DE3407505A1 - Neue benzothiazin-carbonsaeureamide mit antiarthritischer wirksamkeit - Google Patents

Neue benzothiazin-carbonsaeureamide mit antiarthritischer wirksamkeit

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DE3407505A1
DE3407505A1 DE19843407505 DE3407505A DE3407505A1 DE 3407505 A1 DE3407505 A1 DE 3407505A1 DE 19843407505 DE19843407505 DE 19843407505 DE 3407505 A DE3407505 A DE 3407505A DE 3407505 A1 DE3407505 A1 DE 3407505A1
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Sigurd Dipl.-Biol. Dr. 5024 Pulheim Leyck
Joachim Dipl.-Chem. Dr. 5042 Erftstadt Uhlendorf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • Titel: Neue Benzothiazin-carbonsäureamide mit
  • antiarthritischer Wirksamkeit Beschreibung Die Erfindung betrifft neue Benzothiazin-carbonsäureamide und deren physiologisch verträgliche Additionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie rheumatischer Erkrankungen, besonders bei Arthrose.
  • 3-Carbamoyl-l , 2-benzothiazin-1 , 1-dioxide mit einem heterocyclischen Substituenten am Amid-Stickstoff wurden zum erstenmal im US-Patent 3,591,584 beschrieben. Da die Substanzen gute antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften zeigen, werden einige in der Therapie von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises verwendet, obwohl sie die Nachteile aller bekannten nichtsteroidalen Therapeutika wie Magenunverträglichkeit mit Ulcusbildung oder gastrointestinalen Irritationen aufweisen.
  • Es wurde nun gefunden, daß Benzothiazincarbasäureamide der Formel I worin R1 einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilhydrierten, gegebenenfalls mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring anellierten Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heterocyclylarylrest mit 1-3 Heteroatomen der Elemente Stickstoff und Schwefel bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Oxo, C1,3-Alkyl, C1,3-Alkoxy, Mercapto, C1,3-Alkylthio, C1,3-Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylaklylthio, C36-Cycloalkyl substituiert ist und deren pharmazeutisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Ausgenommen von der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, bei denen R1 2-Pyridyl, 2-Tniazolyl oder 3-Pyrazolyl bedeutet.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, bei denen R1 2-(2-Thiazolinyl), 2-(4,5-Trimethylen-thiazolyl), 2-(4,5-Tetramethylen-thiazolyl), 2-(4-Ethoxycarbonyl-thiazolyl), 2-(5-Chlor-thiazolyl), 2-Picolyl, 3-Picolyl, 4-(l-Imidazolyl)-phenyl, 5-(3-Methyl-isothiazolyl), 2-(1-Methyl-4-hydroxy-imidazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Methylthio-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Ethoxycarbonylethylthio-1,3,4-thiadiazolyl), 3-(4-Hydroxychinolyl), 3-(Dihydro-l-methyl-4-oxo-benzo/bZpyridyl), bedeutet.
  • In der Erfindung enthalten sind auch pharmazeutisch verwendbare Additionssalze von Verbindungen der Formel I.
  • Die Hydroxylgruppe des Benzothiazins besitzt als Enol saure Eigenschaften und kann mit Basen pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Dazu können anorganische und organische Basen Verwendung finden, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium- und Calciumhydroxid bzw. Triethanolamin, Triethylamin, Diethylamin.
  • Verbindungen der Formel I, die einen basischen Heterocyclus enthalten, können pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B.
  • Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: N-E2-(2-Thiazolinyl)2-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l , l-dioxid N-E2-(4,5-Trimethylen-thiazolyl)7-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-Z2-(4,5-Tetramethylen-thiazolyl)g-4-hydroxy-2-methyl-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, l-dioxid N-[2-(4-Ethoxycarbonyl-thiazolyl)2-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid N-T2- ( 5-Chlor-thiazolyl )7-4-hydroxy-2-methyl-2H-l , 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, l-dioxid N- (2-Picolyl ) -4-hydroxy-2-methyl-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid N-(3-Picolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2EI-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid N-|4-(1-Imidazolyl)-phenyl|-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-r5-(3-Methyl-isothiazolyl)7-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-f2- (4-Hydroxy-l-methyl-imidazolyl )7-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-[2-(1,3,4-Thiadiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-[2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-f2- ( 5-Mercapto-l 3, 4-thiadiazolyl )7-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-[2-(5-Methylthio-1,3,4-thiadiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-g2-(5-Ethoxycarbonylethylthio-1,3,4-thiadiazolyl)7-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid N-g3-(4-Hydroxy-chinolyl)7-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l , l-dioxid N-E3-(Dihydro-l-methyl-4-oxo-benzozbvpyridyl/-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, die sich durch Reduktion des durch Carragenin erzeugten Pfotenödems und im Adjuvans-Arthritis-Modell nachweisen läßt. Sie eignen sich daher besonders zur Therapie von rheumatischen Krankheiten, wie z.B. Arthrosen.
  • Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt unter an sich bekannten Bedingungen. Beim Verfahren 1 wird ein Benzothiazin-carbonsäureester der Formel II, worin R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R1-NH2 umgesetzt, wobei R1 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt. Die Aminolyse des Esters wird am vorteilhaftesten bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei der entstehende Alkohol azeotrop oder durch Verwendung eines Molekularsiebs entfernt wird. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind Xylol und Toluol bei Temperaturen von 110-1500C, vorzugsweise 120-l400C.
  • Das Verfahren 2 geht von Sulfonamidestern der allgemeinen Formel III aus, die unter Basenkatalyse zu den 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxiden cyclysiert werden.
  • Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von 60-1200C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich protische und aprotische, beispielsweise Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid. Als Basen kommen Alkalihydride, -amide, oder -alkoholate in Betracht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Bei oraler Applikation liegt die Dosierung der Verbindungen üblicherweise zwischen 10 - 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 -300 mg und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit OC angegeben und nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit dem Gerät Perkin Elmer 257 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311-A (70 eV) aufgenommen.
  • Beispiel 1 N-[2-(4,5-Trimethylen-thiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid Eine Lösung von 2,7 g 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-methylester-l,l-dioxid und 1,4 g 2-Amino-4,5-trimethylen-thiazol in 160 ml Xylol wird unter Rückfluß erhitzt, wobei langsam Xylol abdestilliert. Die Lösungsmittelmenge wird dabei durch kontinuierliches Zutropfen konstant gehalten. Nach ca. 15 Stunden wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die mit Chloroform eluierte Hauptfraktion ergibt mit Ether verrieben 1,9 g hellgelbe Kristalle von N-[2-(4,5-Trimethylen-thiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 246-247°C.
  • IR (KBr): 1634 cm'l MS: M+ 377 Beispiel 2 N-F2- (4, 5-Tetramethylen-thiazolyl £/-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Ein Gemisch aus 2,7 g 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carbonsäure-methylester-l,l-dioxid und 1,54 g 2-Amino-4,5-tetramethylen-thiazol und 150 ml Xylol wird unter Rühren 11 Stunden auf Siedetemperatur gehalten unter gleichzeitigem Abdestillieren des Lösungsmittels. Die Lösung wird unter Rühren abgekühlt, der Feststoff abfiltriert und mit Methanol und Ether gewaschen. Man erhält 1,1 g gelbe Kristalle von N-g2-(4,5-Tetramethylen-thiazolyl)g-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamidl,l-dioxid vom Schmelzpunkt 252-2540C.
  • IR (KBr): 1633 cm'l MS: M+ 391 Beispiel 3 N-S2-(1,3,4-Thiadiazolyl)|-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l, l-dioxid Zu 1,85 g 2-Methoxycarbonyl-phenylsulfonyl-N-2-( 1,3,4-thiadiazolyl)-sarkosinamid in 50 ml Tetrahydrofuran werden 0,24 g Natriumhydrid gegeben und 54 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Wasserphase wird abgetrennt, mit 2-normaler Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und liefert 564 mg Rückstand, der aus Methylenchlorid/Cyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält 260 mg von N-[2-(1,3,4-Thiadiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vom Schmelzpunkt 229-2310C.
  • IR (KBr): 1631 cm-l MS: M+ 338 Beispiel 4 Nach der Methodik der Beispiele 1 bis 3 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: N-l2-(2-Thiazolinyl)g-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzOthiazin-3-carboxamid-l, 1-dioxid Fp. 310-3120C N-[2-(4-Ethoxycarbonyl-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-l, l-dioxid Fp. 263-264"C N-g2-(5-Chlorthiazolyl)l-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, l-dioxid Fp. 235-2360C N-[2-(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazolyl)l-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 276-278°C N-[2-(5-Methylthio-1,3,4-thiadiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 280°C (Zers.) N-[2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazolyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 212-214°C N-B2-(5-Ethoxyearbonylethylthio-1,3,4-thiadiazolyl)2-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp 232-231°C N-e5-(3-Methyl-isothiazolyl)7-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid Fp. 257-2580C N-(2-Picolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 196-199°C N-(3-Picolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 171-173°C N-f2- (4-Hydroxy-l-methyl-imidazolyl )j-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 241-243°C N-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 255-257°C N-O3-(4-Hydroxy-chinolyl)g-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid Fp. 335-3360C N-[3-(Dihydro-1-methyl-4-oxo-benzo[b]pyridyl)]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid Fp. 288-2900C

Claims (5)

  1. Titel: Neue Benzothiazin-carbonsäureamide mit antiarthritischer Wirksamkeit Patentansprüche 9 Benzothiazin-carbonsäureamide der Formel 1.
    worin R1 einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder teilhydrierten, gegebenenfalls mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring anellierten Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heterocyclylarylrest mit 1-3 Heteroatomen der Elemente Stickstoff und Schwefel bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Oxo, C1,3-Alkyl, C1,3-Alkoxy, Mercapto, C1-3-Alkylthio, C1-3-Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkythio, C36-Cycloalkyl substituiert ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ausgenommen von der Erfindung sind Verbindungen, bei denen R1 2-Pyridyl, 2-Thiazolyl oder 2-Pyrazolyl bedeutet.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 2-(2-Thiazolinyl), 2-(4,5-Trimethylen-thiazolyl), 2-(4,5-Tetramethylen-thiazolyl), 2-(4-Ethoxycarbonyl-thiazolyl), 2-(5-Chlor-thiazolyl), 2-Picolyl, 3-Picolyl, 4-(l-Imidazolyl)-phenyl, 5-(3-Methyl-isothiazolyl), 2-( 1-Methyl-4-hydroxyimidazolyl), 2-(1,3,4-Thiadiazolyl), 2-(5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Mercapto-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Methylthio-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-Ethoxycarbonylethylthio-1,3,4-thiadiazolyl), 3-(4-Hydroxychinolyl), 3-(Diyhdro-1-methyl-4-oxobenzo[b]pyridyl) bedeutet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Benzothiazincarbonsäureester der Formel II, worin R2 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R1-NH2, wobei R1 die in Formel I angegebene Bedeutung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol bei Temperaturen von 110-1500C, vorzugsweise 120-140"C umsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfonamidester der Formel III in einem geeigneten protischen oder aprotischen Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuron, Dimethylformamid bei 60-120"C in Gegenwart geeigneter Basen wie Alkalihydride, -amide oder -alkoholate cyclisiert.
  5. 5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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