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Verwendung von ß-Oxo-a-carbamoyl-pyrrolpropionitrilen zur Behandlung
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von Schmerzzuständen Die Erfindung betrifft die Verwendung von a-(gegebenenfalls
substituierten Phenylcarbamoyl)-pyrrolpropionitrilen, welche in l-Stellung des Pyrrolringes
unsubstituiert sind und die Formel I
oder ihre tautomere Form aufweisen, worin Py einen 2- oder 3-Pyrrolylrest bedeutet,
der in der l-Stellung unsubstituiert ist und in einer oder mehreren der übrigbleibenden
drei Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Carboxy oder Carbalkoxy
und/oder Halogen substituiert ist, R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, und Ph Phenyl
bedeutet, dass unsubstituiert oder durch einen bis drei, gleiche oder verschiedene
Substituenten der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, NiederalkyltWio, Niederalkylsulfinyl,
Niederalkylsulfonyl, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Niederalkynoylamino
substituiert ist; ihren Salzen, insbesondere ihren therapeutisch verwendbaren Salzen;
ihren Niederalkyl-enoläthern oder Niederalkanoylenolestern, zur Behandlung von Schmerzzuständen.
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Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen
der Formel 1, oder ihre tautomeren Formen, worin Py einen in l-Stellung unsubstituierten
2- oder 3-Pyrrolylrest bedeutet, der in den übrigbleibenden drei Stellungen einen
oder mehrere Substituenten der Gruppe Niederalkyl und Halogen, eine Carboxy- oder
eine Carbalkoxygruppe, oder ein oder zwei Niederalkyl oder Halogen zusätzlich zu
einer Carboxy- oder einer Carbalkoxygruppe aufweisen kann; Ph für einen gegebenenfalls
durch eine oder zwei gleiche oder
verschiedene Substituenten der
Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino
und Niederalkanoylamino substituierten Phenylrest steht; ihren Salzen, insbesondere
ihren therapeutisch verwendbaren Salzen; ihren Niederalkyl-enoläthern oder Niederalkanoyl-enolestern
zur Behandlung von Schmerzzuständen.
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Bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der
Formel I oder ihre tautomeren Formen, worin Py gegebenenfalls in einem oder mehreren
der Stellungen 3, 4 und 5 durch eine bis drei Niederalkylgruppen oder durch eine
oder zwei Niederalkylgruppen zusätzlich zu einer Carboxy- oder einer Carbalkoxygruppe
in 3- oder 4-Stellung, substituiertes 2-Pyrrolyl bedeutet; Ph für einen gegebenenfalls
durch einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten der Gruppe Niederalkyl,
Halogen, Trifluormethyl, Niederalkylthio, Hydroxy oder Niederalkoxy substituierten
Phenylrest steht; R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet; ihren Salzen, insbesondere
ihren therapeutisch verwendbaren Salzen; ihren Niederalkyl-enoläthern oder Niederalkanoylenolestern
zur Behandlung von Schmerzzuständen.
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Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen
der,Formel II
und ihre tautomeren Formen, worin jedes der Symbole R1 und R2 Wasserstoff- oder
Niederalkyl bedeutet, und jedes der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff, Niederalkyl,
Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl steht; oder ihren Salzen, insbesondere
ihren therapeutisch verwendbaren Salzen zur Behandlung von Schmerzzuständen verschiedener
Genese.
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Weiter bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen
der Formel II, worin jedes der Symbole R1 und R2 Wasserstoff bedeutet; jedes der
Symbole R3 und R4 für Wasserstoff, Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Fluor,
Chlor oder Trifluormethyl steht; oder ihren Salzen, insbesondere ihren therapeutisch
verwendbaren Salzen zur Behandlung von Schmerzzuständen.
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Sehr bevorzugt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen
der Formel II, worin jedes der Symbole R1 und R2 Wasserstoff bedeutet; und jedes
der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl
steht; oder ihren Salzen, insbesondere therapeutisch verwendbaren Salzen, vorzugsweise
ihren Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triäthylammonium- oder Tris-(hydroxyäthyl) ammoniumsalzen
zur Behandlung von Schmerzzuständen.
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Bevorzugt ist insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel
II, worin sich mindestens eines der Symbole R3 und R4 von Wasserstoff unterscheidet
und sich in para-Stellung des Phenylringes befindet; und ihren Salzen, insbesondere
ihren therapeutisch verwendbaren Salzen, vorzugsweise ihren Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Triäthylammonium- oder Tris(hydroxyäthyl)ammoniumsalzen zur Behandlung von Schmerzzuständen
verschiedener Genese, insbesondere von Schmerzzuständen bei rheumatischen Erkrankungen.
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Die hier verwendeten allgemeinen Definitionen haben im Rahmen der
vorliegenden Erfindung die folgende Bedeutung.
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Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben und nachfolgend genannten
organischen Resten und Verbindungen solche mit höchstens 7, vorzugsweise 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
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Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und
bedeutet zum Beispiel Aethyl, Propyl, Butyl oder vorzugsweise Methyl.
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Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome
und bedeutet zum Beispiel Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder vorzugsweise Methoxy.
Eine Niederalkylthiogruppe enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und bedeutet
vorzugsweise Methylthio oder Aethylthio.
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Eine Niederalkylsulfinylgruppe enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome
und steht vorzugsweise für Methylsulfinyl oder Aethylsulfinyl.
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Eine Niederalkylsulfonylgruppe enthält vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome
und bedeutet vorzugsweise Methylsulfonyl oder Aethylsulfonyl.
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Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Fluor, kann aber ebenso Brom oder
Jod sein.
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Niederalkanoylamino bedeutet vorzugsweise Acetylamino oder Propionylamino.
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Eine niedere Carbalkoxygruppe bedeutet vorzugsweise Carboäthoxv oder
Carbomethoxy.
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Die tautomeren Formen von Verbindungen der Formel I können mit der
entsprechenden Enolstruktur der Formel Ia
dargestellt werden, worin Py, R und Ph die vorher für die Verbindungen der Formel
I angegebene Bedeutung haben, und sie stehen mit diesen Verbindungen im Gleichgewicht.
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Die Verbindungen der Formel I, welche mit ihren tautomeren Formen
im Gleichgewicht stehen, haben Säurecharakter. Sie bilden als Derivate der enolischen
tautomeren Struktur der Formel Ia, Niederalkyl-enoläther, Niederalkanoyl-enolester
und Salze. Die Salze, welche mit therapeutisch verwendbaren Basen gebildet werden,
sind z.B. von einem
Alkalimetall, Erdalkalimetall, Kupfer- oder
Zinkhydroxid, Ammoniak, Mono-, Di- qder Tri-(niederalkyl oder hydroxy-niederalkyl)-aminen,
monocyclischen Aminen oder Alkylendiaminen abgeleitet. Solche Salze sind z.B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Mono-, Di- oder Tri-(methyl, äthyl oder Hydroxyäthyl)-ammonium-,
Pyrrolidinium-, Aethylendiasmonium- oder Morpholiniumsalze oder ihre verschiedenen
Hydrate.
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Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
in erster Linie antiinflammatorische, analgetische (antinociceptive), antirheumatische,
immunopotenzierende und antiarthritische Wirkungen. Diese können in in-vitro oder
in-vivo Versuchen nachgewiesen werden. In den letzteren werden vorzugsweise Säugetiere,
z.B.
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Ratten, Meerschweinchen oder Hunde als Testobjekte verwendet. Die
Verbindungen der Erfindung können ihnen enteral, vorzugsweise oral, parenteral,
z.B. subkutan oder intravenös, oder topisch, z.B. in Form von Lösungen in Wasser
oder Oel, oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen, verabreicht werden.
Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 100 mg/kg/Tag,
vorzugsweise ungefähr 1 und 50 mg/kg/Tag, liegen. Die für die genannten Wirkungen
gewählten Tests sind entweder klassische Versuchsmethoden, z.B. der Carrageenin-Pfotenödem-
oder der Adjuvansarthritis-Tests in der Ratte, der Synovitis-Versuch am Hund oder
der Test, in welchem das durch ultraviolettes Licht hervorgerufene Erythem ausgewertet
wird, oder moderne Testmethoden. Solche sind die neutrale Protease Hem=ung [beschrieben
in Arthritis Rheum. 17, 47 (1974)] oder die Henmung der Leukozyten Chemotaxis [Ann.
N.Y. Acad. Sci,,256, 177 (1975)].
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Weitere Methoden sind die Abnahme der neutrophilen Adherenz [Amer.J.
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Med. 61, j97 (1976)] oder die Heamung der Prostaglandin-Synthetase,
welcher Test in Biochem. 10, 2372 (1971) beschrieben ist; oder der Phenylquinon-writhing
test.
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Die immunopotenzierenden Wirkungen werden an BCG-immunisierten Tieren
in-vitro oder in-vivo festgestellt.
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Die Erhöhung der durch die Zellen vermittelten Immunität wird in-vitro
durch Messung der erhöhten Chemotaxis der Monocyten wie folgt bestimmt: Mänliche
Charles River-Ratten von einem Gewicht von 250-300 g werden durch intradermale Injektionen
von O,lml Bacillus Calmette Guerin-Vakzine (BCG) immunisiert. Nach einer Woche wird
den Versuchstieren, zwecks Auslösung der Anreicherung von Makrophagen, eine Injektion
von 10 ml steriler 2%iger Reis-Stärke-Lösung intraperitoneal verabreicht. Am elften
Tag nach der Immunisierung werden die Tiere getötet und peritoneale Makrophagen
mit 20 ml Gey'scher gepufferter Salzlösung, welche Heparin enthält (25 Einheiten
/ml), gesammelt. Die Zellen werden 10 Minuten bei 1000 Umdrehungen/ Minute zentrifugiert,
mit weiteren 50 ml Gey'scher Lösung bei gleicher Geschwindigkeit und Zeit gewaschen
und dann in Gey'scher Lösung, welche 0,1% Human-Serumalbumin enthält, um eine Konzentration
von 2 x 106 Zellen/ml zu erreichen, suspendiert.
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1x10-2 Mit den Test-Substanzen werden lx wo Mol-Lösungen in Dimethylacetamid
hergestellt. Nachfolgende Verdünnungen werden mit Gey'scher Lösung gemacht und diese
schliesslich zu der obigen Zellen-Suspension gegeben, um geeignete Endkonzentrationen
von 10 , 10 , 10 und 10 7 Mol zu erreichen. Nach dem Einbringen der Suspensionen
in den oberen Teil von modifizierten Boyden-Chemotaxis-Kammern, verbleiben die genannten
Test-Substanzen mit den Zellen zusammen. Als chemotaktisches Mittel wird ein Rattenserum,
das mit dem Lipopolysaccharid von Escherichia coli aktiviert ist (Difco), (1/10
Verdünnung bei pH = 7,1), verwendet. Dieses Serum wird in die unteren Teile der
genannten Kammern eingefüllt. Der die Zellen enthaltende Teil der Kammer ist von
der chemotaktischen Lösung durch eine Zellulose-Filtermembran, welche Poren von
8 Mikron aufweist, getrennt.
Die Kammern werden in dreifacher Wiederholung
aufgestellt und 5 Stunden bei 37"C inkubiert. Als Kontrolle der Zellenwanderung
werden Zellensuspensionen, weiche keine Test-Verbindung enthalten, eingesetzt. Nach
der Inkubation werden die Filter entfernt, fisiert und mit Eisenhänatoxylin nach
Weigert gefärbt. Vier Felder der unteren Oberfläche des Filters werden bei einer
320-fachen Vergrösserung mikroskopisch untersucht. Als Index für die chemotaktische
Aktivität wird der Durchschnitt der Anzahl der in jenen vier Feldern gezählten Neutrophilen
verwendet.
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Die Erhöhung der durch die Zellen vermittelten Immunität wird in-vivo
an der mit BCG-immunisierten arthritischen Ratten durch Messung der Verzögerung
der Ueberempfindlichkeitsreaktion, im wesentlichen wie in Current Therapeutic Research
30, S 34 (1981) beschrieben, gemessen.
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Männliche Charles River Ratten von einem Gewicht von 325-400 g werden
sensibilisiert, indem man jedem Versuchstier in die rechte hintere Pfotensohle 250
>ig Mycobacterium tuberculosis (Difco), das in Freund' schem Adjuvans (Freund's
incomplete adjuvant) suspendiert ist, injiziert. Die Tiere werden am 18. Tag nach
der Adjuvans-Injektion mit 0,1 ml BCG-Vakzine intradermal immunisiert. Die Wirksubstanz
wird peroral in einer Maisstärke-Suspension verabreicht. Die Kontrolltiere werden
lediglich mit der Maisstärke behandelt. Alle Tiere werden am 29. Tag an der Haut
durch intradermale Verabreichung von 10 yg PPD (purified protein derivative) getestet,
um Hautreaktionen hervorzurufen. Der Durchmesser des Erythems und die Erhärtungsreaktion
werden 24 Stunden nach der Antigen-Behandlung gemessen. Eine Abnahme des Erythem-Durchmessers
deutet auf die erhöhte Zellenimmunität hin.
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Der Carrageenin-Photenödem-Test in Hinsicht auf die antiinflammatorische
Wirkung wird an der Ratte wie folgt durchgeführt:
Eine Stunde nach
der oralen Verabreichung der Wirksubstanz wird in die Sohle einer hinteren Pfote
0,1 ml Carrageenin (l»-ig) injiziert.
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In bestimmten Zeiten wird dann die Differenz der Schwellung zwischen
der behandelten und der intakten gegenseitigen Pfote durch Quecksilber-Verdrängung
gemessen.
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Der übliche Adjuvans-Arthritis-Test für die anti-arthritische Aktivität
wird im wesentlichen wie in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 506 (1971) durchgeführt.
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Der Phenyl-p-benzoquinon - induzierte Writhing Test für die analgetische
(antinociceptive) Wirkung wird wie in J.Pharmacol Exp. Therap.
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125, 237 (1959) an Maus durchgeführt.
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Als Beispiele der Erfindung seien das P-Oxo-o-(phenylcarbamoyl)-P-(2-pyrrolyl)-propionitril
des Beispeils 1 und das ß-Oxo-a-(4-chlorphenyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril des
Beispiels 2 genannt, welche bei einer peroralen Dosis von 100 mg/kg, gegen die durch
Carrageenin hervorgerufenen Oedem an der Ratte, 3 Stunden nach der Verabreichung,
einen 46 bzw. 63%-igen Schutz gewähren. Analog ergibt das P-0xo-a-(2,4-difluorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril
des Beispiels 3, bei einer Dosis von 25 mg/kg/p.o. einen 33%-igen Schutz.
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Weiter sind die Verbindungen der Erfindung, z.B. die vorher genannten
Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 in dem üblichen Adjuvans-Arthritis-Test an
der Ratte bei einer Dosis von 25 mg/kg/p.o. aktiv und sie gewähren einen Schutz
von 472, 58% bzw. 55%.
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Auf die izmunopotenzierende Wirkung von Verbindungen der Erfindung
weist die Tatsache hin, dass z.B. die vorher genannten Verbindungen der Beispiele
1 und 2 im Haut-Test an der BCG immunisierten Adjuvans-Arthritis-Ratte bei einer
Dosis von 25 mg/kg/p.o. eine signifikante Wirkung zeigen.
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Die Verbindungen der Erfindung sind auch aktiv im Knorpel-Synovialgewebe-Co-Kultivationssystem,
einem Modell für das Studium des Knorpel-Matrix-Abbaus. Daraus lässt sich wiederum
ihre Wirkung in Osteoarthrose ableiten. Das Modell wird wie folgt aufgebaut:
Die
Proteoglykan-Matrix des Nasenseptum-Knorpels des Rindes wird in-35 vitro durch S-Einbau
in die Glykosaminoglykane markiert. Dazu werden die Rnorpelscheibchen in sulfatfreiem
Medium mit 35S-Natriumsulfat inkubiert. Danach werden die 35S-markierten Knorpelscheibchen
mit Explantaten von normalem Synovialgewebe während 4 Tagen in "Multi-Well"-Gewebekulturplaten
co-kultiviert. Am Ende dieser Inkubationszeit wird die Radioaktivität in einem 100
pl-Aliquot des Mediums gemessen. Darauf werden die Knorpelscheibchen hydrolysiert
und die Radioaktivität darin bestimmt. Daraus lässt sich errechnen, welcher 35 Teil
der S-markierten Glykosaminoglykane während der Co-Kultur ins Medium abgegeben werden;
durch Vergleich von behandelten und unbehandelten (= Kontroll) Kulturen lässt sich
die prozentuale Hemmung der Matrix-Zerstörung errechnen.
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Als Beispiele der Erfindung seien das -Oxo-a-(phenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril
des Beispiels 1, das ß-Oxo-a-(4-chlorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril
des Beispiels 2 und das ß-Oxo-a-(2,4-difluorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril
des Beispiels 3, welche den Knorpel-Matrix-Abbau in-vitro in einem Ronzentrationsbereich
von ungefähr 10 7M bis 10 M hemmen.
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Wegen ihrer vorhergenannten vorteilhaften Eigenschaften sind die Verbindungen
der Erfindung als analgetische antiinflammatorische, antiarthritische und immunopotenzierende
Mittel nützlich und sie sind insbesondere z.B. für die Behandlung von Schmerzzuständen
verschiedener Genese und von inflammatorischen Krankheiten, z.B. rheumatoide Arthrose
und Osteoarthrose in Säugern, Menschen inklusive, verwendbar.
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Die Verbindungen der Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden,
z.B. dadurch hergestellt, dass man a) Verbindungen der Formel III und IV Py-COCH2-CN
(III) und Ph-N=C=O (IV)
kondensiert, und, wenn notwendig, eine
erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester von R-OH N-substituiert,
wobei Py, Ph und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder b) die Gruppe
Z von einer Verbindung der Formel V
abspaltet, worin Py, R und Ph die vorher angegebenen Bedeutung haben und Z eine
Schutzgruppe am Pyrrol-Stickstoffatom ist, oder c) eine Verbindung der Formel VI
oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon, mit einem Amin der Formel
R-NH-Ph (VII) kondensiert, worin Py, R und Ph die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder d) in einer Verbindung der Formel VIII
worin Py, R und Ph die vorher angegebenen Bedeutungen haben, den Ring öffnet, oder
e) eine Verbindung der Formel IX Py - COOH (IX) oder ein reaktionsfähiges funktionelles
Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel X
kondensiert, worin Py, R und Ph die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder
f)
Ammoniak oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel XI
umsetzt, worin R und Ph die vorher angegebenen Bedeutungen haben, und Y für unsubstituiertes
oder substituiertes 2,5-Di-(niederalkoxy oder halogen)-2-tetrahydrofuranyl steht,
und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung
der Erfindung umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Enol in ein Enol-niederalkyläther
oder Enol-niederalkanoylester überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes
Enol in ein Salz mit einer Base oder ein erhaltenes Enolsalz in das freie Enol oder
in ein anderes Salz mit einer Base überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes
Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.
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Die Kondensation gemäss dem Verfahren a), worin das Isocyanat der
Formel IV mit dem Pyrroloylacetonitril der Formel III umgesetzt wird, kann gemäss
dem U.S.-Patent 4,256,759 vorgenommen werden. Man arbeitet dabei in Abwesenheit
oder in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumhydrid
oder Triäthylamin oder in Gegenwart oder Abwesenheit eines polaren Lösungsmittels,
wie eines Aethers, z.B. Diäthyläther, Aethylenglykol-dimethyläther (Glyme) oder
Tetrahydrofuran, und/oder eines Amids oder Sulfoxids, z.B. Dimethylformamid oder
Dimethylsulfoxid; vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 25° bis 100"C, insbesondere
bei erhöhten Temperaturen, z.B. ungefähr 1500, wenn keine Base verwendet wird.
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Das obergenannte Verfahren a) wird erfindungsgemäss wie folgt vorgenommen:
Das genannte Nitril wird mit einem geringen molaren Ueberschuss von wasserfreiem
Triniederalkylamin, vorzugsweise Triäthylamin behandelt, und dann mit einem molaren
Aequivalent des geeigneten Phenylisocyanats (Ph-N=C=O) oder einer Lösung davon in
einem obengenannten polaren
Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid
oder Glyme, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 2-12 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und sein Volumen unter Erwärmen bei nicht zu hohen Temperaturen vermindert.
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Der Rückstand wird mit einem Ueberschuss an verdünnter Säure, z.B.
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0,1-0,3 normaler Chlorwasserstoffsäure, behandelt. Das erhaltene Rohprodukt
wird extrahiert oder abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, trituriert und/oder
aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert. Solche Lösungsmittel sind Niederalkanole,
Niederalkanone, Diniederalkyläther und/oder Niederalkyl-niederalkanoate, z.B. Methanol,
Aceton, Diäthyläther und/oder Essigsäureäthylester.
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Die Ausgangsstoffe der Formeln III und IV sind bekannt oder sie können
gemäss an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So können z.B. Verbindungen
der Formel III gemäss den in Ber. 113, 3675 (1980), Chem. Abstracts 29, 2164 und
Ber. 55, 2390 (1922) beschriebenen Methoden erhalten werden.
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Im Verfahren b) ist eine Schutzgruppe am Stickstoffatom des Pyrrolringes
z.B. ein gegebenenfalls substituiertes Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Carbobenzyloxy,
Niederalkanoyl (z.B. Acetyl), Trifluoracetyl, Di-niederalkylamino (z.B. Dimethylamino),
Tetrahydropyranyl, Niederalkoxymethyl (z.B. Methoxymethyl) oder Niederalkoxycarbonyl
(z.B. tert.-Butyloxycarbonyl).
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Das Verfahren b), in welchem die Gruppe Z abgespalten wird, wird nach
an sich bekannten Methoden durchgeführt. So wird z.B. 1) eine Hydrogenolyse vorgenommen,
wenn Z gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Carbobenzyloxy bedeutet. Dazu verwendet
man z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators. Bedeutet Z gegebenenfalls
substituiertes Carbobenzyloxy, Niederalkanoyl, Trifluoracetyl, Niederalkoxycarbonyl,
Niederalkoxymethyl oder Tetrahydropyranyl, so wird die Abspaltung durch 2) Hydrolyse,
vorzugsweise in Gegenwart
z.B. einer Mineralsäure oder durch Ionenaustausch
gemäss J. Am. Chem.
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Soc. 101, 6789 (1979) durchgeführt. Wenn Z für Dialkylamino steht,
so kann diese Gruppe durch oxidative Spaltung, mit Chrom-II-acetat gemäss J. Org.
Chem. 46, 3760 (1981) vorgenommen werden.
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Die Ausgangsstoffe der Formel V können z.B. durch Kondensation einer
Säure der Formel XII
oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivats davon, worin Z und Py die obige
Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel R-NH=Ph (VII) hergestellt werden.
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Die Kondensation wird gemäss dem U.S.-Patent 4,256,759, vorzugsweise
zwischen Raumtemperatur und 1500C, entweder mit äquivalenten Reagenzien-Mengen (wenn
man einen reaktionsfähigen Ester verwendet), oder, zwecks Neutralisierung der gebiideten
Säure, mit einem Amin-Ueberschuss, oder in Gegenwart einer anderen Base5 z.B. eines
tert.-Amins, wie Tri-niederalkylamin oder Pyridin (wenn ein Halogenid oder Anhydrid
eingesetzt wird), vorgenommen. Das bei der Umsetzung mit den genannten Estern entstandene
Niederalkanol wird vorzugsweise zusammen mit einem Verdünnungsmittel abdestilliert.
Solche Mittel sind z.B.
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aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol.
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Verwendet man eine freie Carbonsäure bei der Kondensation, so wird
diese vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B.
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eines disubstituierten Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid, l,l'-Carbonyldiimidazol
oder Diäthyl-phosphorocyanidat (Diäthylphosphoryl-cyanid) durchgeführt.
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Die genannten Ausgangsstoffe der Formel V können auch gemäss den im
U.S.-Patent 4,256,759 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
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Die Kondensation des Verfahrens c) wird ananlog zu den für die Herstellung
von Verbindungen der Formel V beschriebenen Methoden vorgenommen.
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Die Ausgangsstoffe der Formel VI werden z.B. durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel III mit einem Kohlensäurederivat, z.B. Chlorameisensäure-äthylester,
hergestellt. Man erhält einen der Formel VI entsprechenden Aethylester, der in eine
Verbindung der Formel VI oder in ein anderes reaktionsfähiges Derivat davon, nach
an sich bekannten Methoden umgewandelt werden kann.
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Die Ringöffnung-Reaktion des Verfahrens d) wird nach einer an sich
bekannten, in J. Am. Chem. Soc. 35, 959 (1911) beschriebenen Methode, in Gegenwart
einer starken anorganischen oder organischen Base, z.B.
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von Alkalimetallhydroxiden oder Tri-niederalkyl-aralkylammonium--hydroxiden,
wie Trimethylbenzylammonium-hydroxid, durchgeführt.
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Die Isoxazol-Ausgangsstoffe der Formel VIII werden auch nach an sich
bekannten Methoden, z.B. wie in J. Am. Chem. Soc. 35, 959 (1913) beschrieben, hergestellt.
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Die Konsation gemäss dem Verfahren e), wenn der Ausgangs stoff ein
reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Verbindung der Formel IX ist, wird
vorzugsweise in Gegenwart eines metallisierenden Mittels, z.B. eines Alkalimetalls,
-metallalkoxids oder -hydrids, wie Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid, Thallium-I-äthoxid,
oder unter Phasentransfer-Bedingungen, in polaren Lösungsmitteln, z.B. 1,2-Dimethoxyäthan,
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen ungefähr 0° und
1000, vorzugsweise 250 bis 50"C, vorgenommen.
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Reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der Formeln
VI, IX und XII sind z.B. Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride,
Säurehalogenide,
Säureazide, Niederalkylester oder aktivierte Ester.
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Gemischte Anhydride sind vorzugsweise solche der Pivalinsäure, oder
eines Niederalkyl (Aethyl, Isobutyl)-hemiesters der Kohlensäure.
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Säurehalogenide sind z.B. Chloride oder Bromide. Aktivierte Ester
sind z.B. Succinimido-, Phthalimido- oder 4-Nitrophenyl-ester.
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Niederalkylester sind z.B. Methyl- oder Aethylester.
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Die Kondensation einer freien Carbonsäure der Formeln VI, IX und XII
mit einer Verbindung der Formel VII oder X, gemäss den obigen Verfahren, kann in
Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. Diäthyl-phosphorocyanidat, in Gegenwart
einer Base, z.B. Triäthylamin, in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid
oder Methylenchlorid vorgenommen werden.
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Die Umsetzung gemäss dem Verfahren f) betrifft vorzugsweise die Reaktion
von Ammoniumacetat mit einer Verbindung der Formel XIa
worin R und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, und X für Niederalkoxy oder
Halogen, z.B. Methoxy, Aethoxy oder Chlor steht.
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Das Verfahren wird vorzugsweise in Eisessig bei erhöhter Temperatur,
gemäss einer an sich bekannten Methodik, z.B. wie in Acta Chimica Scandinavica 6,
862-874 (1952) beschrieben, durchgeführt.
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Die erhaltenen Verbindungen.der Formel I können in an sich bekannter
Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. erhaltene Enole, vorzugsweise
mit Diazoalkanen, veräthert, oder z.B.
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mit Niederalkansäureanhydriden, verestert werden. Therapeutisch verwendbare
Salze der genannten Enole können z.B. mit wässerigen Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise
in Gegenwart eines Aethers oder Alkohols als Lösungsmittel, z.B. eines Niederalkanols,
hergestellt werden.
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Aus den alkoholischen Lösungen können die Salze mit den genannten
Aethern,
z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, ausgefällt werden.
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Man arbeitet bei mässigen Temperaturen, z.B. unter 100°. Erhaltene
Salze können, wie oben erwähnt, durch Behandlung mit Säuren oder Basen in die freien
Verbindungen umgewandelt werden. Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung
der erhaltenen Verbindungen verwendet werden.
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Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier
Form und in Form ihrer Salze sind in vorausgegangenen und nachfolgend unter freien
Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden
Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
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Die Ausgangsstoffe sind bekannt, oder wenn neu, sie können nach an
sich bekannten Verfahren, z.B. wie in der zitierten Literatur beschrieben oder wie
in den Beispielen illustriert, hergestellt werden.
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Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden,
in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche
gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensationsmitteln
oder Neutralisationsmitteln, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung,
bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhtem
Druck durchgeführt.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens,
wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliches Zwischenprodukt als
Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt
werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein
Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff
in Form eines Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivates, vorzugweise eines Alkalimetall-
oder Trialkylammoniumsalzes
der genannten Enole, verwendet wird,
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe
verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen
führen.
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Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte und Verfahren zu
ihrer Herstellung.
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Je nach der Wahl von Ausgangsstoffen und Methoden werden die neuen
Verbindungen in der Form von Isomeren, Tautomeren oder ihren Gemischen, unter der
Bedingungen, dass sie möglich sind, erhalten.
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Die Verbindungen und ihre Salze können auch in Form ihrer Hydrate
erhalten werden oder andere, für die Kristallisation verwendeten Lösungsmittel einschliessen.
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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche
eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen
enthalten, die sich zur enteralen, parentalen oder topischenVerabreichung eignen.
Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff
zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol,
Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure
oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol,
aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Piagnesiumaluminiumsilikat,
Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und /oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B.
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Stärken, Agar, Alginsäure oder das Natriumsalz davon, und/oder Brausemischungen,
oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare
Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und
Suppositorien
oder topische Lotionen in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen
Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des
osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen
Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten
können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-,
Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 1% bis etwa
75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes. Einzeldosen für Säuger
mit einem Gewicht von ungefähr 50-70 kg können zwischen ungefähr 10 und 200 mg des
aktiven Bestandteiles enthalten.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung und
sie dürfen nicht als ihre Einschränkung aufgefasst werden.
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Tenperaturen werden in Celsiusgraden angegeben und die Angaben über
Teile betreffen Gewichtsteile. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen
von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck, vorzugsweise zwischen ungefähr 15 und
100 mm mg durchgeführt.
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Beispiel 1: Eine Lösung von 3,1 g 2-Pyrroloylacetonitril in 25 ml
Glyme (Aethylenglykol-dimethyläther) und 2,7 g wasserfreiem Triäthylamin wird mit
3,0 g Phenylisocyanat behandelt. Nach einer mässig exothermischen Reaktion wird
das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Der Grossteil des Lösungsmittels
wird abgedampft und der Rückstand mit Wasser und 12 ml 10%-iger Natriumhydroxidlösung
behandelt. Die wässerige, alkalische Lösung wird mit Essigsäureäthylester gewaschen
und mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das
P-Oxo-a-(phenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrollyl)-propionitril, welches bei 207-2090 schmilzt.
Dies ist eine Verbindung der Formel II, worin R1 bis R4 Wasserstoff bedeuten.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Man leitet 20 Minuten
in eine eisgekühlte Lösung von 30 g Pyrrol und 30 g Malonsäurenitril in 800 ml trockenem
Aether trockenen Chlorwasserstoff ein. Man lässt das Reaktionsgemisch einige Stunden
stehenun4filtriertdie Lösung.
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Man erhält 65 geines orangebraunen, wasserlöslichen, festen Materials.
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Die Lösung von SOg dieses Zwischenprodukts (Enamin-nitrilhydrochlorids)
in 600 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und 2,5 Stundenbei
Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält Kristalle, welchebei77-790 schmelzen. Eine
weitere Menge dieses Produkts wird durch Erhitzen der wässerigen Schicht auf dem
Dampfbad für 30 Minuten und Extraktion mit Essigsäureäthylester erhalten. Umkristallisation
aus Wasser ergibt das 2-Pyrroloylpropionitril. F. 79-81°.
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Beispiel 2: Eine Lösung von 6,7 g 2-Pyrroloylacetonitril in 25 ml
Glyme und 5,5 g Triäthylamin wird mit einer Lösung von 8,6 g 4-Chlorphenyl-isocyanat
in 25 ml Glyme versetzt. Nach der exothermischen Reaktion wird das Gemisch über
Nacht stehen gelassen. Ein Teil des Lösungsmittels wird abgedampft und der gekühlte
Rückstand wird in
eine Lösung von 10 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure
in 250 ml Wasser gegossen. Man gibt etwas Methanol zum Gemisch und trennt das rohe
Material ab. Es wird in verdünnter Natriumhydroxidlösung gelöst, die Lösung mit
Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das wieder ausgefällte Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Methanol
trituriert. F.219-221°. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man das ß-Oxo-a-(4-chlorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril.
F. 223-2250.
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Beispiel 3: Durch Umsetzung von 2,4 g 2-Pyrroloylacetonitril mit 3,1
g 2,4-Difluorphenyl-isocyanat in Gegenwart von 2,0 gTriäthylamin in 25 ml Glyme
und Isolierung analog zu den obigen Beispielen, dann Triturieren mit und Umkristallisation
aus Aethanol, erhält man das ß-Oxo-a-(2,4-difluorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril.
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F. 169-1710.
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Beispiel 4: Umsetzung von 2,0 g 2-Pyrroloylacetonitril mit 3,0 g 3-(Trifluormethyl)-phenyl-isocyanat
in Gegenwart von 1,8 g Triäthylamin in 25 ml Glyme analog zu den vorhergehenden
Beispielen und Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol, ergibt das ß-Oxo-a-(3-trifluormethyl-phenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril.
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F. 210-2120.
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Beispiel 5: Umsetzung von 2,4 g 2-Pyrroloylacetonitril mit 2,5 g 4-Fluorphenyl-isocyanat
in Gegenwart von 2,2 g Triäthylamin in 25 ml Glyme, analog zu den obigen Beispielen,
nochmalige Ausfällung aus verdünnter Natriumhydroxidlösung mit Chlorwasserstoffsäure
und Umkristallisation aus Methanol, ergibt das ß-Oxo-a-(4-fluorphenylcarbamoyl )-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril.
F. 233-234°.
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Beispiel 6: Umsetzung von 2,7 g 2-Pyrroloylpropionitril mit 3,8 g
3-Chlor-4-fluorphenyl-isocyanat in Gegenwart von 2,4 g Triäthylamin in 25 ml Glyme
und Aufarbeitung analog zu den vorhergehenden Beispielen,
ergibt
nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester das ß-Oxo-a-(3-chlor-4-fluorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril,
welches unter Zersetzung bei 257-258° schmilzt.
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Beispiel 7: Eine Lösung von 2,1 g 2-Pyrroloylacetonitril in 15 ml
Glyme und 1,8 g Triäthylamin wird mit einer Lösung von 3 g 2,4-Dichlorphenyl-isocyanat
in 15 ml Glyme analog zu den obigen Beispielen behandelt. Nach einer schwach exothermischen
Reaktion erhält man eine dicke Kristallsuspension. Man lässt sie über Nacht stehen,
verdünnt sie mit trockenem Aether und filtriert sie. Es wird das Triäthylammoniumsalz
des ß-Oxo-a-(2,4-dichlorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril, F. 180-1820
(Zersetzung) in der Form der Enolstruktur erhalten. Die Verbindung entspricht der
Formel Ia, worin Py 2-Pyrrolyl bedeutet, R Wasserstoff ist und Ph für 2,4-Dichlorphenyl
steht.
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Eine Lösung des obigen Triäthylammoniumsalzes in Methanol wird zu
einer Lösung von 4 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure in 250 ml Wasser gegeben.
Das freie enolische Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit Methanol
trituriert, F. 219-221". Umkristallisation aus Essigsäure-äthylester ergibt das
ß-Oxo-a-(2,4-dichlorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril. F. 222-223°.
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Beispiel 8: Ein Gemisch von 1,1 g ß-Oxo-a-äthoxyearbonyl-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril,
1,5 g 4-Fluoranilin und 60 ml Xylol wird 4,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man
lässt das Gemisch über Nacht stehen und abkühlen, filtriert, dampft die Lösung ein
und reinigt das Produkt. Man erhält das ß-Oxo-a-(4-fluorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril
des Beispiels 5.
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 2,22
g 2-Pyrrolcarbonsäure, 8,4 ml wasserfreies Triäthylamin und 2,1 ml Cyanessigsäure-äthylester
in einer genügenden
Menge Dimethylformamid wird gerührt, bei Raumtemperatur
mit 2,9 g Diäthyl-phosphorocyanidat behandelt und 1,3 Stunden stehen gelassen.
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Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit 50 ml Wasser behandelt,
filtriert und mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aether umkristallisiert.
Man erhält das p-0xo-aäthoxycarbonyl--(2-pyrrolyl)-propionitril. F. 138-139°.
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b) 2-Pyrroloylacetonitril wird in Gegenwart von Triäthylamin in Aethylenglykol-dimethyläther
mit Chlorameisensäure-äthylester bei 500 über Nacht behandelt und das Produkt gereinigt.
Man erhält das ß-Oxo-a-äthoxyearbonyl-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril.
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Beispiel 9: Gemäss den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Verfahren können auch die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden:
No. Py R Ph 9/1 2-pyrrolyl H 4methoxyphenyl 9/2 2-pyrrolyl H 4-methylthiophenyl
9/3 2-pyrrolyl H 4-hydrox-phenyl 9/4 2,5-dimethyl-3-pyrrolyl H 4-chlorophenyl 9/5
3 ,5-ditnethyl-2-pyrrolyl H 2,4-difluorophenyl 9/6 3,5-dimethyl-4-carbo- H 4-chlorophenyl
e thoxy-2-pyrrolyl 9/7 2-pyrrolyl H 4-trifluoromethyl?henyl 9/8 2-pyrrolyl H 4-tolyl
9/9 2-pyrrolyl CH3 phenyl Die Pyrrol-Ausgangsstoffe für die Beispiele 9/4, 9/5 und
9/6 sind in Ber. 113 (1980), Chem. Abstr. 29, 2164 bzw. Ber. 55, 2390 (1922) beschrieben.
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Beispiel 10: Behandlung von 8-Oxo-a-(2-pheny Icarbamoyl)-P- (2-pyrrolyl)-propionitril
mit einer äquivalenten Menge konzentrierter wässeriger oder alkoholischer Lösung
von Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid oder -äthoxid und Eindampfen zur Trockene,
ergibt das entsprechende Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz der Verbindung der tautomeren
Form der Formel Ia, worin Py 2-Pyrrolyl bedeutet, Ph Phenyl ist und R für Wasserstoff
steht.
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In analogen Weise werden mit äquivalenten Mengen von Triäthylamin
oder Tri-(hydroxyäthyl)-amin das Triäthylammonium- und das Tris-(hydroxyäthyl)-ammoniumsalz
hergestellt.
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Beispiel 11: Man versetzt 500 ml ätherisches Diazomethan (welches
ausgehend von 10,3 g N-Nitroso-N-methylharnstoff mit 35 ml 45%-iger wässeriger Kaliumhydroxidlösung
hergestellt und über Kaliumhydroxid-Tabletten getrocknet ist) mit 3,9 g P-Oxo-a-(phenylcarbamoyl)-P-(2-pyrrolyl)-propionitril.
Nach dem Aufhören der Stickstoffentwicklung wird die Lösung filtriert und eingedampft.
Nach Reinigung erhält man den entsprechenden Methyl-enoläther, d.h. das -Methoxy-a-(phenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-acrylnitril.
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Beispiel 12: Eine Lösung von 1,6 g Cyanacetanilid in 10 ml Dimethylformamid
wird mit 3,4 g Kalium-tert.-butoxid versetzt. Die gerührte und gekühlte Suspension
wird mit 1,1 g Pyrrol-2-carbonsäure in 6 ml Dimethylformamid und 1,4 ml Diäthyl-phosphorocyanidat
(DEPC) behandelt. Die tiefrote Lösung wird in einem verschlossenem Gefäss eine halbe
Stunde gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml eiskaltem Wasser behandelt,
filtriert, um das nicht reagierte Cyanacetanilid zu beseitigen, und mit 6-normaler
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wird in Essigsäureäthylester gelöst,
die Lösung filtriert und zur trockene eingedampft.
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Das erhaltene Produkt wird aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Man
erhält das ß~Oxo-a-(phenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril.
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Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
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Beispiel 13: Der Schutz im üblichen Adjuvans-Arthritis-Test, der im
wesentlichen gemäss Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 506 (1971) durchgeführt wird,
ist wie folgt: Beispiel % der Aenderung im -P Vergleich zum Kontroll 1 - 47% 2 -
58% 3 - 55% 4 - 59% 5 - 59% 7 - 42% Beispiel 14: Herstellung von 1000 Kapseln mit
einem Gehalt von je 25 mg der aktiven Substanz: Bestandteile: ß-Oxo-α-(4-fluorphenylcarbamoyl)-P-(2-pyrrolyl)-propionitril
25,0 g Milchzucker 207,0 g Maisstärke 80,0 g Magnesiumstearat 3,0 g verfahren: Sämtliche
pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 = Maschenweite gesiebt. Dann
wird der Wirkstoff zuerst mit Magnesiumstearat und darauffolgend mit Hilchzucker
und Stärke in einem eeigneten wischer homogenisiert. Kapseln Nr. 2 werden mit je
31; mg des Gemisches mit einer Füllmaschine gefüllt.
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In analoger Weise werden Kapseln, welche 10-200 mg von anderen genannten
Verbindungen enthalten, hergestellt.
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Beispiel 15: Herstellung von 10.000 Tabletten mit einem Gehalt von
je 100 mg der aktiven Substanz: Bestandteile: ß-Oxo-a-(2,4-difluorphenylcarbamoyl)-ß-(2-pyrrolyl)-propionitril)
1000,00 g Milchzucker 2535 g Maisstärke 125 g Polyäthylenglykol 6000 150 g Talkpulver
150 g Magnesiumstearat 40 g Gereinigtes Wasser q.s.
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Verfahren: Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb
von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Talk,
Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt.
Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension
zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 260 ml Wasser gegeben. Die erhaltene
Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren
Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 350C getrocknet, durch
ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten, welche eine Bruchrille
aufweisen, gepresst.
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In analoger Weise werden Tabletten, welche eine andere, in den vorhergehenden
Beispielen illustrierte Verbindungen enthalten, hergestellt.
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Beispiel 16: Die analgetische (antinociceptive) Wirkung der erfindungsgemässen
Verbindungen wird an dem durch Phenyl-p-benzoquinon induzierten Writhing-Syndrom
getestet (Hendershot und Forsaith: J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959). Diese
Methode wurde wie folgt modifiziert: Mäusen, welche zuerst über Nacht gefastet haben,
wird die Wirksubstanz, gelöst in 0,75 0,75%Methylcellulose, in Dosen zwischen 1
bis 50 mg/kg p.o.
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55 Minuten vor der Induktion des Writhing-Syndroms verabreicht. Der
Writhing-Syndrom wird mit einer i.g. Injektion von 0,25 ml Suspension von Phenyl-p-benzoquinon
(0,03 %) in Targant (0,4 %) induziert.
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5 Minuten danach beginnt die Zählung der Writhing-induzierten Reizbewegungen
durch Beobachtung in einer Periode von 10 Minuten. Die antinocipetive ED50 der getesteten
Verbindung ist die Dosis, welche die Frequenz der induzierten Reizbewegungen auf
50 % im Vergleich mit Kontrolle reduziert.
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Beispiel 17 Gemäss der im Beispiel 16 angegebenen Methode wurde die
Verbindung $-Oxo-a- (4-fuorphenylcarbamoyl)--(2-pyrrolyl)-propionitril (gemäss Beispiel
5) untersucht. Diese Verbindung zeigt z.B. eine analgetische (antinociceptive) Wirkung
mit ED50 2 mg p.o. (50 % Reduktion).
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Resultate:
% Reduktion der Writhing |
Verbindung Dosis mg p.o. %Reduktion der Writhing |
Reizbewegungen |
gemäss 1 33 |
Beispiel 5 5 78 |
5 78 |
50 100 |