DE3347278A1 - Wirkstoffabgabesysteme - Google Patents

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk

Zentralbereich

Patente, Marken und Lizenzen Je/Kü-c

Wirkstoffabgabesysteme

J .„·, .

Die Erfindung bezieht sich auf ein System zur Abgabe eines Wirktoffs an die Haut über einen längeren Zeitraum, insbesondere auf antiphlogistische medizinische Pflaster. ·-::■·

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Diese Pflasterkompositionen haben jedoch eine im Vergleich zu Gelen und Cremes kaum erhöhte Wirkstoffabgaberate und zeigen zusätzlich wenig Tragekomfort für die Patienten (eigene Versuche)„

Bekannte Wirkstoffabgabesysterne, wie ζ*B. Gele, Salben, bekannte Pflaster u.a. erlauben nur eine begrenzte Wirkstoff resorption durch die Haut. Die Resorption hängt von der Grundlage und den Wirkstoffeigenschaften ab.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, medizinische Pflaster zu entwickeln, mit deren Hilfe über einen längeren Zeitraum geregelte, größere therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs über die Haut verabreicht werden können. Diese Pflaster sollen besonders geeignet sein zur Verabreichung von Antiphlogistika. Sie sollen mit der Haut verträglich sein und mit ihrer Hilfe soll es möglich sein, hohe therapeutisch wirksame Dosen des Wirkstoffs zu verabreichen.

überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man entsprechende Pflaster-Kompositionen mit deutlich erhöhten Abgaberaten von antiphlogistischen Wirkstoffen erhält, wenn man als Polymerkomponente spezielle gegebenenfalls mit Olefinen modifizierte Dienkautschuke einsetzt, die mit bis zu 60 Gew„-% Polyisobutylenen gemischt sein können.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein therapeutisches System zur Verabreichung eines Wirkstoffs an die Haut, enthaltend eine Deckschicht, eine Reservoirschicht und eine abziehbare Schutzschicht, wobei die Reservoirschicht eine Polymerkomponente bestehend aus Dienkautschuken mit mindestens 30 % cis-1,4-Verknüpfung und Mooney Viskositäten von 20 - 100 (ML 1+4 bei 100⁰C), vorzugsweise von 30 - 70 (ML 1+4 bei 100⁰C), die bis zu 50 % entweder statistisch oder in Blöcken Vinylaromaten eingebaut enthalten können, allein oder in Mischung mit bis zu 70 Gew.-% der Polymerkomponente an Polyisobutylenen und neben Schleppmittel(n) und gegebenenfalls klebrigmachenden Harzen als Wirkstoffe 2 30 Gew.-% Antiphlogistika enthält.

Die Dienkautschuke sind bekannte Produkte, die auf Basis von 1,3-Dienen wie Butadien, Isopren, Piperylen, 2,3-Dimethylbutadien, vorzugsweise von Butadien, auf verschiedenen, dem Fachmann bekannten Wegen hergestellt werden können, wobei je nach Wahl des Metallkatalysators die Natur der Doppelbindungen im Polymer breit variierbar ist (s. z.B. Ullmanns Encyclopädie d. techn. Chemie, 4. Aufl. Bd. 13, S. 602 - 611, Verlag Chemie, Weinheim/New York 1977).

Bevorzugt werden Dienkautschuke mit über 80 % cis-1,4-Verknüpfung eingesetzt. Auch Naturkautschuk ist im Rahmen der genannten Kennzahlen geeignet.

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Zur Kombination mit den Dienkautschuken geeignete Vinylaromaten sind z.B. Styrol, cC-Methylstyrol, Vinyltoluole, p-Ethylstyrol, Dimethyl-Styrole, 4-Vinyldiphenyl, vorzugsweise Styrol. Auch die mit Vinylaromaten modifizierten Dienkautschuke sind bekannte Produkte, z.B. als "Styrol-Butadien-Kautschuk", die nach bekannten Verfahren so hergestellt werden können, daß der Vinylaromat-Anteil nicht nur statistisch, sondern auch teilweise bzw. überwiegend als Blockstruktur in dem Dienkautschuk eingebaut ist. Die erfindungsgemäß verwendbaren Kautschuke weisen Gewichtsmittel der Molmassen M von 20 000 bis 2 000 000, vorzugsweise von 20 000 bis 500 000 g/mol auf.

Als Polyisobutylene im Sinne der Erfindung werden Polyisobutylene verstanden, die herstellungsbedingt eine Molmassen-Verteilung M /M von 1,5 bis 3,5, vorzugsweise 2,0 bis 3,0, und ein Viskositätsmittel der Molmasse - wiederum herstellungsbedingt - von 30 000 bis zu 4 000 000 g/mol aufweisen. Vorzugsweise beträgt das Viskositätsmittel der erfindungsgemäß einzusetzenden Polyisobutylene 50 000 bis 1 000 000 g/mol, besonders bevorzugt 80 000 bis 500 000 g/mol. Die Viskositätsmittel lassen sich in bekannter Weise bestimmen gemäß Polymer-Hanbook, J. Brandrup und F.H. Immergut, Wiley & Sons, New York, 1975, Kap. IV,

25 S. 35.

Ganz besonders bevorzugt werden Polybutadien-Kautschuke mit Mooney-Viskositäten von 30 - 60 (ML 1+4 bei 100⁰C) eingesetzt, zur Verbesserung des Trage-

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komforts gegebenenfalls abgemischt mit 30 - 70 Gew.-% Polyisobutylen, das
2,0 - 3,0 aufweist.

Polyisobutylen, das eine Molmassenverteilung M/M von

Unter Schleppmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung werden öle, Fettsäureester, Triglyceride, Alkohole und/ oder Fettsäuren verstanden.

Unter ölen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden hochsiedende, aliphatische, araliphatische und/oder aromatische Kohlenwasserstoffe verstanden, vorzugsweise Paraffinöl, Purcellinöl, Perhydrosqualen- und Lösungen von mikrokristallinen Wachsen in den ölen, Mineralöle, bevorzugt öle, deren Siedebereich zwischen 150⁰C und 400⁰C liegt; ferner ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit mindestens 16 C-Atomen wie z.B. Oligomere von Monoolefinen wie Tetraisobutylen, Pentaisobutylen, Hexaisobutylen oder auch flüssige Polymerisate aus Dien(Monoen)-(Co)-Polymerisaten. Beispiele für flüssige Polymerisate aus konjugierten Dienen sind solche aus Butadien, Isopren, 1,3-Pentadien, 2,3-Dimethylbutadien, Copolymerisate verschiedener Diene sowie auch flüssige Copolymerisate aus einem konjugierten Diolefin und geringen Mengen von Monoolefinen wie z.B. Buten-1, Isobuten, Hexen-1, Octen-1, Styrol mit MG von 400 bis 6000, vorzugsweise 800 bis 3000 sowie Iodzahlen von 200 bis 500 und Viskositäten von 100 - 10.000 cP bei 50⁰C.

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Besonders bevorzugt sind flüssige Polybutadien-Polymerisate, die zu mindestens 90 % 1,4-verknüpft sind, deren Anteil an eis-DoppeIbindungen mehr als 60 % beträgt und deren Molmassen 1000 - 4000 betragen.

Unter ölen werden auch Silikonöle verschiedener Viskosität, vorzugsweise mit mittleren Molgewichten von 312 bis 15.000, besonders bevorzugt Polydimethylsiloxane, verstanden .

Unter Fettsäureestern werden solche verstanden, die mindestens 12 C-Atome, vorzugsweise 15 bis 46 C-Atome, besonders bevorzugt 16 bis 36 C-Atome enthalten. Insbesondere werden darunter verstanden: Ethylstearat, LaurinsäurehexyIester, Dipropylen-glykolpelargonat, Palmitinsäurecetylester, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁₂ - C₁₈, Isopropylstearat, ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Ethyloleat, künstliches Entenbürzeldrüsenfett, und zwar jeweils einzeln oder im Gemisch.

Unter Triglyceriden werden reine oder gemischte Ester des Glycerins mit Fettsäuren der Kettenlänge C₈ - C₁₈ verstanden, vorzugsweise Capryl- und/oder Caprinsäuretriglyceride.

Unter Fettsäuren werden gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, vorzugsweise solche mit 12-24 C-Atomen,

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ORIGINAL

einzeln oder im Gemisch miteinander, besonders bevorzugt ölsäure, verstanden.

Unter ölen im Sinne der Erfindung werden ferner verstanden:

Süßmandelöl, Avocadoöl, Sesamöl,Rizinusöl, Olivenöl, Traubenkernöl, Nelkenöl, Erdnußöl, Maisöl, Haselnußöl, Jojobaöl, Carthamaöl und Weizenkeimöl, jeweils einzeln oder im Gemisch.

Unter Harzen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Kolophonium, dehydriertes Kolophonium, Glycerinester von dehydriertem Kolophonium, Glycerinester von Kolophoniumgummi, hydriertes Kolophonium, Glycerinester von hydriertem Kolophonium, Pentaerythritester von hydriertem Kolophonium, Methylester von hydriertem Kolophonium, polymerisiertes Kolophonium, Glycerinester von polymerisiertem Kolophonium, Terpenharze, Cumaron/ Inden-Harze, hydrierte Petroleumharze, mit Maleinsäureanhydrid modifiziertes Kolophonium und Kolophoniumderivate, Cc-Petroleumharze und Halbester von Styrol/Maleinsäure-Co-polymeren einzeln oder im Gemisch miteinander verstanden. Besonders bevorzugt werden Polyterpenharze aus Alpha- bzw. Beta-Pinen oder modifizierte Glycerinester der Kolophoniums. Diese Harze können je nach den erforderlichen Eigenschaften hinsichtlich der Klebrigkeit und der Haftfestigkeit auf dem Teil, an dem das resultierende Pflaster angebracht werden soll, entweder allein oder in Kombination miteinander verwendet werden.

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-43'

Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind eines oder mehrere Antiphlogistika der allgemeinen Formel I und/oder II.

Antiphlogistika der allgemeinen Formel I besitzen die folgende Struktur:

er.

X' NH

wobei

^Ri ~ ^R5 gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl,

X N oder CH und

Y Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substituiertes Alkyl

bedeutet.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor und/oder Brom, besonders bevorzugt Chlor. Niederes Alkyl ist bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, besonders bevorzugt 1-4 C-Atomen, substituiertes Alkyl für R₁ - R₅

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bedeutet bevorzugt Trihalogenalkyl, besonders bevorzugt Trifluoromethyl. Unter Metallionen werden die Ionen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und des Aluminiums verstanden, vorzugsweise Natrium. Substituiertes Alkyl für Y bedeutet bevorzugt Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Trihalogenalkyl, wobei die Anzahl der C-Atome 1 bis 6 beträgt und die Alkylkette gerade oder verzweigt sein kann.

Vorzugsweise werden Antiphlogistika der allgemeinen Formel I eingesetzt, in welcher

R₃ und R. Wasserstoff

X Stickstoff oder eine CH-Gruppe,

Y Wasserstoff, C.-C.-Alkyl oder substituiertes Cj-C.-Alkyl Hydroxyalkyl oder Hydroxyalkoxy-

15 alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,

R₁, R₂ und R₅ Wasserstoff, Chlor, Cj-C.-Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten.

Besonders bevorzugt sind Antiphlogistika der allgemeinen Formel I, in welcher

20 X für eine CH-Gruppe steht und

Y Wasserstoff oder Hydroxyalkoxyalkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,

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und Rc Methyl, Wasserstoff, Trifluormethyl oder Chlor bedeuten.

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika ι

COOH

N- ( 4,, di , d -Tr if luor-m-tolyl) anthranilsäure = Flufenaminsäure N-(2,3-XyIyI)-anthranilsäure 2-(2,6-Xylidino)-nicotinsäure

2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-10 ( <ί ι <L· t (l· -trif luor-m-tolyl)-anthranilat = Etofenamat

7 \>

CDOH H₃C

COOH ³

Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner Antiphlogistika der allgemeinen Formel II mit der Struktur:

Ar-(-C-) -(CH)_n

II

in welcher

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R Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl,

Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl und

η + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert Null, 1 oder 2 besitzen,

ρ Null oder 1 bedeutet,

mit der Bedingung, daß Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeuten, wenn η und m und ρ den Wert Null besitzen,

10 sowie deren Ester oder Amide.

Vorzugsweise bedeutet R für niederes Alkyl Reste mit 1-6 C-Atomen, bevorzugt 1-4 C-Atomen, substituiertes Alkyl, Alkoxyalkyl oder Trihalogenalky1; Aryl bzw. Heteroaryl, Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Indenyl, Indolyl, Benzthiazinyl, Phenothiaζiny1.

Substituenten für Aryl bzw. Heteroaryl sind Alkyl, bevorzugt grad- und verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Alkoxy, Oxalkyl, Acyl, Hydroxyl, Acetoxy, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, Halogen, Phenylalkenyl, Phenylalkyl.

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- 1

-/λ

Die Ester sind Alkylester mit 1-6 C-Atomen, bevorzugt 1-4 C-Atomen in der Alkoholkomponente, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, i- und n-Propyl, substituiertes Alkyl, z.B. ß-Hydroxyethyl, Ester mit Glycolsäure. Die Amide können in der Gruppierung -CO-NH₂ an Stelle eines oder beider Amid-Wasserstoffe auch niedere Alkyle bzw. substituierte Alkyle enthalten.

Besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika der allgemeinen Formel II:

TO 2-Hydroxybenzoesaure

COOH

2-Acetoxybenzoesäure

COOH

OOC-CH

2' ,4 '-Difluor-4-hydroxy-3-bipheny!carbonsäure

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2-Hydroxybenzamid CO-NH.

/2- (Aminocarbonyl) phenoxy? essigsäure CO-NH.

-<:h₂-cooh

4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure

=Alclofenac

CH₂-COOH

2-/I2,6-Dichlorphenyl)amino?· phenylessigsäure HOOC-CH₂ ^cl

NH

lO-Methyl-phenothiazin-2-ylessigsäure

= Metia2insäure

l-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol 2-y!-essigsäure

/' \ CH-3

^H3^C~V-/ ^ccVNveH--COOH

\I ²

D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure

= Naproxen H₃CO

OQH

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2-(p-Isobutylphenyl)« propionsäure

H₃C

^H3^C

CH

2-(3-Phenoxyphenyl) propionsäure ΌΟΗ

2-(m-Benzoylphenyl)· propionsäure

* Ketoprofen

COOH

2-/2-(l-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl7-propionsäure = Indoprofen

COOH

2- (2-Fluorbipheriyl-4-yl) propionsäure

3- (4-Biphenylcarbony 1) ·* propionsäure

COOH

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2-(5-Benzoyl-2-thienyl)-propionsäure

1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy 2-methylindol-3-essigsäure

= Indometac in

1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methy1indol-3-acetoxyes s igsäure

= Acemetacin

10 (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-(/T4-methylsulfinyl)phenyl7-methylen)-1H-inden-3-essigsäure

H₃OD

OOOH

4-Butyl-1_f2-diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion

= Phenylbutazon

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4-(3-Methyl-but-2-enyl)-1,2-diphenyl-pyrazolidin-3,5-dion

= Feprazon

2-(4-Chlorphenyl)- 2 -methyl-5-benzoxazol-essigsäure

= Benoxaprofen

HOOC

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

0,

OH 0 N-

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid 1,1-dioxid

OH

sowie deren Alkylester und substituierte Alkylester.

15 Die vorstehend genannten Antiphlogistika der allgemeinen Formel I und II können sowohl einzeln als auch zu mehreren in die Pflaster eingearbeitet werden.

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Die Antiphlogistika können in einer Menge von 1 - 30 Gew.-%, vorzugsweise 2-20 Gew.-% in die Reservoirschicht eingearbeitet werden. Die angegebenen Gew.-% beziehen sich auf Gesamtreservoir.

Diesen Antiphlogistika können zusätzlich noch Wirksubstanzen zugesetzt werden oder auch kühlende oder duftabgebende Substanzen, vorzugsweise Methylsalicylat, GIycolsalicylat, Salicylsäure, Menthol, Pfefferminzöl, Kampfer, Thymol, Acrinol, Scopoliaextrakt, Chlorpeniraminmaleat, Benzylnicotinat, Capsicumextrakt, Nonylvanillylamid, Capsaicin.

Erforderlichenfalls können die erfindungsgemäßen Pflaster mit Additiven und Füllstoffen, z.B. Alterungsschutzmitteln, Antioxidantien urd Verstärkungsfüllstoffen versetzt werden, soweit die gelartigen Eigenschaften nicht zerstört werden.

Bekannte Wirkstoffabgabesysteme, wie z.B. Gele, Salbengrundlagen, Pflaster geben ca. 0,5 - 5 mg Wirkstoff in 4 Stunden frei. Das oben beschriebene erfindungsgemäße therapeutische System dagegen setzt in 4 Stunden bis zu 18 mg Wirkstoff frei mit einer signifikant größeren Bioverfügbarkeit. Die erfindungsgemäßen Systeme können durch Änderung des Polymeranteils, des Schleppmittels bzw. des Harzes bezüglich ihrer Wirkstoffabgabege-

25 schwindigkeit nahezu beliebig eingestellt werden.

Die Herstellung des wirkstoffhaltigen Reservoirs und des darauf basierenden Pflasters kann z.B. wie folgt durchgeführt werden: Die Pflastergrundstoffe (Polymer,

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Harz und Schleppmittel) werden in ein geeignetes Lösegefäß eingebracht und unter Rühren in Benzin gelöst. Es resultiert eine klare bis leicht getrübte Lösung 1. Die Wirkstoff-Komponente wird ebenfalls in geeignetem Lösungsmittel gelöst und der Polymerlösung 1 zugesetzt.

Die so erhaltene wirkstoffhaltige Lösung 2 wird gleichmäßig auf silikonisiertes Papier aufgebracht und zu einem Film ausgezogen. Das beschichtete Papier mit der Pflastergrundlage wird 24 Stunden an der Luft getrocknet und dann 1 Stunde im Umluftrockenschrank bei 40⁰C aufbewahrt.

Die Bestimmungen der Wirkstoffabgaberaten erfolgten in einem Resorptionsmodell, das im experimentellen Teil genauer beschrieben ist. (Fig. 1 und 2.)

In-vitro Freisetzungsprüfung der erfindungsgemäßen Pflaster

Alle Pflaster wurden auf die gleiche Weise mit 10 % Wirkstoff-Komponente hergestellt aus Polymer

20 Schleppmittel Harz

gegebenenfalls Lösungsmittel (Benzin, Hexan oder Hexan/ Toluol-Mischung). Die jeweils verwendeten Mengenverhältnisse sind bei den Rezepturbeschreibungen aufgeführt.

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Hierzu wurden alle Komponenten gelöst oder suspendiert. Als Lösungsmittel für den Wirkstoff wurden überwiegend Aceton und/oder Ethanol verwendet.

Diese Lösungen bzw. Suspensionen wurden zu dünnen Folien einer Dicke von 50 - 150 μΐη verarbeitet.

Versuchsparameter:

- Akzeptormedium

- Volumen Akezptormedium

- Temperatur Akzeptormedium

- PumpIeistung

- Membran

Resorptionsfläche

Mischung aus Wasser, Ethanol, PVP, Sorbitanfettsäureester

200 ml 35 - 36⁰C

16 ml/min. konstante)

(Geräteais Membran wurde die in Beispiel 3 der DE-OS 3 312 beschriebene Folie eingesetzt

33,18 cm² (Zellenkonstante)

Das Akzeptormedium wurde in einem Vorratsgefäß temperiert und über Schläuche in die Resorptionszelle umgepumpt. Die Probenentnahme erfolgte zwischen der Pumpe und den Resorptionszellen. Die Probenziehung 25 erfolgte in festgelegten Zeitabständen. Es wurden je 6 ml Probe entnommen und spektralphotometrisch vermessen. Ein Ersatz der Akzeptorflüssigkeit erfolgte nicht, da dies eine Verdünnung der Restmenge bedeuten würde.

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BAD ORIGINAL Berechnung der Ergebnisse

Zunächst wurde eine Eichkurve der jeweiligen Wirkstoffkomponente aufgenommen, mit deren Hilfe dann aus den für die Einzelproben gemessenen Extinktionswerten die Wirkstoffkonzentration (mg %) in den Einzelproben ermittelt wurde. Die Extinktionen wurden UV-spektroskopisch gemessen.

Zur Berechnung der "relativen Resorption" (Anteil "resorbierter" Wirkstoff am Gesamtgehalt des Pflasters in %) ist die Kenntnis der eingesetzten Wirkstoffmenge nötig. Aus der Herstellung ist der Wirkstoffgehalt des Pflasters bekannt; die Menge des eingesetzten Pflasters ergibt sich aus der Differenz des Gewichts des ausgestanzten Pflasterstücks und dem Gewicht des gleich großen Stücks des silikonisierten Papiers. Aus dem Wirkstoffgehalt und dem Gewicht des eingesetzten Pflasters läßt sich die Menge Wirkstoff in 33,18 cm² Pflaster berechnen .

Wirkstoff (mg) = (Pflaster (mg) - Papier (mg)) . Wirkstoffgehalt.

Aus den für die einzelnen Proben gemessenen Extinktionswerten wurde mit Hilfe einer Eichgeraden bzw. dem daraus ermittelten Faktor die Konzentration an Wirkstoff in der Probe ermittelt.

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Die Berechnung erfolgte nach den folgenden Formeln ^Mi^{(t) = V}t * ^Cn ^{+ M}F^(t) ^~^mg-7

i=n-1

M_F(t) = J (V_D . C₁) /~mg_7 i=0

M.(t) : freigesetzte Arzneistoffmenge bis zur Zeit t /~mg_7

V : Volumen des Akzeptors zur Zeit t / ml 7

C : Wirkstoffkonzentration in der betreffenden Probe / mg/ml_7

M (t) : entnommene Wirkstoffmenge bis zur Zeit t /~mg_7

V : ProbeVolumen / ml_7 η : Anzahl der Proben bis zur Zeit t t : Versuchsdauer

C. : Arzneistoffkonzentration in der einzelnen Probe

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Herstellungsbeschreibung

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffabgabesysteme wurden folgendermaßen hergestellt: Das Gemisch aus Polymer, Harz und Schleppmittel wurde in einem Z-Kneter bei einer Temperatur von 120 bis 15O°C vorgeknetet. Wenn die Masse eine homogene Schmelze darstellt, wurde unter Stickstoff begasung der Wirkstoff homogen eingearbeitet. Die wirkstoffhaltige Schmelze wurde auf die Trägerfolie aufgetragen (Kneter).

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffabgabesysteme wurden in einem Lösungsmittelgemisch aufgelöst, auf die Trägerfolie aufgetragen und anschließend getrocknet. (Lösung)

Beispielserie A; Standard (nicht erfindungsgemäß)

Bei dieser Versuchsreihe würde ein Styrol/Isopren/Styrol-TR-Blockcopolymerisat ("Cariflex TR 1107) von Shell Chem. Co.) als Polymer, Paraffin dünnflüssig als Schleppmittel und Polyterpenharz aus ß-Pinen als klebrigmachendes Harz eingesetzt.

Das 10 % wirkstoffhaltige Styrol/Isopren/Styrol-TR-Blockcopolymer-Pflaster wurde in allen weiteren Versuchen als Bezugsstandard verwendet.

Die genaue Zusammensetzung der Pflastergrundlage ist in Tabelle 1 angegeben. Die Herstellung erfolgte wie vorstehend beschrieben. Die Freisetzungsraten sind in Tabelle 2 beschrieben.

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Tabelle 1 Zusammensetzung der Standard-Formulierung

Styrol/Isopren/Styrol/TR-

Blockcopolymerisat 36,0 g

Paraffin dünnflüssig 45,0 g

Polyterpenharz aus ß-Pinen 9,0 g

Etofenamat 10,0 g

Tabelle 2 Freisetzung der Standardversuchsserie in Abhängigkeit von der Zeit

freigesetzte Menge Etofenamat in mg/h % Einwaage an 0,5 1 1,5 2 3 4 Etofenamat

in mg

Standard

10 % 1,44 2,16 2,70 3,24 4,63 4,81 21,20 22,77

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Beispielserie S

Bei dieser Versuchsreihe wurde die Zusammensetzung der Polymeren variiert. Die genaue Bezeichnung ist in Tabelle 3 angegeben. Die Herstellung erfolgte wie vorstehend beschrieben. Die Freisetzungsraten sind in Tabelle 4 beschrieben. Alle in Tabelle 3 aufgeführten Polymere wurden unter Konstanthalten des Paraffinöl- bzw. Harzanteils in der Menge nach folgendem Schema variiert:

A 2 45,0 g 37,5 g

7,5 g 10,0 g

	A 1	g
10 Polymer	36,0	g
Paraffin dünnflüssig	45,0	g
PoIyterpenharz aus ß-Pinen	9,0	g
Etofenamat	10,0

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Tabelle 3

Beispielserie B: Beschreibung der eingesetzten Polymeren

Nr. Beschreibung

χ Styrol-Butadien-Kautschuk (Lösungs-SBR) mit 18 % Styrol, Mconey-Viskosität ML(1+4)100⁰C:35

χ Styrol-Butadien-Blockcopolymer, hergestellt mit

Li-Katalysator, Styrolgehalt 30 %, davon 22 % als Block, Mw ca. 180.000 g/mol

χ Polybutadien-Kautschuk, 93 % eis -1,4-Gehalt, 4 % 1,2-Gehalt, hergestellt mit Ti-Katalysator,

Mooney Viskosität ML(1+4)100⁰C:35

χ Polybutadien-Kautschuk, 38 % eis -1,4-Gehalt,

10 % 1,2-Gehalt, hergestellt mit Li-Katalysator, Mooney Viskosität ML(1+4)100⁰C:35

05 χ Polybutadien-Kautschuk, 38 % eis -1,4-Gehalt,

10 % 1,2-Gehalt, hergestellt mit Li-Katalysator, Mooney-Viskosität ML(1+4)100°C:55

die beiden ersten Ziffern bezeichnen das Polymer, anstelle von χ tritt die Bezeichnung der Formulierung (s- S. 23)

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K₅, Tabelle 4 Beispielserie B: Freisetzung in Abhängigkeit von der Zeit

to to	Nr.	0,5	freigesetztes	1,5	Etofenamat (mg)	3	in h	%	Etofenamat
VO to		1,44	1	2,70	2	4,63	4	21,20	Einwaage in mg
	Standard	3,37	2,16	β, 14	3,24	T2,05	4,81	54,97	22,77
	OIA1	2,91	5,79	7,05	9r62	11,50	13,87	44,00	25,23
	01A2	2,50	5,23	6,25	&,45	10,79	13,93	51,66	31,94
	02A1	2,65	4,43	6,11	7,92	10,42	13,09-	51,74	25,34
	O2A2	3,11	4,33	8,83	7,55	13,86	12,50	75,56	24,16
	03A1	2,65	6,67	6,16	10,41	10,11	15,81	37,47	20,03
	03A2	3,72	4,43	8,40	7,46	12,94	12,23	63,73	32,64
	04A1	2,14	6,25	5,54	9,75	10,13	14,84	48,02	23,29
	O4A2	2,70	3,62	5,25	7*03	8,62	12,34	33,41	25,69
	05A1	3,01	4,03	6,81	6,51	11,23	10,35	40,74	30,98
	O5A2		5,04		8,67		13,22		32,45

Beispielserie C: Variation der flüssigen Komponente

Die flüssige Komponente der aus Beispielserie B ausgewählten Formulierungen wurde in der Zusammensetzung nach folgendem Schema, unter Beibehaltung der übrigen Rezeptür, geändert.

Polymer

flüssige Kompo-10 nente

Harz
Etofenamat

B1

wie in Beispielserie B

PoIybutad ienö1
M.G. 1500

wie in Beispielserie B

10 %

B2

Polybutadienöl M.G. 1500 + Paraffin dünnflüssig 1 :1

10 %

Die genaue Zusammensetzung der Pflastergrundlage sind in Tabelle 5, die Freisetzungsraten in Tabelle 6 angegeben.

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Beispielserie C= Variation de, fXüssigen Komponente. Zusa^ensetsung aer Formulierungen

Polymer

flüssige Komponente
Polybutadien- Paraffin öl M.G- 154K) dünnfl.

Harz

Etofenamat

03A1	36 %	—	45	45
Q3A1B1	36 %	22,5	22,5
03A1B2	36 %	—
04A1	36 %
04A1B1	36 %
O4A1B2	36 %

45 %

22,5 %

45 %

22,5 %

9 %

9 %

9 %

9 %

9 %

9 %

10 % 10 % TO %

10 % 10 % 10 %

Tabelle 6 Beispielserie C: Freisetzung in Abhängigkeit von der Zeit

to Nr.

freigesetztes Etofenamat (mg) in h 0,5 1 1,5 2 Etofenamat Einwaage in mg

Standard 1,44

2,16

2,70

03A1	3,31	5,	79	8,14
03A1B1	3,67	6,	59	9,17
O3A1B2	3,37	6,	14	8,25
04A1	3,72	6,	25	8,40
04A1B1	1,22	2,	50	4,09
O4A1B2	1,63	2,	97	4,50

3,24 4,63 4,81 21,20

9,62 12,05 13,87 54,97

11,41 14,64 16,41 71,06

10,33 13,43 15,46 72,79

9,75 12,94 63,73 63,73

5,44 8,27 37,94 37,94

5,80 8,63 38,63 38,63

22,77

25,23 23,03 21,25

23,29 29,31 29,54

Beispielserie D: PolymermiSChungen und Variation der Wirkstoffe

Beispiel 1 (Lösung)

Styrol-Butadien-Kautsdhuk (Lösungs-SBR) 36,0 g

Paraffin dünnflüssig 45,0 g

Polyterpenharz aus ß-Pinen 9,0 g

Etofenamat 10,0 g

Freisetzung: nach 4 Stünden 13,9 mg (54,97 %) Beispiel 2 (Losung)

TO Styrol-Butadien-Blockcöpölyifter Styrolgehalt 45,0 g 30 %, 22 % Block, M_w ca. 180.000 g/mol

Paraffin dünnflüssig 37,5 g

Polyterpenharz aus ß-Pinen 9,0 g

Etofenamat 10,0 g

15 Freisetzung: nach 4 Std* 12,5 mg (51,74 %) Beispiel 3 (Knetet)

Styrol-Butadien'-Blockcopolymer, Sytrolgehalt 36,0 g 30 %, 22 % Block, I^ ca, 180.000 g/mol

Polybutadienöl M.G* 1500 45,0 g

Polyterpenharz aus ß-Pirien 9,0 g

Etofenamat 10,0 g

Freisetzung: nach 4 Stunden 16,41 mg (71,06 %)

Le A 22 792

Beispiel 4 (Kneter)

Polybuadien Kautschuk, 93 % cis-1,4-Gehalt, 36,0 g 4 % 1,2-Gehalt, Mooney-Viskostat 35

Ölsäuredecylester 45,0 g

modifizierter Glycerinester des Colophoniums 9,0 g

Acemetacin 10,0 g

Freisetzung: nach 4 Std. 9,5 mg (41,7%) Beispiel 5 (Lösung)

Polybutadien-Kautschuk, 38 % cis-1,4-Gehalt, 45,0 g 10 % 1,2-Gehalt, Mooney-Viskosität 3

Paraffin dünnflüssig 37,5 g

Polyterpenharz aus ß-Pinen 7,5 g

Etofenamat 10,0 g

Freisetzung: nach 4 Std. 12,34 mg (48,02 %) 15 Beispiel 6 (Lösung)

Polybutadien-Kautschuk, 38 % cis-1,4-Gehalt, 36,0 g 10 % 1,2-Gehalt, Mooney-Viskosität 3 5

Paraffin dünnflüssig 45,0 g

Polyterpenharz aus ß-Pinen 9,0 g

Etofenamat 10,0 g

Freisetzung: nach 4 Std. 18,84 mg (63,73 %)

Le A 22 792

Beispiel 7 (Lösung)

Polybutadien-Kautschuk, 38 % cis-1,4-Gehalt, 36,0 g 10 % 1,2-Gehalt, Modrtey-Viskosität 35

Paraffin dünnflüssig 45,0 g

Polyterpenharz aus Ö-Pineh 9,0 g

Ketoprofen 10,0 g

Freisetzung: nach 4 ätd. 12>55 mg (52,8 %) Beispiel 8 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 22,5 g

Polybutadien-Kautschuk, 38 % cis-1,4-Gehalt 22,5 g 10 % 1,2-Gehalt, Mooney^uViskosität 35

Paraffin dünnflüssig 37,5 g

modifizierter Glycerinester des Colophoniums 7,5 g Etofenamat 10,0 g

15 Freisetzung: nach 4 Stdi 12,45 mg (48,7 %) Beispiel 9 (Lösung)

Styrol-Butadien-^Käutschuk (LÖsungs-SBR) 36,0 g

mit 18 % Styrol

Paraffin dünnflüssig 45,0 g

modifiziertes Glycerinester des Colophoniums 9,0 g

Ketoprofen 10,0 g

Freisetzung: nach 4 Stdi 10,7 mg (42,6 %)

Le A 22 792

Bad

Beispiel 10 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 22,5 g

Polybutadien-Kautschuk, 38 % cis-1,4-Gehalt, 22,5 g 10 % 1,2-Gehalt, Mooney-Viskosität 35

Paraffin dünnflüssig 37,5 g

Polyterpenharz aus ^G -Pinen 7,5 g

Acemetacin 10,0 g

Freisetzung: nach 4 Std. 10,27 mg (33,8 %) .

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Claims (12)

Patentansprüche

1. Therapeutische Systeme umfassend eine Deckschicht, die im wesentlichen für die Wirkstoffe undurchlässig ist, eine Wirkstoffreservoirschicht und eine abziehbare Schutzschicht, die im wesentlichen für die Wirkstoffe undurchlässig ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht 1-30 % Wirkstoff in einem Elastomergemisch, bestehend aus Dienkautschuken, die gegebenenfalls mit Jj -Olefinen modifiziert sein können, allein oder als Mischung mit bis zu-70 Gew.-% Polyisobutylenen, Polybutadienöl und/oder Paraffinöl und klebrigmachenden Harzen, enthält.

2. Therapeutische Systeme, vorzugsweise Pflaster zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Haut, enthaltend eine Deckschicht, eine wirkstoffhaltige Reservoirschicht, welche ein Polymer, ein Schleppmittel, ein Harz enthält, und eine abziehbare Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß die PoIymeren der wirkstoffhaltigen Reservoirschicht Dienkautschuke mit mindestens 30 % eis 1,-4-Verknüpfung und Mooney-Viskositäten (ML 1+4, 100⁰C) von 20-100, vorzugsweise 30-70, die bis zu 50⁰C entweder statistisch und/oder in Blöcken Vinylaromaten eingebaut enthalten können, allein oder in Mischung mit bis zu 70 Gew.-% der Polymerkomponente an Polyisobutylenen und als Wirkstoffe 20-30 Gew.-% Antiphlogistika im Reservoir enthalten sind.

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3. Therapeutische Systeme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir neben den Wirkstoffen 30 - 60 Gew.-% Polymer, 30 60 Gew.-% Schleppmittel und 2-40 Gew.-% Harz

5 enthält.

4. Therapeutische Systeme nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere Dienkautschuke des Butadiens und/oder Isoprens, die sterisch und/ oder in Bläcken mit bis zu 50 Gew.-% Vinylaromaten, vorzugsweise Styrol, copolymerisiert sein können, eingesetzt werden.

5. Therapeutische Systeme nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere Polyujbtadienkautschuk mit 30-40 % eis 1-4 und 40-60 % trans 1,4-Doppelbindungen und Mooney-Viskositäten von 30-50 eingesetzt werden.

6. Therapeutische Systeme nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere Polybutadien-Kautschuke mit mehr als 80 % eis 1,4-Gehalt, vorzugsweise über 90 % eis 1,4-Gehalt, deren Mooney-Viskositäten 35-55 betragen, eingesetzt werden.

7. Therapeutische Systeme nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere Styrolbutadienkautschuke mit

15-30 Gew.-% Styrol int Polymer und Mooney-Viskositäten von 30-50 eingesetzt werden.

Le A 22 792

BAD ORIGINAL

8. Therapeutische Systeme nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis ψ, dadurch gekennzeichnet, daß als Polyisobutylen für die Mischung mit Dien-Kautschuken Polyisobutylene mit einer Molmasseverteilung M /M 1,5 bis 3,5, vorzugsweise 2,0 - 3,0 und mitt-

Vv Xl

lere Molmassen von 30.000 bis 4,000.000 g/mol, vorzugsweise von 50.000 bis 1.000.000 g/mol eingesetzt werden.

9. Therapeutische Systeme nach Ansprüchen 1 - 8, da-

durch gekennzeichnet, daß als Schleppmittel Paraffinöle und/oder flüssige Polybutadienöle eingesetzt werden.

10. Therapeutische Systeme nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Antiphlogistika, vorzugsweise solche der allgemeinen Formel

TT NH

wobei

R₁-R₅

gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl,

Le A 22 792

BAD

ÜA8

x N oder CH und

Y Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substituiertes Alkyl

bedeutet, und/oder der Formel II,

0 ?

. (-c->p - (CB)_n - (CH₂)_B -COOH, II

in welcher

R Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl,

Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl und

η + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert Null, 1 oder 2 besitzen,

ρ Null oder 1 bedeutet,

mit der Bedingung, daß Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wenn η und m und ρ lan Wert Null besitzen,

eingesetzt werden.

Le A 22 792

BAD ORIGINAL

11. Therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Etofenamat enthält.

12. Pflaster nach einem oder mehreren der Ansprüche

bis 10, enthaltend Etofenamat und/oder Ketopropfen.

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