DE3441095A1 - Herstellung substituierter metallocene - Google Patents
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Description
- Herstellung substituierter Metallocene Man kann inaktive oder radioaktive monosubstituierte Metallocene durch Reaktion von monosubstituierten Metallocenen mit geeigneten inaktiven oder radioaktiven Metallsalzen, z.B. durch Erwärmen in der Schmelze oder in Lösung, herstellen. Dieses Verfahren hat verschiedene Nachteile: 1. Oft macht die Beschaffung der monosubstituierten Ausgangsmetallocene Schwierigkeiten.
- 2. Durch Neukombination der Cyclopentadien-Ringe während der Synthese treten als Nebenprodukte in erheblichem Ausmaß sowohl unsubstituierte als auch disubstituierte Metallocene auf.
- 3. Außerdem ist bei der Synthese radioaktiver Metallocen-Derivate das gewünschte radioaktive monosubstituierte Metallocen durch einen großen Überschuß von inaktiven monosubstituierten Ausgangs-Metallocenen verunreinigt. Die Abtrennung der radioaktiven Komponente wird dadurch häufig sehr erschwert.
- Daher sucht man nach anderen Synthesemöglichkeiten, die diese Mängel ganz oder teilweise vermeiden.
- Es wurde gefunden, daß sowohl monosubstituierte als auch disubstituierte Metallocene sich auf eine neue, einfache Weise herstellen lassen. Dazu läßt man disubstituierte Metallocen-l,l'-Verbindungen mit einem weiteren, mit anderen Substituenten disubstituiertem, Metallocen-l,l)-Derivat reagieren. An beiden Cyclopentadienyl-Ringen dieser Metallocen-l,l'-Derivate können jeweils 2 identische Gruppen stehen oder die Substituenten in 1 und l'-Stellung sind verschieden. In jedem Falle erhält man durch Ligandenausta usch von den Ausgangsprodukten verschiedene disubstituierte Metallocene, die im Ring 1 und im Ring 1' verschiedene Su bstituente tragen wie nachstehendes Schema zeigt: Mc = Metallocene; A, B, C, D = Substituenten.Auch ist B = A und D = C möglich.
- Wird eines der beiden disubstituierten Metallocen-Derivate ersetzt durch unsubstituiertes Metallocen (z.B. Ferrocen), so erhält man monosubstituierte Metallocene (Vergleiche Beispiele 1-4).
- Dieses letztere Verfahren stellt also einen Spezialfall des generellen erfindungsgemäßen Prinzips dar und hat besondere praktische Bedeutung.
- Dieser Ligandenaustausch kann sowohl in Lösung bei einer Temperatur von 40 - 1400 C als auch in der Schmelze vorgenommen werden. Viele organische Lösungsmittel sind dazu geeignet z.B. Alkohole wie z.B.
- Äthanol oder organische Säuren wie z.B. Eisessig. Auch andere Lösungsmittel sind verwendbar wie z.B. Nitromethan, Chloroform, Aceton oder Dimethylformanid. Ein Zusatz von Metall salzen oder Metallpulver zum Reaktionsansatz ist oft vorteilhaft. Für die optimale Ausbeute an substituierten Metallocenen ist es meist vorteilhaft, das Mischungsverhältnis der beiden Ausgangs-Metallocene abwe-ichend vom Mol-Verhältnis 1 : 1 zu wählen, obwohl theoretisch das Verhältnis 1 : 1 zu höchsten Ausbeuten führen müßte.
- Eine weitere Variante ist es, die erfindungsgemäße Synthese in Anwesenheit von Metallsalzen, derjenigen Metalle durchzuführen, die als Zentralatome von Metallocen in Frage kommen. Nimmt man radioaktive Metallsalze, so erhält man auf diese Weise substituierte radioaktive Metallocene. Dabei kann das tietall des Metallsalzes und der eingesetzt Metallocene identisch aber.
- auch verschieden vom Zentralatom der eingesetzten vetaiiocene sein. Für die Synthese von Ruthenocen- oder Osmocen-Derivaten kann man besonders vorteilhaft Ferrocen-Derivate mit Rutheniumsalzen bzw. Osmiumsalzen umsetzen.
- Sogar der Einsatz von 3 verschiedenen Metallen ist möglich und bei Berücksichtigung der unterschiedlichen thermodynamischen Stabilität von Metallocenen mit unterschiedlichem Zentralatom - auch vorteilhaft. in diesem Falle enthält also das Metallsalz, dts unsubstituierte Metallocene und das disubstituierte Metallocen jeweil ein anderes Metall. Eine öglichkeit aus der Vielzahl möglicher Kombinationen ist im Beispiel 2 angegeben.
- Um z.B. bei radioaktiven Synthesen die Ausbeute an radioaktiven substituierten Metallocenen zu erhöhen, ist es manchmal vorteilhaft, disubstituierte Metallocene mit möglichst großvolumigen und sperrigen Substituenten einzusetzen. Derartige disubstituierte Metallocene wird man so auswählen, daß die großvolumigen Substituenten wieder teilweise nach der Synthese der monosubstituierten Metallocene abgespalten werden können. Enthalten die Seitenketten der disubstituierten Metallocene -COOH-Gruppen, so führt beispielsweise eine Veresterung mit t-Butylakohol zu großvolumigen Seitenketten, die nach der Synthese durch Esterhydrolyse abgespalten werden können.
- Aber auch andere Kombinationen sind möglich.
- Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Möglichkeit, durch geeignete Mischungsverhältnisse an disubstituierten Metallo cenen und unsubstituiertem Metallocen bzw. am zwei ten disubstituierten Metallocen, die Ausbeute am gewünschten monosubstituiert bzw. l,l'-disubstituiertem Metallocen zu erhöhen im Vergleich zu dem StandardveDfahren mit dem fertigsubstituierten Metallocen als Ausgangsprodukt. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß das neu hergestellte Metallocen nicht durch analog substituierte Ausgangs Metallocene verunreinigt ist. Bei der Synthese radioaktiver Metal cene erhält m-an daher das gewünschte radioaktive Produkt fast träg frei.
- überraschenderweise sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Erhitzen von l,l'-Dialkylferrocen, Ferrocenoyl-l,l'-di(glyi ester) und radioaktiven Ru-Salzen erhaltenen radioaktiven Metalle glycin-Verbindungen, die an einem Cyclopentadienyl-Ring eine Meth Ethyl- oder Propyl-Gruppe tragen, gute Radiopharmaka. Diese disubstituierten Ruthenocen-Verbindungen lassen sich auch direkt (Umgehung der Esterhydrolyse) herstellen, beispielsweise durch Reaktion von 1,1'-Dimethyl-ferrocen, Ferrocenoyl-l,l'-diglycin unc radioaktivem RuC13.
- Beispielsweise ist das l-Methyl-ruthenocenoyl-1'-glycin, das mit radioaktivem Ruthenium-Isotop wie z.B. 103Ru markiert ist, ein ausgezeichnetes Di agn ost i k um zur Funktionsdiagnostik der Niere.
- Seine Herstellung ist im Beispiel 4 beschrieben. Es wird mit ähnlicher Geschwindigkeit aus dem Körper eliminiert wie Jodmarkiertes Hippuran. Angesichts der für die nuklearmedizinische Anwendung deutlichen Vorteile von radioaktiven Ru-Isotopen gegenüber Jod-Isotopen ist die Verwendung der erfindungsgemäßen 1-Alkyl-ruthenocenoyl-1-glycin-Verbindungen ein deutlicher Fortschritt. Gleiches gilt für die aus Ferrocen-l'-dicarbonsäure, Ferrocenoyl-l,1'-di(glycinester) und radioaktiven Ru-Salzen erfindungsgemäß herstellbare radioaktive Ruthenocenoyl-1'-glycin-l carbonsäure.
- Auch die analogen mit Ru-Isotopen markierten Ruthenocen-Derivate des Alanins (z.B. l-Methyl-ruthenocenoyl-alamins) zeigen spezifisc Organanreicherungen, verbunden mit einer raschen Ausscheidung und stellen daher interessante Radiopharmaka dar.
- Beispiel 1 In einer evakuierten Glasempulle erwärmt man eine Mischung von 6 mg Ferrocenoyl-1,1'-diglycinethylester, 4 mg Ferrocen (Mol-Verhältnis 1 : 1.6), 0.7 mg RuCl3. Hydrat und 0,5 µCi RuCl3 auf 160°C für 45 Minuten. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform aus der Ampule eluiert. Das Eluat enthält 90 % der eingesetzten Radioaktivität. Die 103Ru-markierten Ruthenocen-Derivate werden durch Dünnschicht-Chromatographie auf Woelm-Rapid-Platten in einer Mischung Aceton/Chloroform (4 : 80) bzw. Aceton/Chloroform/Ameisensäure (5 : 80 : 2,5) getrennt.
- Radiochemische Ausbeuten (Rc = Ruthenocenoyl): Rc-glycin 11,7 % Rc-glycinester 37,7 % Rc-1,1'-diglycinester 22,8 % Ruthenocen 7,2 % Beispiel 2 In einer Glasampule werden zu 5 mg Ferrocenoyl-1,1'-diglycinethylester 8,4 mg Titanocendichlorid (Molverhältnis ca. 1 : 3) eingewogen und 0,6 mg RuCl3. Hydrat mit 0,2 µCi 103RuCl3 zugeben und Lösungsmittel verflüchtigt. Nach Evakuieren und Abschmelzen wird 45 Minuten auf 160°C erhitzt und anschließend das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und durch Dünnschicht-Chromatographie due entstandenen radioaktiven Ruthenocenoyl (Rc)-Derivate getrennt.
- Radiochemische Ausbeuten: Rc-glycin 7,1 % Rc-glycinester 10,2 % Rc-1,1'-diglycinester 24,9 % Beispiel 3 In eine Ampulle werden 5 mg Ferrocen-1,1'-di(carbonsäuremethylest und 5 mg Ferrocen eingewogen. Dazu gibt man 0.6 mg RuCl3 . H2O mi ca. 1 µCi 103RuCl3.
- Die Mischung wird - in zugeschmolzener Ampulle - 45 Min. auf 160° erwärmt.
- Danach wird cer Ampullen-Inhalt mit Chloroform eluiert und die Chloroform-Lösung auf Wolem-Rapid DC-Platten in einem Gemisch Chloroform/Aceton (76 : *) chromatographiert.
- Man erhält folgende radiochemische Ausbeuten (in Klammern RF-Wert an 103Ru markierten Ruthenocen-Verbindungen: Rc-1,1'-di(carbonsäuremethylester) 2% (0.59) Rc-carbonsäuremethylester 16% (0.65) Ruthenocen 27% (0.71) Eine gelbe Änfärbung durch Ferrocen-Derivate ist nachweisbar Dei den RF-Werten des Diesters und des Ruthenocen. Bei RF 0.65 ist keine Ferrocenfärbung nachweisbar. Das bedeutet, der radiaktive Rc-mono-ester ist frei von ferrocenhaltigem Trägermaterial.
- Beispiel 4 (1-Methyl-ruthernocenoyl-1'-glycinethylester) In eine Ampulle gibt man 5 mg Ferrocenoyl-diglycinethylester, 5 m 1,1'-Dimethyl-ferrocen, 0,6 mg RuCl3 . 3 H2O und 0,2 µCi 103Ruchlorid. Nach Anlegen von Vakuum wird die Ampulle abgeschmolzen u anschließend 1 h auf 170°C erhitzt. Danach wird der Ampulleninhal mit Aceton eluiert. Das Eluat enthält 98,8 % der eingesetzten 103Ru-Aktivit.ät und wird auf Kieselgelplatten ('Woelm Rapid-Platte aufgetragen. Zur Chromatographie verwendet man Chloroform/Aceton (90 : 10). Nach der Chromatographie erhält man 22 m der eingesetzten Aktivität in Form von l,-Methyl-ruthenocenoyl-l'-glycinethylester mit dem Rf-Wert von 0,43. Durch Ester-Verseifung wird dieses Produkt in die freie Glycin-Verbindung überführt. Das l-Methyl-ruthenocenoyl-l'-glycin hat auf Kieselgelplatten (Woelm Papid-Platten) im System Chloroform/Aceton/Åmeisensäure (75:20:5) den Rf-Wert von 0,30-0,33.
- Analoge Ergebnisse erhält man bei 1 h Erhitzen der obigen Mischur in 0,1- ml Athanol auf 1300 (in einer abgeschmolzenen Glasampulle
Claims (9)
- Ansprüche: Verfahren zur Herstellung disubstituierter Metallocene dadurch gekennzeichnet, daß 2 verschiedene disubstituierte Fletallocene mit gleiche oder ungleichen Metallen als Zentral atom in Lösung oder Schmelze umgesetzt werden.
- 2) Verfahren zur Herstellung monosubstituierter Metallocene, 1 dadurch gekennzeichnet, daß disubstituierte Metallocen-Derivate und unsubstituierte Metallocene oder Metallocen-carbonyle, bei denen die Ausgangs-Metallocene gleiche oder ungleiche Metalle als Zentralatom aufweisen, in Lösung oder Schmelze umgesetzt werden.
- 3) Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeictlnet, daß dem Reaktionsansatz Metallsalze und/oder Metallpulver zugesetzt werden.
- 4) Verfahren gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß solche Metallsalze oder Metallpulver zugesetzt werden, die als Zentralatome von Metallocenen geeignet sind.
- 5) Verfahren gemäß Anspruch 1-4 zur Herstellung radioaktiver substituierter Metallocene, dadurch gekennzeichnet, daß dem Ansatz radioaktive Metallsalze und/oder Metallpulver zugesetzt werden.
- 6) Verfahren gemäß Arspruch 1-5 zur Herstellung radioaktiver substituierter Ruthernocene oder Osmocene, dadurch gekennzeichnet, daß einer Mischung von disubstituiertem Ferrocen und Ferroce oder einem weiteren disubstituierten Ferrocen radioaktive Ruthenium-Salze insbesondere Ruthenium-Halide bzw. radioakti Osmiumsalze zugesetzt werden.
- 7) Verfahren gemäß Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis der beiden - miteinander reagierenden Metallocene abweichend von 1:1, gewählt wird.
- 8) Verfahren gemäß Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß für die Synthese Ferrocen oder Dimethyl-ferrocen einerse und disubstituierte Metallocen-Derivate mit sperrigen Substituenten andererseits, eingesetzt werden, deren großvolumi Molekül-Anteil nach der Synthese der Metallocene ganz oder teilweise durch einfache chemische Umsetzung abspaltbar ist.
- 9) Diagnostikon gekennzeichnet durch die Formel: n = 1-4 ; Me = radioaktives Isotop eines Me R = H, Alkyl oder -COOH der 8. Nebengruppe, vorzugsweise Fe, Ru, Os 10) Diagnostikum gemäß Anspruch 9, gekennzeichnet durch die Formel: n = 1 oder 2; nl = 1 oder 2 R = H oder -CH3 11) Diagnostikon gemäß Anspruch 9 gekennzeichnet durch die Formel: n = 1 oder 2; nl = 1 oder 2 R = H oder -CH3
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1083161A1 (de) * | 1999-03-29 | 2001-03-14 | Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. | Organometallverbindungen zur gasphasenepitaxie von organometall |
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1984
- 1984-11-07 DE DE19843441095 patent/DE3441095A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1083161A1 (de) * | 1999-03-29 | 2001-03-14 | Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. | Organometallverbindungen zur gasphasenepitaxie von organometall |
| EP1083161A4 (de) * | 1999-03-29 | 2003-02-26 | Tanaka Precious Metal Ind | Organometallverbindungen zur gasphasenepitaxie von organometall |
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