DE3328808A1 - Verfahren zur herstellung von pyridinaldehyden - Google Patents

Description

PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung Byk-Gulden-Straße 2, D-7750 Konstanz Bundesrepublik Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Pyridinaldehyden

DE -lf~ 8/83

Verfahren zur Herstellung von Pyridinaldehyden

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten Pyridin-2-carbaldehyden. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden als wertvolle Zwischenprodukte in der chemischen und pharmazeutischen Industrie eingesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund
Aus der wissenschaftlichen Literatur sowie aus einer Reihe von Patent- und Offenlegungsschriften sind Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten Pyridin-2-carbaldehyden und ihren Derivaten bekannt.

Diese bekannten Verfahren beruhen in der Regel auf einer Umwandlung des in 2-Position befindlichen Substituenten in eine Formylgruppe. So wird Pyridin-2-carbaldehyd beispielsweise hergestellt: durch saure Hydrolyse von 2-Dichlormethyl-pyridin; durch Oxidation von 2-Methyl-pyridin am Vanadium(V)-oxid/Molybdän(VI)-oxid Katalysator; durch Ozonolyse von 2-Styryl-pyridin; durch Oxidation von 2-Pyridylmethanol mit Selendioxid, Mangan(IV)-oxid, Kaiiumperoxodisulfat oder Blei(IV)-acetat; durch elektrochemische Reduktion von Picolinsäureamid; durch Reduktion von Picolinsäureestern mit Lithiumaluminiumhydrid; durch Thermolyse von 2-Pyridylmethyl-methylthiomethyl-sulfoxid; durch Reaktion von 2-Alkoxymethylpyridin-1-oxiden mit Essigsäureanhydrid; oder durch Oxidation von 2-Methylpyridin mit Jod/Dimethylsulfoxid [siehe hierzu auch Houben-Weyl, Band E3(Aldehyde), S. 805, Thieme-Verlag 1983].

All diese bekannten Verfahren sind jedoch für die Herstellung von in 5-Stellung substituierten Pyridin-2-carbaldehyden im großtechnischen Maßstab nur bedingt oder gar nicht geeignet,

- weil sie zu schlechte Ausbeuten liefern (z.T. unter 20%)

- weil zu teure Reaktionspartner benötigt werden

- weil unter sehr rigorosen Reaktionsbedingungen gearbeitet werden muß (z.T. Temperaturen um 400⁰C)

33288 O^⁸³

- weil unerwünschte Neben- und Weiterreaktionen (z.B. Bildung der Säure) auftreten können

- weil sehr umweltschädliche, abwasserbelastende Reaktionspartner (Selendioxid, Blei(IV)-acetat etc.) eingesetzt werden müssen - weil die benötigten Ausgangsverbindungen schwer zugänglich sind bzw. nur durch aufwendige, mehrstufige Synthesen hergestellt werden könren.

Gegenstand der Erfindung

Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung stbstituierten Pyridin-2-carbaldehyden gefunden, das durch die bekannten Verfahren nicht nahegelegt wurde und das sich in überraschender und vorteilhafter Weise von diesen bekannten Verfahren unterscheidet. Das neue Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß es - ausgehend vor leicht zugänglichen, billigen Ausgangsstoffen - in äußerst schonender, umweltfreundlicher Weise die gewünschten Pyridin-2-carbaldehyde ohne unerwünschte Nebenprodukte in sehr hohen Ausbeuten liefert.

Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, daß es bezüglich des Substituenten in 5-Position eine große Variationsbreite zuläßt, und caß die Formylgruppe in 2-Position nicht erst nachträglich eingeführt werden muß.

Das neue, er.findungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Pyridinaldehyden der allgemeinen Formel I

und ihren Acetalen ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyaninsalz der allgemeinen Formel V

mit Ammoniak cyclisiert und gegebenenfalls anschließend den Aldehyd aus dem Acetal durch Hydrolyse freisetzt.

Die Cyaninsalze der allgemeinen Formel V sind neue, interessante Zwischenprodukte und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie werden in überraschender Weise hergestellt, indem man ein Aminoacroleinderivat II

R2(R3)5^'^ H Υ^θ (Π),

mit einem Methyl glyoxal acetal III

P

CH₃-C-CH(0R4)0R5 (III),

umsetzt und in dem so erhaltenen Hexadienon IV den Carbonyl-Sauerstoff in eine geeignete FluchtgruppeZ überführt.

Der Reaktionsablauf kann durch folgendes Schema veranschaulicht werden:

Π +III e^eP^roton "i er^ung,

^RKf^ (IV)

J'

(T CH(0R4)0R5

R1

R2(R3)N Z
Α^θ

In den vorstehend aufgeführten Formeln I, II, III, IV und V haben die Symbole R1, R2, R3, R4, R5, X, Y^e, Z und A⁶ die folgenden Bedeutungen: RI ist Niederalkyl, Cycloalkyl alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Niederalkoxy oder Niedere!koxyalkyl, R2 ist Niederalkyl
R3 ist Niederalkyl oder Phenyl
R4 ist Niederalkyl
R5 ist Niederalkyl oder

R4 und R5 gemeinsam sind Niederalkylen
X ist eine Fluchtgruppe (Abgangsgruppe)
Υ^θ ist ein Anion
Z ist eine Fluchtgruppe (Abgangsgruppe)

Α^θ ist ein Anion.

Als Niederalkylreste R1 kommen geradkettige mit 1 bis 7 oder verzweigte mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und insbesondere der Butylrest. Verzweigte Alkylreste sind beispielsweise der Isopropyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Neopentyl-, sowie insbesondere der 3-Methylbutyl- und der 3,3-Dimethylbutyl rest.

Cycloalkylalkylreste tragen 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Cycloalkyl- und 1 bis 4, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e) im Alkylenteil. Beispielsweise seien genannt der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cycloheptyl- und insbesondere der Cyclopentyl- und Cyclohexyl rest. Alkylenreste der Cycloalkylalkylgruppen sind der Tetramethylen-, Trimethylen-, Ethylen- und insbesondere der Methylenrest. Ein bevorzugter Cycloalkyl alkylrest ist der Cyclohexyl methylrest und der Cyclopentylmethyl rest.

Substituierte Phenylreste tragen bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trif1uormethyl und Nitro, wobei als Halogenatome Fluor, Chlor und Brom in Frage kommen. Beispielsweise seien der 3,4-Dichlorphenyl-, der 4-Methoxyphenyl-,

der S-Chlor^-methoxyphenyl-, der 3,4-Dimethoxyphenyl-, der 3-Trifluormethylphenyl-, der 4-Methylphenyl-, der 4-Nitrophenyl-, der 3,4,5-Trimethoxyphenyl- und insbesondere der 4-Chlorphenylrest genannt.

Phenalkylreste tragen 1 bis 7, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylenrest. Als Beispiel sei der Benzyl-, der Phenethyl- und der Phenylpropylrest genannt. Substituierte Phenalkyl- und Phenoxyreste tragen im Phenylring die für substituierte Phenylreste vorstehend aufgeführten Substituenten. Beispielsweise seien der 4-Chlorbenzyl- und der 4-Chlorphenoxyrest genannt.

Als Niederalkoxyreste kommen insbesondere solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, so der Propoxy-, Ethoxy- und insbesondere der Butoxy- und Methoxyrest.

Als Niederalkoxyalkylreste kommen insbesondere solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylen-und 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxyteil in Frage. Beispielsweise seien der 2-Methoxyethyl- oder der 4-Methoxybutylrest genannt.

Als Niederalkylreste R2, R3, R4 und R5 kommen geradkettige mit 1 bis 7 oder verzweigte mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Bevorzugt sind der Ethyl- und Methylrest.

Stellen R4 und R5 gemeinsam einen Niederalkylenrest dar, so ist dies ein Ethylen- oder Trimethylenrest.

Unter einer Fluchtgruppe X versteht man einen Substituenten, der unter geeigneten Reaktionsbedingungen gegen einen anderen gewünschten Substituenten leicht ausgetauscht werden kann. Für die Umsetzung von II mit III besonders geeignete Fluchtgruppen X sind beispielsweise Niederalkoxy-

-ft.

gruppen, insbesondere die Ethoxy- und die Methoxygruppe, Halogenatome, insbesondere das Chlor- oder Bromatom, oder substituierte Aminogruppen, insbesondere die Diethyl-, die Dimethyl- und die N-Methyl-N-phenylaminogruppe. Eine bevorzugte Fluchtgruppe X ist die substituierte Aminogruppe N(R2)R3.

Die Anionen Υ^θ, die bei der Herstellung des Aminroacroleinderivates eingeführt werden, haben in der Regel keinen Einfluß auf den Ablauf der Umsetzung von II mit III, jedoch können gewünschtenfalls weniger geeignete Anionen gegen geeignetere ausgetauscht werden, beispielsweise um zu kristallinen oder leichter löslichen Verbindungen II zu gelangen. So kann beispielsweise das Chlorid-Ion gegen das Perchlorat-Ion auf für den Fachmann bekannte Weise ausgetauscht werden. Bevorzugte Anionen sind das Chlorid-, das Bromid-, das Perchlorat-, das Methansulfonat- und das Fluorsulfonat-Ion.

Die Fluchtgruppe Z ist ein Substituent, der unter geeigneten Reaktionsbedingungen bei der Cyclisierung mit Ammoniak leicht abgespalten wird. Geeignete Fluchtgruppen Z sind beispielsweise Niederalkoxygruppen, insbesondere die Ethoxy- und die Methoxygruppe, Halogenatome, insbesondere das Chlor- oder Bromatom, oder substituierte Aminogruppen, insbesondere die Diethyl-, die Dimethyl- und die N-Methyl-N-phenylaminogruppe.

Das Anion A⁶, das bei der Umwandlung des Carbonyl-Sauerstoffatoms in eine Fluchtgruppe im Hexadienon IV eingeführt wird, hat - wie schon das Anion Υ^θ - in der Regel keinen Einfluß auf den Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens. Je nach Art der Fluchtgruppe ist Α^θ beispielsweise ein Methylsulfat-, ein Fluorsulfonat -, ein Chlorid- oder ein Tetrafluoroborat-Ion, jedoch können auch hier weniger geeignete Anionen gegen geeignetere ausgetauscht werden, beispielsweise um zu kristallinen oder leichter löslichen Verbindungen zu gelangen.

Die Cycl-isierung mit Ammoniak wird in wasserfreier, wasserhaltiger oder wäßriger Lösung durchgeführt, wobei es vorteilhaft ist, eine möglichst hohe Ammoniak- bzw. Ammoniumkonzentration zu erzielen. Gegebenenfalls

DE -JS- 8/83

kann die Reaktion auch unter Druck oder in einer Ammoniumacetatschmelze durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhafterweise zwischen 50 und 100 , insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei - wenn unter Druck oder in der Schmelze gearbeitet wird - auch höhere Temperaturen zur Anwendung kommen (siehe hierzu auch Ch. Jutz et al., Liebigs Ann., 1975, S. 874).

Das entstandene Acetal wird auf übliche Weise mit verdünnter Säure (z.B. 2 m Salzsäure) in wäßriger Lösung oder mit Ameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Chloroform) bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 20 und 8O⁰C zum Aldehyd hydrolysiert.

Die Umsetzung der Methyl glyoxal acetale III mit den Äminoacroleinderivaten II erfolgt bevorzugt in wasserfreien Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol), offenkettige oder cyclische Ether (z.B. Diethylenglycoldimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran), oder auch andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Welches Lösungsmittel gewählt wird, hängt im übrigen auch von der Art des Deprotonierungsmittels ab.

Als Deprotonierungsmittel eignen sich alle anorganischen öder organischen Basen, wie sie beispielsweise auch bei Aldo!kondensat!onen eingesetzt werden, insbesondere solche, mit denen in wasserfreiem Medium gearbeitet werden kann. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre organische Amine, wie N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin; oder Alkoholate, wie Natriummethyl at oder Kaliumethylat; oder Hydride wie Natriumhydrid; oder Carbonate, wie Kaliumcarbonat. Gegebenenfalls können auch fiemiselit itesef BiSiKi; verwendet werden. Besonders geeignet ist Natriumhydrid, wobei als Lösungsmittel vorteilhafterweise Dimethylformamid verwendet wird.

Welche Reaktionstemperatur gewählt wird, hängt insbesondere von der Reaktivität des Deprotonierungsmittels ab. Bei sehr reaktiven Deprotonierungsmitteln sind Temperaturen zwischen -50 C und +30 C geeignet, während bei weniger reaktiven Deprotonierungsmittelη Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angebracht sind.

Die Einführung der Fluchtgruppe Z kann auf unterschiedliche Weise erfolgen. Beispielsweise (wenn Z ein Chloratom darstellt) kann die Fluchtgruppe durch Umsetzung mit Phosgen oder Oxalylchlorid in an sich bekannter Weise eingeführt werden. Bevorzugte Fluchtgruppen Z sind Alkoxygruppen und insbesondere substituierte Aminogruppen. Diese werden durch Alkylierung des Carbonyl-Sauerstoffatoms und gegebenenfalls anschließende Aminierung eingeführt.

Mit welchen Alkylierungs- und gegebenenfalls Aminierungsmitteln die Alkylierung und gegebenenfalls Aminierung durchgeführt wird,ist - sofern die Reaktion zu befriedigenden Ausbeuten führt - von untergeordneter Bedeutung, da im nachfolgenden Reaktionsschritt die Alkoxygruppe bzw. die substituierte Aminogruppe wieder abgespalten wird. Als Alkylierungsmittel kommen insbesondere solche in Frage, wie sie für die O-Alkylierung vinyloger Carbonsäureamide geeignet sind, so z.B. Di alkyl sulfate (wie Dimethylsulfat), Sulfonsäureester (wie Fluorsulfonsäureethylester) oder Oxoniumverbindungen (wie Triethyloxoniumtetrafluoroborat).

Die Alkylierung wird in inerten, wasserfreien Lösungsmitteln, wie offenkettigen oder cyclischen Ethern (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran) oder halogenieren Kohlenwasserstoffen (z.B. Dichlormethan) bei Temperaturen durchgeführt, wie sie dem Fachmann für das jeweils verwendete Alkylierungsmittel geläufig sind.

Die sich gegebenenfalls anschließende Aminierung des alkylierten Hexadienons wird - falls erwünscht-aus technologischen Gründen durchgeführt, um zu stabileren, gegebenenfalls kristallinen Cyaninsalzen V zu gelangen, die dann mit Ammoniak cyclisiert werden. Die Cyclisierung kann jedoch

auch - ausgehend vom Enolether - direkt vorgenommen werden. 30

Die Aminierung wird mit einem Dialkylamin (z.B. Dimethylamin oder Diethylamin) oder einem N-Alkyl-N-phenylamin (z.B. N-Methyl-N-phenylamin) in einer dem Fachmann bekannten Weise durchgeführt. Es kommen die üblichen, inerten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) zur Anwendung. Die Reaktions-35

267 DE

temperatur hängt von der Art des verwendeten Amins ab. So empfiehlt es sich beispielsweise bei Verwendung von Dimethyl ami η zu kühlen, sofern nicht unter Druck gearbeitet werden kann.

Die Ausgangsverbindjngen II und III sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen II werden beispielsweise analog folgendem Reaktionsschema hergestellt, wobei "Formylierung" die Formylierung nach Vilsmeier-Haack (z.B. mit Dimethylformamid/Phosphoroxitrichlorid) bedeutet.

Schema

- COOH

Forniylieruno

R2(R3)N

N(R2)R3

Hydrolyse

-COOH

R1 - CH

2x Formylierung

COOH

R2(R3)N

Halogt-nierung

R2(R3)N

(R3)N

Alkylierung T

0 Formylierung

OAIk

₂- CH(OAIk)

Hai = Halogen, Alk = Alkyl

Genauere Herste!limgsangaben und Verweise auf die Primärliteratur finden sich in H.Böhme und H.G.Viehe, Advances in Organic Chemistry, Volume 9, Part 1, S. 225-342 (ISBN 0-471-90692-1).

Bevorzugte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, worin R1 C3-C6 Alkyl; C5-C6 Cycloalkyl-(C1-C2)-alky1; Phenyl; substituiertes Phenyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C2 Alkoxy, Chlor, Fluor und Trifluormethyl; Phen-(C1-C2)-alkyl; Phen-(C1-C2)-alkyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C2-Alkoxy, Chlor, Fluor und Trifluormethyl im Phenyl rest; Phenoxy; oder substituiertes Phenoxy mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C2-Alkoxy, Chlor, Fluor und Trifluormethyl bedeutet.

Besonders bevorzugte Reste R1 sind der η-Butyl-, 3-Methylbutyl-, 3,3-Dimethyl butyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl methyl-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, 4-Chlorphenoxy- und 4-Chlorbenzylrest.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die erfindungsgemäß herstellbaren Pyridinaldehyde sind wertvolle Zwischenprodukte in der chemischen und pharmazeutischen Industrie. Beispielsweise erhält man durch ihre Umwandlung in die entsprechenden Thiosemicarbazone, Acrylsäuren, Carbonsäuren und Carbonsäurederivate Verbindungen mit antihypertensiver und antineoplastischer Wirksamkeit (siehe z.B. Chemical Abstracts 80, 37008m; 86, 72384b; 87, 167836k; 89, 24162; 88, 506085; 89, 215183k; 93, 71567w oder DE-OS 32 39 573). Auf welche Weise die Umwandlung der Aldehydgruppe erfolgt, ist dem Fachmann geläufig bzw. in der Literatur beschrieben (siehe z.B. die oben zitierte Literatur).

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern₅ohne sie einzuschränken. Fp. steht für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung, unter Ether wird Diethylether verstanden.

-fih

Beispiele zur Ausführung der Erfindung

^· 5-(3-Methylbutyl)-pyri di n-2-carboxaldehyd 18 g 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(3-methylbutyl)-3,5-hexadien-2-on werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 8,6 g Dimethylsulfat versetzt. Bas Gemisch wird noch 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Nach Abdestil"l<ieren des Lösungsmittels wird der Ölige Rückstand zweimal mit wasserfreiem Ether gewaschen und das Lösungsmittel jeweils dekantiert. Dann wird der Rückstand in Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung trockenes Dimethylamin bis zur Sättigung eingeleitet. Das Gemisch wird noch 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und mit 76 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und 380 ml 25%iger Ammoniaklösung versetzt. Das Gemisch wird 10 h bei 8O⁰C gerührt und dann das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert und der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand in ca. 150 ml 2m Salzsäure aufgenommen. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Verseifung des Acetals (ca. 3 h) bei 70-80⁰C gerührt und nach dem Abkühlen filtriert. Das Filtrat wird unter Kühlung mit 6 m Natronlauge neutralisiert und dann dreimal mit Ether extrahiert. Die Extrakte werden nach Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Ul bei 100°C/65 Pa im Kugelrohr destilliert. Man erhält 5g (53°) der Titel verbindung als hellgelbes 01.

Die Ausgangsverbirdung wird wie folgt erhalten:

Zu 22,4 g 1-Dimethylamino-3-dimethyliminio-2-(3-methylbutyl)-propen-perchlorat und 8,9 g Methyl glyoxal dimethyl acetal in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter Eiskühlung 2,3 g 80%iges Natriumhydrid (Suspension in Paraffinöl) langsam portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 18 h bei Raun temperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, dann wird fünfmal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und das zurückbleibende orangerote ül bis zur G&wichtskonstanz getrocknet. Man erhält 18 g (88,7%)

1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(3-methylbutyl)-3,5-hexadien-2-on, des ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. \
1,3 Pa im Kugelrohr destilliert werden.

ohne weitere Reinigung umgesetzt wird. Zur Reinigung kann bei 120-13ü°C/

2. 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carboxa!dehyd Zu 31,4 g 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(4-chlorphenyl)-3,5-hexadien-2-on in 100 ml absolutem Dichlormethan werden 12,8 g (9,6 ml) Dimethylsulfat zugetropft. Das Gemisch wird 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 2 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Unter Eiskühlung wird bis zur Sättigung Dimethyl ami η eingeleitet, 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt und dann die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende gelbe -kristalline Rückstand (46 g mit Fp. 69-7O⁰C) wird mit einem Gemisch aus 130 ml Methanol, 125 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 750 ml konzentriertem Ammoniakwasser versetzt, dann wird unter Rühren 3,5 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird gekühlt, das abgeschiedene kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 24 g (91,2%) 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carboxaldehyddimethylacetal mit Fp.: 107-109⁰C. Diese werden in 200 ml 2 m Salzsäurelösung gelöst und dann das Gemisch 2 h auf 60-70⁰C erwärmt. Dann wird filtriert und unter Kühlung durch langsame Zugabe von 6 m Natronlauge pH 8 eingestellt. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 18,5 g (93,4%) 5-(4-Chlorphenyl)-pyridin-2-carboxaldehyd mit Fp. 120-121⁰C. Nach Umkristallisieren aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle besitzt das Produkt einen Fp. von 123-124⁰C. Das Oxim besitzt einen Fp. von 231-233⁰C (Zers.).

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

37 g 1-Dimethylamino-3-dimethyliminiO-2-(4-chlorphenyl)propenperchlorat und 13 g (13,3 ml) Methylglyoxaldimethylacetal werden in 70 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und dann unter Eiskühlung innerhalb von 40 Min. 3,4 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) portionsweise zugegeben. Man beobachtet sofort Gasentwicklung und Rotfärbung. Das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann dff. Dimethylformamid

-ß-

im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, wobei das Reaktionsprodukt kristallin anfällt. Nach Kühlen im Eisbad wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 31,4 g (92,4%) 1,i-Dimethoxy-e-dimethylamino-S-(4-chlorphenyl)-3,5-hexadien-2-on mit Fp. 108-111⁰C.

3. 5-(4-Methoxyphenyl)-pyridin-2-carboxaldehyd Zu 42,5 g 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(4-methoxyphenyl)-3,5-hexadien-2-on in 100 ml absolutem Dichlormethan werden 19,3 g (14,5 ml) Dimethyl- sulfat zugetropft. Die Lösung wird danach 3 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Unter Eis kühlung wird Dimethylamin bis zur Sättigung eingeleitet; danach wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die flüchtigen Be-. standteile am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der zurückbleibende gelborange Feststoff wird in ca. 60 ml Methanol gelöst und die Lösung zu einem Gemisch aus 180 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und 450 ml konzentriertem Ammoniakwasser gegeben, dann wird 4 h unter Rückfluß zum erhitzt. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer auf ca. das halbe Volumen eingeengt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, der verbleibende Rück stand mit ca. 200 ml 2 m Salzsäure aufgenommen und das erhaltene Gemisch ca. 5 h bei 60-70⁰C gerührt. Dann wird mit 6 m Natronlauge neutralisiert, der dabei ausfallende kristalline Niederschlag nach mehrstündigem Stehen. im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 g (88%) der Titel verbindung mit dem Fp. 83-85⁰C.

Ein reineres Produkt mit Fp. 89-91⁰C wird nach Heißextraktion des Roh- ' Produktes in einen Soxhlet-Extraktor mit einem Gemisch Cyclohexan/n-Hexan erhalten.
30

Das Oxim zeigt einen Fp. von 194-196⁰C.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten: 35

a) 46 g 1-Dimethylamino-3-dimethyliminio-2-(4-methoxyphenyl)-propen-perchlorat und 16,7 ml Methyl glyoxal-dimethyl acetal werden in 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann unter Eiskühlung innerhalb von 1,5 h 4,2 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) langsam zudosiert. Das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend abdestilliert. Das beim Versetzen des Rückstandes mit Wasser (ca. 100 ml) anfallende kristalline Produkt wird nach Kühlen im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 36,4 g (86,5%) mit Fp. 102-106⁰C. Nach Umkristallisieren aus Diisopropylether unter Zusatz von wenig Ethanol erhält man 33,4 g (89%) 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(4-methoxyphenyl)-3,5-hexadien-2-on mit Fp. 106-108⁰C.

b) 50 g 3-Dimethylamino-2-(4-methoxyphenyl)-acrolein werden in 120 ml

Dichlormethan gelöst und dann 31,5 g (23,7 ml) Dimethylsulfat zugetropft. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und schließlich über Nacht stehengelassen. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum zurückbleibende ölige Rückstand wird zweimal mit wasserfreiem Ether verrührt, wobei das Produkt kristallin anfallen kann. Der Ether wird jeweils abdekantiert und das Produkt im Vakuum getrocknet (Ausbeute quantitativ). Es wird in 110 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, 30,2 g (30,9 ml) Methyl glyoxal dimethyl acetal zugegeben und dann unter Eiskühlung 7,5 g Natriumhydrid (80%ige Suspension im Paraffinöl) portionsweise zudosiert. Es wird 5 h bei Raumtem-

^ peratur gerührt, wobei bei Ansteigen der Temperatur auf über 35 C ab und zu gekühlt werden muß. Nach .Stehen über Nacht werden unter Kühlung ca. 10-15 g Dimethylamin eingeleitet, 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt und dann im Vakuum eingedampft. Beim Versetzen des Rückstandes mit Wasser kristallisiert das Produkt. Es wird im Eisbad gekühlt; abgesaugt,

^O mit kaltem Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 49,5 g (66,7%) 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(4-methoxyphenyl)-3,5-hexadien-2-on mit Fp. 106-108⁰C.

-Jf

4. S^ (3,3-Dimethylbutyl)-pyridin-2-carboxaldehyd Zu 45 g 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(3,3-dimethylbutyl)-3,5 hexadien-2-on in 100 ml absolutem Dichlormethan werden 22 g (16,6 ml) Dimethylsulfat unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Dann wird 3h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, danach wird über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 120 ml Methanol gelöst· Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 500 ml konzentriertem Ammoniakwasser versetzt und dann 6 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer auf ca. 300 ml eingeengt und dann mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden eingeengt und der Rückstand wird mit 120 ml 2 m Salzsäure aufgenommen. Nach Zugabe von 50 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur solange gerührt,bis im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Fließmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 9:1) das Dimethyl acetal der Titelverbindung (R_f~O,3) völlig zur Titelverbindung (R-T^O,6) verseift ist (ca. 24 h). Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt, dann wird mit 6 m Natronlauge pH 3-4 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der Dichlormethanextrakte über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethylacetat 9:1 chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen werden eingeengt und das erhaltene hellgelbe 01 wird bei 110-120°C/65 Pa im Kugelrohr destilliert. Man erhält 12,5 g (41%) der Ti te!verbindung als blaßgelbes öl.

Das Oxim zeigt einen Fp. von 126-128⁰C.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

Zu 46 g 3-Dimethylamino-2-(3,3-dimethylbutyl)-acrolein in 100 ml wasserfreiem Ether werden unter Rühren bei Raumtemperatur 32,1 g (24,2 ml) Dimethylsulfat zugetropft. Nach Abklingen der schwach exothermen Reaktion wird noch 1 h gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Lösungs-

Ά-

mittel wird vom abgeschiedenen gelben ül abdekantiert, das öl noch zweimal mit 30 ml absolutem Ether verrührt und das Lösungsmittel jeweils abdekantiert. Dann wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 76 g (98,5%) eines gelben Öles. Dieses wird in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 31,2 g Methyl glyoxal dimethyl acetal werden unter Rühren und schwacher Kühlung 7,5 g Natriumhydrid (80%ice Suspension in Paraffinöl) innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Dann wird 6 h gerührt, wobei durch gelegentliches Kühlen dafür gesorgt wird, daß die Temperatur 35 C nicht übersteigt. Nach Stehen über Nacht wird Dimethylamin eingeleitet (ca. 15-20 g), noch eine Stunde weiter gerührt und dann das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der dunkle Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Ether verteilt. Die Wasserphase wird noch zweimal mit 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und der Rückstand wird im Kugelrohr bei 120°C/1,3 Pa destilliert. Man erhält 45 g (65%) 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(3,3-dimethylbutyl)-3,5-hexadien-2-on als rotes öl.

5. 5-(4-Chlorbenzyl)-pyridin-2-carboxaldehyd Zu 25,8 g 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(4-chlorbenzyl)-3,5-hexadien-2-on in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 11 g (8,3 ml) Dimethylsulfat unter Rühren zugetropft. Die Lösung wird 3 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Unter Eiskühlung wird die Lösung mit Dimethylamin gesättigt und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem am Rotationsverdampfer eingeengt wurde, wird der Rückstand in 60 ml Methanol gelöst, die Lösung zu einem Gemisch aus 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 270 ml konzentrierter Ammoniaklösung gegeben und dann 6 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und dann die wäßrige Lösung mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden eingedampft; der Rückstand wird in einem Gemisch aus 150 ml 2m Salzsäure und 30 ml Ethanol gelöst, dann 6 h bei 60-70⁰C gerührt und dann stehengelassen. Das Ethanol wird im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung mit 6 m Natronlauge auf pH 4-5 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden eingeengt und der Rückstand wird über eine

Kieselgel säule mit Dichlormethan/Ethylacetat 9:1 chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen (R^O,4) werden eingedampft und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 7,6 g (41,3%) der Titelverbindung als hellgelbes öl.
5

Das Oxim schmilzt bei 172-174⁰C.

Die Ausgangssubstanz wird wie folgt erhalten:

21,1 g 3-Dimethylamino-2-(4-chlorbenzyl)-acrolein werden in 60 ml Dichlormethan gelöst und dann bei Raumtemperatur unter Rühren 12,2 g (9,2 ml) Dimethylsulfat zugetropft. Die Lösung wird 3 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen und dann der ölige Riickstand zweimal mit 50 ml wasserfreiem Ether verrührt und dann der Ether jeweils abdekantiert. Schließlich wird das ül im Vakuum bis zur Gewichts konstanz getrocknet; es verbleiben 32,8 g (99,4%). Das öl wird in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 11,9 g (12,2 ml) Methyl glyoxaldimethylacetal werden unter Kühlung 2,85 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) portionsweise zudosiert. Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird über Nacht stehengelassen und dann Dimethyl ami η eingeleitet. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit. Wasser versetzt und dann mit Ether extrahiert. Die etherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 25,8 g (85%) rohes 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(4-chlorbenzyl)-3,5-hexadien-2-on (als gelben Feststoff mit Fp. 71-76 C), das ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.

6. 5-(4-Chlorphenoxy)-pyridin-2-carboxaldehyd Zu 13,5 g 1,1-Dimethoxy-6-dimethylamino-5-(4-chlorphenoxy)-3,5-hexadien-2-on in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan werden unter Rühren 4,9 g (3,45 ml) Fluorsulfonsäuremethylester zugetropft. Es wird noch eine Stunde nachgerührt und dann über Nacht stehengelassen. Nach Einleiten von Dimethyl amiη wird eine Stunde gerührt und dann am Rotationsver-

,„ 8/83

dämpfer eingedampft. Der Rückstand wird in 80 ml Methanol gelöst, die Lösung wird mit 80 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 150 ml konzentriertem Ammoniakwasser versetzt und das Gemisch 6 h bei 80 C gerührt. Es wird am Rotationsverdampfer auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wird über eine kurze Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethylacetat 9:1 chromatografiert. Die chromatografisch einheitlichen Fraktionen (R_f^0,3, Laufmittel Dichlormethan/Ethylacetat 9:1) werden eingedampft. Man erhält 5,8 g (50%) 5-(4-Chlorphenoxy)-pyridin-carboxaldehyd-dimethylacetal als hellgelbes öl. Dieses wird in einem Gemisch aus 75 ml Chloroform und 40 ml Ameisensäure gelöst und dann 24 Stunden stehengelassen, dann wird Sodalösung zugegeben bis die wässrige Phase einen pH von 8 aufweist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende Ul wird in heißem Methanol gelöst, die Lösung mit wenig Aktivkohle entfärbt, filtriert und eingedampft. Man erhält 4,5 g der Ti te!verbindung als gelbes öl.

Claims (6)

1. Patentansprüche

   (D,

   und ihren Acetal en, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyaninsalz der allgemeinen Formel V

   j (ν),

   ¹⁵

   R2(R3)N 1 CH(OR4)OR5

   mit Ammoniak cyclisiert und gegebenenfalls anschließend das Acetal zum Aldehyd hydrolysiert, wobei

   R1 Niederalkyl, Cycloalkyl alkyl, gegebenenfallssubstituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxyalkyl,

   R2. Niederalkyl, ' '

   R3 Niederalkyl oder Phenyl,
   R4 Niederalkyl

   R5 Niederalkyl oder ' ...

   R4 und R5 gemeinsam Niederalkylen,

   Z eine Fluchtgruppe und

   A ein Anion bedeutet.
   30
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 C3-C6 Alkyl; C5-C6 Cycloalkyl-(C1-C2)-alkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C2 Alkoxy, Chlor, Fluor und Trifluormethyl; Phen-(C1-C2)~alkyl; Phen-(C'-C2)-alkyl mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C2-Alkoxy, Chlor, Fluor und Trifluormethyl im Phenylrest; Phenoxy oder

   substituiertes Phenoxy mit bis zu zwei Substituenten aus der Gruppe C1-02-AIkOXy, Chlor, Fluor und Trifluormethyl bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 einen η-Butyl-, 3-Methylbutyl-, 3,3-Dimethyl butyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, 4-Chlorphenoxy- oder 4-Chlorbenzylrest darstellt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R2 Methyl oder Ethyl, R3 Methyl, Ethyl oder Phenyl, R4 Methyl oder Ethyl, R5 Methyl oder Ethyl und Z Ethoxy, Methoxy, Diethyl ami no, Dimethyl ami no oder N-Methyl-N-phenylamino bedeutet.
5. 5. Cyaninsalze der allgemeinen Formel V nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3, R4, R5, Z und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
6. 6. Verfahren zur Herstellung von Cyaninsalzen der allgemeinen Formel V nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acroleinderivat II mit einem Methyl glyoxal acetal III

   Υ^θ (ID, CH₃-lcH(0R4)OR5 (III) 25

   umsetzt und in dem erhaltenen Hexadienon IV

   R2(R3)IT (T ^XCH(0R4)0R5 30

   den Carbonyl-Sauerstoff in eine geeignete Fluchtgruppe Z überführt, wo bei RI, R2, R3, R4, R5, Z und Α^θ die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben, X eine Fluchtgruppe und Υ^θ ein Anion darstellt.