DE3328636C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist 1,3-Dimethyl-7-isobutyl-xanthin (7-Isobutyl-theophyllin) der
Formel (I)
Die Verbindung gemäß der Erfindung zeichnet sich durch eine
theophyllinähnliche Wirkung aus, die wegen der Isobutylkette
in 7-Stellung überwiegend peripher ist. Die Verbindung
kann daher zur Therapie bronchospastischer Affektionen
verschiedener Ätiopathogenese verwendet werden und hat im
Vergleich zu Theophyllin geringere zentrale Nebenwirkungen.
Die Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten, wie
Tabletten, Kapseln, Retard-Tabletten, Suppositorien, Injektionslösungen
in Ampullen, Säften, Drops, Aerosol-Zerstäubungsflüssigkeiten
und Salben, verarbeitet werden.
Präparate zur oralen Anwendung können Verdünnungsmittel,
Schmiermittel, Bindemittel, Zerfallbeschleuniger, Farbstoffe,
Aromastoffe, Korrigentien, Tenside, Konservierungsstoffe,
Puffer enthalten.
Insbesondere können die Excipientien Cellulose, Mannit,
Lactose, die Zerfallbeschleuniger Stärke und
ihre Derivate, Polyvinylpyrrolidon sowie die
Schmiermittel Stearinsäure, Magnesiumlaurylsulfonat
umfassen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen eines Salzes
einer Verbindung der Formel (II)
mit einem Isobutylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Salze der Verbindungen mit der Formel (II) können Natrium-
oder Kaliumsalze sein und getrennt oder im Laufe des
Gesamtverfahrens durch Reaktion der Ausgangsverbindung mit
einem Alkalimetallhydrid, Alkylimetallalkoholat oder Alkalimetallhydroxid
hergestellt werden.
An Hand des nachstehenden Beispiels wird das Verfahren gemäß
der Erfindung veranschaulicht.
18 g (0,1 mol) Theophyllin wurde in 200 ml N,N-Dimethylformamid
gelöst und unter ständigem Rühren und Kühlen mit 2,4 g
(0,1 mol) Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Salzbildung
wurden langsam 13,7 g Isobutylbromid zugegeben; dann
wurde die Mischung 3 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand mit Wasser und Äther behandelt. Aus dem ätherischen
Extrakt wurde der Äther verjagt, und der Rückstand
wurde aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 75% d. Th.
Schmelzpunkt des Produktes: 88-90°C. Die chemische Struktur
der Verbindung wurde durch Elementaranalyse und Kernresonanzspektroskopie
gesichert.
Nachstehend werden einige pharmakologisch-toxikologische
Eigenschaften des 7-Isobutyl-theophyllins (TE 06) beschrieben.
Die Verbindung wurde oral oder durch intravenöse Injektion
an männliche schweizer Mäuse mit einem Körpergewicht von
etwa 20 g verabfolgt, die seit 16 Stunden nüchtern waren.
Die DL₅₀ betrug 199 bzw. 129 mg/kg Körpergewicht.
Die Herstellung des Enzyms aus Herz, Lungen und Gehirn von
Wistar-Ratten sowie die Aktivitätsprüfung der Phosphodiesterase
(PDE) wurden nach R. W. Butcher und E. W. Sutherland
(J. Biol. Chem. 237 (1962) 1244) ausgeführt. Im Vergleich
zum Theophyllin hatte das Xanthinderivat gemäß der Erfindung
eine doppelt so hohe Wirkung gegenüber Gehirn-PDE und eine
vierfach höhere Wirkung gegenüber Herz- und Lungen-PDE.
Der Test wurde an narkotisierten 300-350 wiegenden
Meerschweinchen bei künstlicher Beatmung ausgeführt. Der
durch die intravenöse Injektion von Acetylcholin
ausgelöste Bronchospasmus wurde nach der Methode von
H. Konzett und R. Rossler (Arch. Exp. Pharmakol. 195
(1940) 71) mit Hilfe eines seitlich am Inhalationstubus
angeschlossenen Transduktor gemessen. Die ED 50 (Dosis,
bei der eine 50%ige Verminderung des durch Acetylcholin
ausgelösten Bronchospasmus eintritt) wurde in
verschiedenen Intervallen nach intramuskulärer Injektion
des Produktes und von Theophyllin bestimmt.
250-280 g wiegende, 18 Stunden nüchternde Meerschweinchen
wurden in eine durchsichtige, mit einem Zerstäuber
verbundene Kammer eingeführt und mit 0,5%
Acetylcholin-Aerosol 20′′ lang behandelt. Die Tiere wurden
in der Kammer höchstens 10′ gehalten, wobei man die zum
Aufscheinen der ersten Dyspnoe-Symptome (Latenzzeit)
notwendige Zeitspanne registriert hat.
Die Substanzen wurden den Tieren eine Stunde vor der
Behandlung mit dem Aerosol oral eingegeben. Die
Kontrollen wurden mit dem Träger (1 ml pro 100 g
Körpergewicht) behandelt.
An verschiedenen Tierarten wurde der Einfluß von
Theophyllin und 7-Isobutyl-theophyllin auf die Wirkung von
i. p. verabreichten untertoxischen Dosen (60-70 mg/kg) von
Pentetrazol (Cardiazol®) untersucht.
Die Verbindungen wurden subkutan 20 Minuten vor der
Behandlung mit Pentetrazol verabreicht.
Männliche schweizer Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 g,
die seit 18 Stunden nüchtern waren, wurden intraperitoneal
mit einer Dosis (750-100 mg/kg) von Pentetrazol behandelt,
die Konvulsionen in 90% und eine Mortalität von höchstens
10% der Tiere hervorruft. Die Substanzen wurden oral
1 Stunde vor der Behandlung mit Pentetrazol eingegeben.
7-Butyl-theophyllin und 7-Isoamyl-theophyllin waren nicht
imstande, dem von Acetylcholin verursachten Bronchospasmus
wirksam entgegenzustehen, während TE 06 und Theophyllin die
Tiere in einer sehr bedeutsamen Weise schützten. Die
Ergebnisse stimmen nicht mit denjenigen von I. M. Parker,
J. D. McColl und J. W. K. Ferguson (CA 51, 6855, 1957) überein,
die in vivo für 7-Isoamyl-theophyllin eine mit der von
Theophyllin vergleichbare Wirkung bestimmen. Ein
wesentlicher Unterschied zwischen deren Versuchsweise und
den vorliegenden Versuchen betrifft den Verabreichungsweg:
intraperitoneal bei Parker et al und oral im vorliegenden
Versuch. Wenn man dazu noch den Unterschied zwischen der
Toxizität der beiden Verbindungen gemäß den Angaben von
McColl et al ((CA 50, 9603: 1956): 7-Isoamyl-theophyllin:
211 mg/kg i. p., 723 mg/kg os; 7-Butyl-theophyllin:
272 mg/kg i. p., 617 mg/kg os) in Betracht zieht, kann man
daraus den Schluß ziehen, daß wahrscheinlich deren Aufnahme
durch den Oralweg nur teilweise stattfindet und folglich die
für die antibronchospastische Wirkung notwendigen
Blutkonzentrationen nicht zu erreichen sind. Andererseits
aber ist der Oralweg viel instruktiver, da diese
Verbindungen im wesentlichen für therapeutische Zwecke
angewandt werden. Die Ergebnisse beweisen außerdem, daß
7-Isoamyl-theophyllin und insbesondere 7-Butyl-theophyllin
erhebliche Einwirkungen auf das ZNS ausüben und somit die
durch Cardiazol bedingte Sterblichkeit erhöhen, zwar
in einem gegenüber Theophyllin niedrigeren Maße. Eine solche
Wirkung wurde dagegen nach einer Vorbehandlung mit TE 06
nicht beobachtet. Außerdem ist zu bemerken, daß auch McColl
et al (CA 50, 9603; 1956) eine der Theophyllin ähnliche,
Konvulsion steigernde Wirkung von 7-Butyl- und
Isoamyl-theophyllin beobachtet haben.
Claims (3)
1. 1,3-Dimethyl-7-isobutyl-xanthin der Formel (I)
2. Verfahren zur Herstellung des Xanthinderivates nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß Theophyllin der Formel (II)
in einem Lösungsmittel mit der
äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydrids,
Alkalimetallalkoholats oder Alkalimetallhydroxids umgesetzt
wird und das Reaktionsprodukt danach mit einer
äquivalenten Menge eines Isobutylhalogenids zur Reaktion
gebracht wird.
3. Mittel mit vorherrschend peripherer
theophyllinähnlicher Wirkung, dadurch
gekennzeichnet, daß es als wirksamen
Bestandteil das Xanthinderivat nach Anspruch 1,
gegebenenfalls neben
üblichen pharmazeutischen Zubereitungsmitteln enthält.
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