DE3221818A1 - 3,5-di-tert.-butylbenzyloxycarbonylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

3,5-di-tert.-butylbenzyloxycarbonylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Description

  • BESCHREIBUNG
  • Die Erfindung betrifft 3,5-Di-tert.-butylbenzyloxycarbonylderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Bei der Darstellung von Peptiden, wie zum Beispiel Insulin, Oxytocin, Vasopressin oder Thymosin a1, müssen die zur Kupplung nicht benötigten funktionellen Gruppen, wie beispielsweise die Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen, geschützt werden, um die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten zu vermeiden.
  • Eines der wichtigsten Probleme in der Peptidchemie ist die Entwicklung von stabilen und leicht einführbaren, die Synthese nicht behindernden, aber unter schonenden Bedingungen leicht und selektiv abspaltbaren Schutzgruppen. Betont ders wichtig ist die spezifische Blockierung der mehrfunktionellen Aminosäuren, d.h. jenen Vertretern, die in der Seitenkette zusätzliche reaktive Gruppen aufweisen.
  • Man verwendet deshalb Schutzgruppenkombinationen, die nach verschiedenen Mechanismen abgespalten werden [R.B. Merrifield, 8'Peptides", Proc. 5th Amer.Pept.Symp., M. Goodmann, J. Meienhofer, Hrsg., J. Wiley, 488 (1977)]. Verwirklicht ist dieses Ziel bei der Kombination des hydrogenolytisch abspaltbaren Benzyloxycarbonyl(Z)-Restes und der unter diesen Bedingungen stabilen tert.-Butyloxycarbonyl(Boc)-gruppe. Diese bewährte Kombination [S.S. Wang, I.D. Suleska und I.D. Winter, J.Amer.Chem.Soc. 101, 253 (1979)l zeigt aber einige Mängel: Die acidolytische Labilität von Lysin sowie die Säurestabilität des Tyrosinbenzylethers und des S-Benzylrests. Das umgekehrte Verfahren (Z-Rest als "intermediäre" und der Boc-Rest als "permanente" Schutzgruppe, sog. "Schwyzer-Taktik") wurde ebenfalls angewendet.
  • Zur Zeit wird aber der Strategie, welche auf einer abgestuften Stabilität der Schutzgruppen gegenüber Säuren beruht, der Vorzug gegeben. Deshalb wurden sehr säurelabile "intermediäre" Schutzgruppen entwickelt, welche mit der Boc-Gruppe als "permanente" Schutz gruppe kombiniert werden können.
  • Dazu gehören die Kombination Bpoc/Boc, Ddz/Boc und Adpoc/ Boc [H. Kalbacher und W. Voelter, Angew.Chem. 90, 998 (1978); H. Kalbacher und W. Voelter, Hoppe-Seyler's Z.
  • Physiol.Chem. 360, 1161 (1979)], welche erfolgreich erprobt wurden. Zu dieser Art säurelabiler Schutzgruppe sind auch noch die Phenylisopropyloxycarbonyl(Ppoc)- und die (p-Phenylazophenyl)-isopropyloxycarbonyl(Azoc)-Gruppe zu zählen. Von diesen Gruppen fanden nur die Bpoc- und die Ddz-Gruppe stärkeren Eingang in die Peptidchemie. Die Adpoc-Gruppe zeigt ähnliche Eigenschaften wie der Bpoc-und der Ddz-Rest, aber zusätzlich noch größere Stabilität bei der Lagerung im festen Zustand und in Lösung sowie bessere Ausbeuten bei der Darstellung von N-geschütztem Tryptophan [EP-OS 79 105 587].
  • Eine neuere zusammenfassende Darstellung findet sich zum Beispiel in den beiden Büchern von E. WUnsch in E. Müller (Herausgeber): Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie 15/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974, und H.D.
  • Jakubke und H. Jeschkeit, Aminosäuren - Peptide - Proteine, 2. Auflage, Akademie-Verlag Berlin, 1973.
  • Obwohl die bekannten Aminoschutzgruppen vom Urethantyp (Boc, Z) einen weiten Teil der Anforderungen von eindeutig verlaufenden Syntheseaufbauprinzipien abdecken, ist es in vielen Fällen wünschenswert, Schutzgruppen einzusetzen, die unter sehr milden acidolytischen Bedingungen abspaltbar sind. Dies erlaubt eine optimale Schonung säurelabiler Schutzgruppen beispielsweise an trifunktionellen Aminosäuren, insbesondere zum Beispiel bei Synthesen mit repetitiven Kupplungs- und Deblockierungsschritten (Festphasen-oder Liquidphasentechnik). Ebenso erfahren zum Beispiel tryptophanhaltige Peptide bei Desacylierungen in stärker saurem Milieu oft eine Zerstörung des Indolsystems, was sich in einer Violett-Verfärbung und UV-Abs.-Verschiebung äußert. Nebenreaktionen solcher Art können bei Verwendung milder Deblockierungsreagentien auf ein Minimum reduziert werden.
  • Wenn der Aufbau von Peptiden ausschließlich mit Hilfe von protonensäurolytisch abspaltbaren Schutzgruppen durchgeführt wird, ist es ein großes Problem, daß die Schutzgruppen spezifisch abgespalten werden müssen und daß andere, noch im Peptid vorhandene säurelabile Schutzgruppen nicht abgespalten werden. Die Selektivität der vorhandenen und derzeit verwendeten Schutzgruppen reicht nicht aus.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, Schutzgruppen für Verbindungen mit primären und sekundären Aminofunktionen, insbesondere Aminosäuren, Aminozukker, Biogenaminen zur Verfügung zu stellen, die unter sehr milden Bedingungen entfernt werden können, d.h.'mit einer ausreichenden Spezifität protonensäurolytisch abgespalten werden können. Die Gruppen sollen weiterhin-extreme losungsvermittelnde Eigenschaften aufweisen und auf leichte Weise -einführbar sein.
  • Erfindungsgemäß soll eine Schutzgruppe zur Verfügung gestellt werden, die schnell abspaltbar ist und die insbesondere für die Herstellung von-Peptidsequenzen mit einem Tryptophanrest geeignet ist. Bei Peptidsynthesen leidet bei der sauren Abspaltung besonders der Indolrest des Tryptophans und wird teilweise abgebaut und zerstört. Weiterhin sollen die Reagenzien, die für die Einführung der Schutzgruppe benötigt werden, stabil sein und lagerungsfähig sein. Schließlich sollen die Reagenzien einfach herzustellen sein.
  • Erfindungsgemäß sollen weiterhin Kombinationen von Schutzgruppen zur Verfügung gestellt werden, die sich chemisch möglichst geringfügig, jedoch in ihrer Reaktionsfähigkeit, d.h. mit der Geschwindigkeit, mit der die Schutzgruppen abgespalten werden, wesentlich unterscheiden.
  • Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I): worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe bedeuten, R3 ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls im Benzolkern durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Nitro-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert sein kann, eine N-Oxysucciniminogruppe oder Rest der Formeln (II) oder (III): bedeutet, wobei in den obigen Formeln (II) und (III) R1 und R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und die Fnenylgruppe in dem Rest der Formel (II) mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, wie sie bei der Phenoxygruppe aufgeführt wurden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV): worin R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Phosgenderivat der allgemeinen Formel (V) umsetzt, worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, eine Azido-, Phenoxy-, N-Oxysucciniminogruppe, einen Rest der Formel (11) oder (III) bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der neuen Verbindungen zur Einführung einer Schutzgruppe der tolgerlden Formel (VI): (t-Buoc-Gruppe) in primäre oder sekundäre Aminoverbindungen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden Aminoverbindungen in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei in der Formel (1) R1, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, und die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise isoliert.
  • Überraschenderweise wurde gefunden; daß Schutzgruppen der Formel (VI): (t-Buoc-Gruppen), worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1 C1-C8-Alkylgruppe bedeuten, die in Aminoverbindungen eingeführt sind, leicht abgespalten werden können. Der Rest, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, d,h, der 3,5-Di-tert.-butylbenzyloxycarbonylrest (im folgenden als "Dbz" bezeichnet), und der Rest, worin R1 und R2 beide gleichzeitig Methyl bedeuten, d.h. der 1-(3,5-Di-tert.-butylphenyl) -1 -methylethoxycarbonyl-Rest (im folgenden als t-Bumeoc bezeichnet), lassen sich besonders leicht abspalten. In der t-Bumeoc-Gruppe liegt überraschenderweise ein Rest vor, welcher mit ausreichender Spezifität protonensäurolytisch abgespalten werden kann. Diese Gruppe zeigt außerdem extreme lösungsvermittelnde Eigenschaften. So können zum Beispiel geschützte Aminosäuren aus n-Hexan umkristallisiert werden. Der Dbz-Rest liegt in seiner Stabilität gegenüber Säuren im Bereich der Boc-Gruppe, kann aber auch leicht hydrogenolytisch abgespalten werden und zeigt ebenfalls starke lösungsvermittelnde Eigenschaften.
  • Beide Reste zusammen ergeben eine hervorragende Kombination zur Herstellung von Peptiden.
  • In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeuten R1 und R2 lineare oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppen, vorzugsweise C1-C5-Alkylgruppen. Beispiele hierfür sind Methyl-, Ethyl, N-Propyl-, Isopropyl-, N-Butyl- und Isobutylgruppen.
  • Bevorzugt sind R1 und R2 gleich. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R1 und R2 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  • R3 bedeutet ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom Bevorzugt bedeutet R3 ein Fluor- oder Chloratom, eine Azidogruppe oder eine Phenoxygruppe. Die Phenoxygruppe kann im Benzolkern durch solche Substituenten substituiert sein, die die Einführung der Schutzgruppe nicht stören. Beispiele hierfür sind ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Jod- oder Bromatom, oder eine Nitro-, Alkoxy- oder Alkyl-, vorzugsweise eine C1-C3 -Alkoxy- oder C1-C3-Alkylgruppe. R3 kann weiterhin eine N-Oxysucciniminogruppe oder Reste der Formeln (II) oder (III): wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Phenylgruppe in dem Rest der Formel (II) mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, wie sie bei der Phenoxygruppe aufgeführt wurden, bedeuten. Vorzugsweise' sind auch hier R1 und R2 gleich, und besonders bevorzugt bedeuten R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in denen R1 und R2 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R3 Fluor, Chlor, Phenoxy, p-Nitrophenoxy, Azido oder Reste der Formeln (in) oder -(111) bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man die Verbindungen der Formel (IV): worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Phosgenderivat der allgemeinen Formel (V): umsetzt, worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, eine Azido-, Phenoxy-, N-Oxysucciniminogruppe, einen Rest der Formel (II) oder (III) bedeutet. Vorzugsweise bedeutet X ein Halogenatom und besonders bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom. Derartige Kondensationen von Alkoholen und Phosgenderivaten sind in der Literatur beschrieben und dem Fachmann geläufig.
  • Die Alkohole der Formel (IV) sind in der Literatur nicht beschrieben, und zu ihrer Darstellung wurde ein einfacher Syntheseweg entwickelt. 3,5-Di-tert.-butylbenzoesäure der Formel (VII) wird durch eine Friedel-Crafts-Reaktion aus tert.-Butylchlorid und Toluol und anschließender Oxidation der Methylgruppe mit Kaliumpermanganat in wäßrigem Pyridin dargestellt. Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bzw. Umsetzung des Methylesters mit einem linearen oder verzweigten C1-C8-Alkylmagnesiumchlorid, vorzugsweise C1-Cg-Alkylmagnesiumchlorid, (Grignard-Reaktion) werden Alkohole synthetisiert, worin R1 und R2 gleich sind und entweder Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C5-Alkylgruppe, bedeuten. Im folgenden ist das Syntheseschema dargestellt.
  • Hal = Halogen, vorzugsweise Jod, besonders hevorzugt Brom Syntheseschema zur Darstellung von 3,5-Di-tert.-butylbenzylalkohol (VIII) und 2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-disubst. -benzylalkohol (X) Ausgehend von tert.-Butylchlorid und Toluol, wird 3,5-Ditert.-butyltoluol nach einer.Friedel-Crafts-Reaktion mit Aluminiumchlorid hergestellt [J. Geuze, C. Ruinard, P.E.
  • Verkade und B.M. Wepster, Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 75, 301 (1956)]. Die Oxidation der Methylgruppe in 3,5-Di-tert.-butyltoluol erfolgt mit Kaliumpermanganat und Kaliumhydroxid in wäßrigem Pyridin. Die Reduktion der Carbonsäure zum Alkohol erfolgt am einfachsten und mit hohen Ausbeuten durch Reduktion der Carbonylgruppe mit Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Ether. Der Alkohol der Formel (V!II) kann nach der Aufarbeitung ohne Umkristallisation weiterverwendet werden. Zur Darstellung von Verbindungen, worin R1 und R2 identisch sind und eine Alkylgruppe bedeuten, stellt man zuerst aus der erhaltenen Säure der Formel (VII) den Methylester (IX) her. Dieser wird dann mit einem Grignard-Reagens zum tertiären Alkohol der Formel (X) umgesetzt. Beispielsweise verwendet man zur Herstellung des Alkohols, worin R1 und R2 CH3 bedeuten, Methylmagnesiumjodid. Sterische Effekte und die geringe Reaktivität der Carbonsäureester erfordern eine längere Reaktionszeit und einen größeren Überschuß an Grignard-Reagens als es normalerweise üblich ist.
  • Die Synthese von Verbindungen, worin R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben, erfolgt, indem man den Methylester der Formel (IX) mit einer Grignard-Verbindung zo der Verbindung (XI) umsetzt. Man verwendet hierzu ca. 1 Mol Verbindung (IX) und 0,9 bis 1,1 Mol Grignard-Verbindung. Die Verbindung der Formel (XI) wird in an sich bekannter Weise mit einer zweiten Grignard-Verbindung der Formel (XII) zu der Verbindung der Formel (XIII) umgesetzt, die dann in an sich bekannter Weise mit Wasser hydrolysiert wird, wobei man die Verbindung der Formel (IV) erhält.
  • Die Synthese von Verbindungen, worin R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben, ist im folgenden Syntheseschema dargestellt.
  • Hal = Halogen, vorzugsweise Jod, besonders bevorzugt Brom Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R1 oder R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, werden hergestellt, indem.man Verbindungen der Formel (IV), worin R1 oder R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, mit Verbindungen der Formel (V) kondensiert. Die Verbindungen der Formel (in), worin mindestens einer der Substituenten R1 oder R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, werden hergestellt, indem man die CarbonsAure der Formel (VII) in das Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid, beispielsweise mit Phosphorpentachlorid, überführt.
  • Das Säurechlorid wird durch Reduktion, beispielsweise unter Verwendung von Palladium auf Bariumsulfat, in den Aldehyd überführt, der dann in an sich bekannter Weise unter Bildung des sekundären Alkohols mit einer Grignard-Verbindung umgesetzt wird. Das Syntheseschema zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV), worin mindestens einer der Substituenten R1 oder R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, ist im folgenden dargestellt.
  • Hal = Halogen, vorzugsweise Jod, besonders bevorzugt Brom Die Umsetzung des Alkohols der Formel (IV) mit dem reaktiven Phosgenderivat erfolgt in an sich bekannter Weise. gispielsweise kondensiert man Verbindungen der Formel (V), worin X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Fluoratom, bedeutet, mit dem Alkohol in Anwesenheit von schwachen Basen, beispielsweise Pyridin. Besonders bevorzugte Einführungsreagenzien sind die entsprechenden Chlorameisensäureester, Phenylcarbonate, p-Nitrophenylcarbonate und Fluorameisensäureester.
  • Die Synthese verschiedener Einführungsreagenzien ist im folgenden ap Beispiel von Dbz-Einführungsreagenzien schematisch dargestellt: Die Darstellung anderer Einführungsreagenzien erfolgt auf ähnliche Weise.
  • Die Einführung der Schutzgruppen in primäre oder sekundäre Aminoverbindungen erfolgt beispielsweise im Falle der Dbz-Gruppe mit dem kristallin erhältlichen Chlorarrisensäureester (DBZ-a) und im Falle der t-Bumeoc-Gruppe (t-Bumeoc-F) mit dem entsprochenden Fluorameisensäureester, da mit steigender Säurelabilität die Labilität der Chloride zunimmt. Die letztere Verbindung konnte nur als relativ leicht zersetzliches öl gewonnen werden, welches aber in Lösung im Tiefkühlschrank über längere Zeit haltbar ist.
  • Die Acylierung wird bei 0 0C in wäßrig-organischer Phase bei konstantem pH-Wert im Autotitrator durchgeführt [vgl.
  • E. Schnabel, Liebigs Ann.Chem. 702, 188 (1967)]. Die Reaktion verläuft schnell und mit guter Ausbeute. Grundsätzlich kann die Acylierung nach irgendwelchen Verfahren, die in der Peptidchemie gut bekannt sind, erfolgen. Die verwendete Temperatur, Lösungsmittel etc. können vom Fachmann leicht ausgewählt werden [vgl. auch E. Schnabel, H. Herzog, P. Hoffmann, E. Klauke und I. Ugi, Liebigs Ann.Chem. 716, 175 (1968)]. Grundsätzlich besteht auch die Möglichkeit, die Triton-B-Salze der Aminosäuren in absolutem Dimethylformamid mit den Einführungsreagenzien umzusetzen.
  • In der folgenden Tabelle I sind mit Dbz-Cl dargestellte Dbz-Aminosäuren aufgeführt. In der Tabelle II sind mit 3,5-Di-tert.-butylbenzylphenylcarbonat (DBZ-OPh) synthetisierte DBZ-Aminosäuren aufgeführt. In der Tabelle III sind die synthetisierten t-Bumeoc-Aminosäuren aufgeführt. Tabelle I : Zusammenstellung der mittels Dbz-Cl synthetisierten Dbz-Aminosäuren DBZ-Derivat Summenformel Ausbeute Ep. [°C] [α]D20 Oben Ber. Unten Gef. pH RfD von (Mol.Gew.) (%) (Umkrist. C H N aus) Ala C19H29NO4 92,5 116-118 -22,9 68,03 8,71 4,17 10 0,58 (335,44) (EE/PE) (c=1,99, 68,13 8,56 4,09 MeOH) Leu.DCHA C34H58N2O4 74 131-133 -13,37 73,08 10,46 5,01 9,7 0,65 (558,84) (PE) (C=1,01, MeOH) Phe C25H33NO4 87 151-153 -3,17 (411,53) (Ether/PE) (c=1,01, 73,16 8,14 3,29 MeOH) Trp C27H34N2O4 45 103 zers. -8,7 71,97 7,60 6,22 - 0,49 (450,57) (EE/PE) (c=0,52, MeOH) Val-DCHA C33H56N2O4 69 101-103 -4,9 72,75 10,36 5,14 - 0,59 (544,83) (PE) (c=1,01, 72,07 10,44 5,01 MeOH) Glu C21H32N2O5 26 149-151 -6,3 70,14 10,19 5,98 - 0,37 (392,5) (c=0,052, 70,61 10,50 5,85 MeOH) Tabelle II : Zusammenstellung der mittels 3,5-Di-tert, -butylbenzylphenylcarbonat (DBZ-Oph) synthetisierten DBZ-Aminosäuren DBZ-Derivat Summenformel Ausbeu- Fp. (°C) [α]D20 Oben Ber Unten Gef. pH RfD von (Mol.Gew.) te (%) (Umkrist. C H N aus) Leu C22H35NO4 62 94-95 17,5 69,99 9,34 3,71 -- 0,54 (377,52) (PE) (c=1,00, 70,09 9,33 3,65 MeOH) Phe C25H33NO4 65 151-153 -3,3 72,96 8,08 3,40 -- 0,56 (411,62) (Ether/PE) (c=1,00, 72,67 8,11 3,47 MeOH) Tabelle III : t-Bumeoc-Aminosäuren [αD20 oben ber. unten gef. pH RfD t-Bumeoc-De- Summenformel Ausbeute Fp. (°C) C H N rivat von (MG) % (Umkrist.) Ala C21H33NO4 83,3 112-114 -10,15 69,40 9,15 3,85 9,8 0,52 (EE/PE) (C=1,06, 69,56 9,32 3,87 MeOH) Leu.DCHA C36H62N2O4 65,0 113-118 -14,4 73,67 10,65 4,77 9,8 0,63 (Zers.) (C=1,00, 74,04 10,67 4,63 (PE) MeOH) Phe C27H37NO4 70 115-117 +16,31 73,77 8,48 3,18 10,2 0,57 (439,6) (EE/PE) (c=1,04, 74,04 8,54 3,19 MeOH) Gly-O-Et C22H35NO4 64,2 117-118 - - - 69,99 9,34 3,71 - - - 0,77 (377,52) (PE) 69,91 9,50 3,65 Glu C23H36N2O5 65 97-108 -7,0 65,71 8,63 6,66 (Zers.) (EE/ (c=1,01, 64,48 8,68 6,29 Ether/PE) MeoH) 72,03 10,45 4,54 - - - 0,48 Ser (But). DCHA C37H64N2O5 72 70-85 +16,2 71,77 10,69 4,49 (Zers.) (c=1,00, (PE) MeOH) Trp C29H30N2O4 84 86 (Zers.) -13,5 72,77 8,00 5,85 - - - 0,52 (478,62) (Ether/PE) (c=1,00, 72,54 8,30 5,71 DMF) Val. DCHA C35H60N2O4 76 128-138 -9,8 73,38 10,56 4,89 - - - 0,50 (572,87) (Zers.) (c=1,03, (PE) MeOH) N# -Boc-Lys. C41H71N3O6 87 71-74 +7,3 70,14 10,19 5,98 - - - 0,53 DCHA (702,04) (PE) (c=1,00, 70,61 10,50 5,85 MeOH) Die erfindungsgemäßen Schutzgruppen sind gegenüber Alkali stabil. Einige der erfindungsgemäßen Schutzgruppen, wie beispielsweise die t-Bumeoc-Gruppe, sind auch gegen Hydrogenolyse stabil. Im Gegensatz dazu läßt sich der Dbz-Rest sehr leicht hydrogenolytisch entfernten, während die saure Abspaltung, zum Beispiel mit HCl in Essigester, durchgeführt werden kann.
  • Die Kupplungsmethoden zur Einführung des Restes der Formel (VI) in Aminoverbindungen sind dem Fachmann geläufig. Erfindungsgemäß werden die üblichen Syntheseverfahren, wie das Azidverfahren, die Methanen aktivierter Ester, die Methoden gemischter Anhydride und das Carbodiimidverfahren mit dessen Verwandten angewendet. Weiterhin können enzymkatalysierte Kupplungen von Aminosäuren durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) verwendet werden, wobei in der Formel ( X) R4 den Rest einer primären oder sekundären Aminoverbindung bedeutet. Diese Aminoverbindungen können pharmazeutische Wirkstoffe mit einer primären oder sekundären Aminofunktion, D-, L- oder D,L-Amin@ biogene Amine, Peptide, Teilsequenzen von Peptiden, Aminozucker, Aminosteroide oder andere, in der Natur vorkommende primäre oder sekundäre Aminverbindungen sein. Unter Aminosäuren sind organische Verbindungen mit einer Carboxylgruppe zu verstehen, welche zusätzlich noch eine -NU2-oder NH-Funktion besitzen, insbesondere aber Glycin, Alu flin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Methionin, Prolin, Hydroxyprolin, Lysin, Hydroxylysin, Arginin, Histidin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Phenylalanin, Tyrosin und Tryptophan. Biologisch aktive Amine sind insbesondere Tyramin, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Tryptamin, Serotonin, Melatonin, Histamin, Cysteamin, Propanolamin, Ethanolymin, Cadaverin, Pu-Xrescin und Agmatin, Unter Aminozuckern sind Kohlenhydr4-te monomerer oder polymerer Art zu verstehen, welche primäre (-NH2) oder sekundäre ( NH-)-Funktion besitzen, zum Beispiel Glucosamin (= 2-Amino-2-desoxyglucose) oder Galactosamin (2-Amino-2-desoxygalactose).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ausgezeichnet für Peptidsynthesen und für die Synthese von Teilsequenzen von Peptiden, insbesondere zur Synthese von TRH, LH/FSH-RH, Eledoisin, Secretin, Gastrin, Physalamein, Glucagon, Corticotropine, Melanotropine, Adrenocorticotropin, Oxytocin, Vasopressin, Calcitonin, Agiotensin, Bradikinin, Kallidin, Phyllokinin, Gramicidin, Bacitracin, Peptidantibiotika, Peptidtoxine, Peptidinsektizide, Somatostatin oder jeweils deren Teilsequenzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere weiterhin zur Synthese von t-Buoc-Gly-OH, t-Buoc-L-Ala-DCHA, t-Buoc-L-Gln-OH, t-Buoc-L-Trp-OH, t-Buoc-L-Trp-OSu, t-Buoc-L-Trp-L-Lys(Z)-OH, t-Buoc-L-Thr(Bzl)-OH, t-Buoc-L-Thr(Bzl)-L-Phe-OCH3, t-Buoc-L-Thr(Bzl)-L-Phe-OH, t-Buoc-L-Thr (Bzl)-L-Phe-L-Thr (Bzl)-L-Ser (Bzl)-OCH3, t-Buoc-L-Trp-L- Lys(Z)-L-Thr(Bzl)-L-Phe-L-Thr (Bzl) -L-Ser (OBzl)-OCH3 -OCH3 sowie t-BuOc-L-Trp-L-Lys(Z)-L-Thr(Bzl)-L-Phe-L-Thr(Bzl)-L-Ser-(OBzlJ-L-Cys(Trt)-OH.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin in den obigen Verbindungen anstelle von t-Buoc Dbz steht.
  • Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, wo anstelle von t-Buoc t-Bumeoc steht.
  • Die Umsetzung mit den Peptiden erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei das Verfahren, bei dem Triton B verwendet wird, besonders bevorzugt ist.
  • In der folgenden Tabelle IV sind einige der dargestellten Peptide aufgeführt.
  • Tabelle IV : Dargestellte Peptide Produkt Ausgangsprodukt Ausbeute (%) Fp. (°C) [α]D20 Summenformel C H N (Methode) (Mol.-Gew.) Dbz-Phe- Dbz-phe-OH + 69 48 -14,2 C28H38N2O5 Ber. : 70,13 7,99 5,84 Gly-OMe H-Gly-OMe (DCC/HOBT) amorph (c=1,0, MeOH) (479,57) Gef. : 69,66 8,25 5,76 t-Bumeoc- t-Bumeoc-Phe- 72 (ÖL) -3,8 C30H42N2O5 Ber. : 70,56 8,44 5,41 Phe-Gly-OMe OH + H-Gly-OMe (DCC/HOBt) (c=1,0, MeOH) (510,67) Gef. : 70,86 8,75 5,06 t-Bumeoc- t-Bumeoc-Phe- 82 - C33H48N2O5 Ber. : 71,70 8,75 5,06 Phe-D-Leu- OBu + N-Leu-ONa (OSu) (c=1,0, MeOH) (552,77) Gef. : 71,04 8,85 4,71 OH t-Bumeoc-L- t-Bumeoc-Phe- - C48H70N8O6 Ber. : 67,42 8,25 13,10 Phe-D-Leu- Leu-OH + Arg- (mixed An- (C= , ) (855,14) Gef. : L-Arg-Phe- Phe-NH2 hydrid) NH2 Adpoc-L- Adpoc-Phe-OH + 92 84-87 15,4 C30H44N2O5 Ber. : 70,28 8,65 5,46 Phe-D-Leu- H-Leu-OMe (DCC/HOBt) (c=1,0,MeOH) (512,69) Gef. : 70,96 8,96 5,39 OMe Adpoc-L- 94,6 95 7,3 C29H42N2O5 Ber. : 69,85 8,49 5,62 Phe-D-Leu- (Zers.) (c=1,0,MeOH) (498,66) Gef. : 70,04 8,74 5,66 OH Adpoc-L- Adpoc-Phe-Leu-OH (mixed An- C44H64N8O6 Ber. : 65,97 8,05 13,99 Phe-D-Leu- + H-Arg-Phe-NH2 hydrid) (801,04) Gef. : L-Arg-Phe-NH2 Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen gegenüber den bekannten Verbindungen zur Einführung von Schutzgruppen folgende Vorteile auf: (1) Die Einführung der Schutzgruppe gelingt mit Hilfe stabiler und reaktiver Verbindungen, wie dem Phenylcarbonat oder dem Fluorameisensäureester.
  • (2) Die t-Bumeoc-Gruppe kann unter sehr milden Bedingungen entfernt werden. Schutzgruppen vom t-Butyltyp bleiben unangetastet. Tryptophanhaltige Peptide bleiben unter Abspaltungsbedingungen stabil.
  • (3) Die Schutzgruppe ist gegen Alkali stabil.
  • (4) Aufgrund der ausgeprägten Lipophilie besitzt der t-Buoc-Rest insbesondere bei höheren Peptiden stark lösungsvermittelnde Eigenschaften.
  • (5) t-Buoc-Trp-OH ist in hohen Ausbeuten darstellbar. Die Lagerung dieser Verbindungen bei normalen Lichtverhältnissen und bei Raumtemperatur führte nach drei Monaten zu keiner Veränderung des Derivats.
  • (6) Die in der Peptidchemie üblichen Methoden (DCCI/HOBt-Aktiv-esterkupplungen, Verseifungen, Hydrierungen) können unter Erhaltung des t-Buoc-Restes angewandt werden (7) Die Abspaltungsgeschwindigkeit der t-Bumeoc-Gruppe ist gegenüber der Adpoc-Gruppe in dem Abspaltungsmedìum 3% Tetrahydrofuran in Methylenchlorid und in 808-iger Essigsäure ungefähr doppelt so groß und in dem Abspaltungsmedium Eisessig/83%ige Ameisensäure/Wasser (7:1:2) ungefähr 15mal so groß. Dies war überraschend und hat nicht nahegelegen.
  • In der vorliegenden Anmeldung werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Adpoc = 1 - (1 -Adamantyl) -i-methyle£hoxycarbonyl Bpoc = 2-(p-Biphenyl)-isopropyloxycarbonyl Boc = tert.-Butyloxycarbonyl Dbz = 3,5-Di-tert.-butylbenzyloxycarbonyl DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid DCHA = Dicyclohexylamin Ddz = α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl DMF = Dimethylformamid EE = Essigester HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol HOSU = N-Hydroxysuccinimid MeOH = Methanol OEt = Ethylester OMe = Methylester PE = Petrolether PFT = Puls-Fourier-Transformation t-Bumeoc = 1-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-1-methylethoxycarbonyl t-Buoc = Rest der Formel (VI) TFA = Trifluoressigsäure Z = Benzyloxycarbonyl Die Bezeichnung der Aminosäuren erfolgt gemäß üblicher Nomenklatur.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. Die Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer-241-Polarimeter bei 589 nm gemessen. Chromatographische Reinheitsprüfungen wurden auf Dünnschichtplatten (Kieselgel 60F 254, Fa. Merck) in verschiedenen Laufmitteln vorgenommen.
  • Beispiel 1 Herstellung von 3,5-Di-tert.-butyltoluol Zu einer Mischung von 231,2 g (2,5 Mol) tert.-Butylchlorid und 115,1 g (1,25 Mol) Toluol in einem Dreihalskolben mit KPG-Rührer und Rückflußkühler mit CaCl2-Rohr gibt man in Portionen innerhalb von 5 Stunden 6,4 g AlCl3. Zu Beginn der Reaktion tritt eine sehr starke HCl-Entwicklung auf.
  • Die Reaktionsmischung verfärbt sich mit der Zeit von hellgelb nach rot. Danach rührt man noch 24 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann auf eine Mischung aus Eis und verdünnter Salzsäure. Die ölige Schicht wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
  • Dann wird über eine Vigreux-Kolonne von 30 cm Länge im Wasserstrahlvakuum destilliert. Die Fraktion zwischen 85 und 104°C (bei 10-12 Torr) wird einer zweiten destillation unterworfen. Man erhält 115 g bei 100-1040C (10-12 Torr) übergehendes Produkt.
  • Ausbeute : 115 g (45% d. Th.), lt. GC S. 9 95,3%ig Kp. 10-12 : 100-104°C ; Lit. : 98°C (5,7 Torr) Fp.: 30-31 0C; Lit.: 31-320C, 31,5-320C C15H24 (204,36) Ber.: C 88,16 H 11,83 Gef.: C 88,99 H 12,09 Beispiel 2 Herstellung von 3,5-Di-tert.-butylbenzoesäure 201 g (1,26 Mol) Käliumpermanganat werden in Portionen innerhalb Von 3-4 Stunden zu einer Mischung von 103 g (0,5 Mol) 3,5-Di-tert.-butyltoluol, 360 g (4,5 Mol) Pyridin, 180 g Wasser und 45 g KOH in einem Dreihalskolben mit KPG-Rührer und Rückflußkühler bei 950C gegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 3-4 Stunden bei 950C gerührt. Der gebildete Braunstein wird abgesaugt und mit 2N KOH gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer auf ca. 300 ml eingeengt, mit Essigester überschichtet und mit 4N Schwefelsäure bis zur stark sauren Reaktion angesäuert. Dann wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch ein mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Wasser neutral gewaschen und über Na2SOil getrocknet. Nach Einengen kristallisiert die Säure in kleinen weißen Nadeln. Falls notwendig, wird aus Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 67,1 g (56,8% d.Th.) Fp.: 1700C; Lit.: 171,5-172,50C, 169,5-170,50C 171-171,60C, 172,6-1730C RfC : 0,50, RfD: 0,67 C15H2202 (23432) Ber.: C 76,89 H 9,46 Gef.: C 77,30 H 9,53 B e i s p i e 1 3 Herstellung von 3,5-Di-tert.-butylbenzylalkohol In einem mit Stickstoff gespülten 1-l-Dreihal5kolben mit Magnetrührer, Tropftrichter, Gaseinlaß und Rückflußkühler mit Quecksilberventil legt man für die Reduktion 9,9 g (0,26 Mol) LiAlH4 in 300 ml abs. Ether vor und tropft dann eine Lösung von 30 g (0,13 Mol) 3,5-Di-tert.-butylbenzoesäure in 200 ml abs. Ether so zu, daß der Ansatz mäßig siedet. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man noch 4 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man in Eiswasser und versetzt unter Rühren äußerst vorsichtig solange mit Eiswasser, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Während der Hydrolyse läßt man einen schwachen Stickstoffstrom durch die Apparatur strömen. Danach gibt man bis zur stark sauren Reaktion 25%ige H2S04 zu, wobei sich der gebildete Aluminiumhydroxidniederschlag langsam löst. Die Etherphase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch dreimal ausgeethert, und die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit ges.
  • NaCl-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wird der Ether bei 30°C im Vakuum abgezogen, und man erhält 26,2 g eines farblosen Öls, welches in langen, weißen, faserigen Nadeln kristallisiert. Es kann aus Petrolether (30-50) umkristallisiert werden.
  • Ausbeute: 26,2 g (93% d.Th.) Fp. : 60-61°C RfA : 0,53, RfB : 0,44, RfD : 0,74 C15H240 (220,34) Ber.: C 81,77 H 10,98 Gef.: C 82,03 H 11,09 Beispiel 4 Herstellung von 3,5-Di-tert.-butylbenzoesäuremethylester 31 g (0,13 Mol) 3,5-Di-tert.-butylbenzoesäure werden mit 49 g (0,41 Mol) Thionylchlorid eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das iiberschüssige Thionylchlorid im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Zum zurückgebliebenen rohen Säurechlorid gibt man 31 ml abs. Methanol. Dabei erwärmt sich die Reaktionsmischung stark, und es bilden sich zwei Phasen aus. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach in Ether aufgenommen, einmal mit Wasser, einmal mit 5%iger NazC03-Lösung und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2S04 wird der Ether im Vakuum entfernt und der feste Rückstand aus absolutem Methanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 31,4 g (95,7% d.Th.) Fp.: 52-52,5 0C; Lit.: 51-520C, 52,l-53,20C Rf@. 0,76, RfR. 0,67, Rf@. 0,75 C 16H24O2 <248,37) Ber. : C 77,37 H 9,74 Gef.: C 77,87 H 9,90 Beispiel 5 Herstellung von 2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-propanol-(2) In einen 500-ml-Dreihalskolben mit KPG-Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler mit Calciumchloridrohr gibt man 11,7 g (0,48 Mol) Magnesium in 100 ml abs. Ether. Zum Start der Reaktion werden ca. 2 ml Methyljodid zupipettdert.
  • Der Rest von 68,1 g (0,48 Mol) Methyljodid in 100 ml abs. Ether wird anschließend so zugetropft, daß die Reaktionsmischung schwach siedet. Danach wird noch so lange erhitzt, bis sich fast alles Magnesium gelöst hat (1-2 Dann werden 30 g (0,12 Mol) 3,5-Di-tert.-butylbenzoesäuremethylester in 80 ml Ether so zugetropft, daß die Lösung ständig siedet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht b i 35 0C gerührt. Dann wird auf Eis gegossen und mit fester Zitronensäure auf ca. pH 4 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal ausgeethert. Die vereinigten Etherphasen werden abwechselnd dreimal mit 10%iger Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Nach dem Abziehen des Ethers im Vakuum erhält man 27,8 g eines gelben öls, welches schnell kristallisiert. Es wird aus n-Hexan bei -20°C umkristallisiert.
  • Ausbeute: 25,6 g (85,3% d.Th.) Fp.: 57-580C; Lit.: 44-450C RfA : 0,60, RfC : 0,66 C17H280 (248,41) Ber.: C 82,20 H 11,36 Gef.: C 82,32 H 11,65 Beispiel 6 Herstellung von 3,5-Di-tert.-butylbenzylphenylcarbonat (bbz-OPh) Zu einer Mischung aus 5 g (22,7 mMol) 3,5-Di-tert.-butylbenzylalkohol in 35 ml abs CH2C 12 und 2,6 g (33 mMol) abs.
  • Pyridin werden innerhalb einer Stunde bei -5°C 3,76 g (24 nNol) Chlorameisensäurephenylester in 20 ml abs. CH2C12 zugetropft. Die während des Zutropfens gebildete Fällung geht nach Rühren über Nacht bei 0°C fast vollständig wieder in Lösung. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis, verdünnt mit ca. 50 ml CH2Cl2 und trennt die organische Phase ab.
  • Es wird zweimal abwechselnd mit ges. Na2C03-Lösung und Wasser und noch dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 300C abdestilliert, und man erhält einen schwach gelben, öligen Rückstand1 welcher aus Ethe-/Petrolether kristallisiert.
  • Ausbeute: 5,5 g (7Y,4% d.Th.) Fp. : 43-45°C RfA : 0,73, RfD : 0,86 C22H28O3 (340,45) Ber.: C 77,61 H 8,29 Gef.: C 77,70 H 8,39 Beispiel 7 Herstellung von 3,5-Di-tert.-butylbenzyl-p-nitrophenylcarbonat (Dbz-OPh-p-N02) Zu einer Mischung aus 5 g (22,7 mMoi) 3,5-Di-tert.-butylbenzylalkohol in 35 ml abs. CH2Cl2 und 2,7 ml (33 mMol) abs.
  • Pyridin tropft man bei -5°C 4,84 g (24 mMol) Chlorameisensäure-p-nitrophenylester in 25 ml abs. CH2C12 imerhalb von 30 Minuten zu. Der entstandene schwache Niederschlag löste sich beim Rühren über Nacht bei 0°C nicht. Dann gießt man auf Eis, verdünnt mit 50 ml CH2C12 undtrennt die organische Phase ab. Es wird dreimal abwechselnd mit ges. Na2C03-Lösungsung (starke Gelbfärbung der wäßrigen Phase) und ges.
  • NaCl-Lösung und noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bei 300C im Vakuum eingedampft. Der schwach gelbe, ölige Rückstand wird aus abs. MeOH umkristallisiert.
  • Ausbeute: 6,1 g (70,1% d.Th.) Fp.: 101-103OC RfA: 0,82, RfC : 0,80 22 27 5 (385,44) Ber.: C 68,55 H 7,00 N 3,63 Gef,: C 68,40 H 7,14 N. 3,61 Beispiel 8 Herstellung der Dbz-Aminosäuren mit Hilfe von Dbz-OPh 5 mMol der Aminosäure werden unter Erwärmen (40-50°C) in 2,4 ml einer ca. 40%igen Lösung Von Triton B in Methanol gelöst. Man dampft im Hochvakuum ein, nimmt den Rückstand in 5-10 ml DMF auf, dampft wiederum ein und wiederholt den Vorgang noch zweimal. Nun löst man den Rückstand in 10 ml DMF (wenn nötig, unter Erwärmen auf 50°C), versetzt mit 2,04 g (6 mMol) Dbz-OPh und rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 500C. Zur Aufarbeitung wird zwischen Wasser und Ether/Petrolether (1:1, V/V) verteilt, die abgetrennte wäßrige Phase mit Essigester überschichtet und bei 0°C mit 2N Zitronensäure auf pH 3 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, und nach Trocknen über Na2S04 wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester/PetroLether oder Ether/Petrolether umkristallisiert.
  • Beispiel 9 Herstellung von Chlorameisensäure- (3 ,5-di-tert.-butylbenzyl) -ester (Dbz-Cl) Zu einer Lösung von Phosgen in abs. Toluol (30 g in 100 ml) tropft man innerhalb von -2 Stunden eine Mischung aus 9,3 g (42 mMol) 3,5-Di-tert.-butylbenzylalkohol und 6,7 g (85 mMol) Pyridin in 200 ml abs. Toluol, so daß die Reaktions- temperatur 4 0C nicht. überschreitet. Dann läßt man die Reaktionsmischung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt das ausgefallene Pyridinhydrochlorid ab und gießt das Filtrat auf Eis. Nach kurzem Schütteln im Scheidetrichter wird die organische Phase schnell abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur im Hochvakuum einrotiert. Um letzte Spuren von Phosgen zu entfernen, gibt man n-Hexan dazu und dampft nochmals ein.
  • Der farblose ölige Rückstand wird gewogen und in 100 ml n-Hexan aufgenommen. Die so erhaltene Lösung mit bekanntem Gehalt ist bei OOC mehrere Wochen lang haltbar.
  • Ausbeute: 10,7 g (9096 d.Th.) Ruf,: 0,73, RfC: 0x74 C16H2302C1 (282,8) B e i 5 p i e 1 10 Darstellung der Dbz-Aminosäuren mit Hilfe von Dbz-Cl 10 mMol der Aminosäure werden in 50 ml Dioxan/Wasser (1:1, V/V) gelöst bzw. suspendiert. Dann werden 3,4 g (12 mMol) Dbz-Cl, gelöst in 10 ml Dioxan, unter Eiskühlung (0°C) bei konstantem pH-Wert (Autotitrator, 4N NaOH) zugetropft. Bei Bildung eines Niederschlags gibt man 5 ml Ether zur Reaktionslösung. Dann läßt man auf Raumtemperatur kommen und rührt noch einige Zeit zur Vervollständigung der Reaktion (DC-Kontrolle). Danach wird zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen bei OOC mit 2N Zitronensäure auf pH 3 angesäuert. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigester wird die organische Phase neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Petrolether bzw. Essigester/Petrolether umkristallisiert.
  • B e i s p i e 1 11 Darstellung von [2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-propyl-(2)]'-phenylcarbonat (t-Bumeoc-OPh) Zu einer Mischung aus 5 g (20 mMol) 2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-propanol-(2) in 35 ml abs. CH2C12 und 2,36 g (30 mMol) Pyridin werden innerhalb einer Stunde bei -5°C 3,3 g (21 mMol) Chlorameisensäurephenylester in 20 ml CH2Cl2 z getropft. Es wird über Nacht bei 0°C gerührt, wobei sich der während des Zutropfens gebildete, leicht gelbe Niederschlag nicht löst. Danach gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis, verdünnt mit ca. 50 ml CH2Cl2 und trennt die organische Phase ab. Es wird fünfmal mit Wasser gewaschen und über Na2 SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und man erhält einen schwach gelben, öligen Rückstand, welcher aus Ether/Petrolether umkristallisiert wird. Eine zweite Umkristallisation aus abs. Methanol ergibt 3,9 g Produkt.
  • Ausbeute: 3,9 g (52,7% d.Th.) Fp.: 79 0C RfA: 0,77 C24H3203 (368,51) Ber.: C 78,22 H 8-,75 Gef. : C 78,10 H 9,03 B e i 5 p i e 1 12 Darstellung von Fluorameisensäure-[2-(3,5-di-tert.-butylphenyl)-propyl-(2)] -ester (t-Bumeoc-F) Zu 24,8 g (0,1 Mol) 2-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-propanol-(2) in 150 ml abs. Ether und 14 ml Triethylamin wird trokkeines, S03-freies Carbonylchloridfluorid (aus 12Q g 65%igem Oleum und 25 ml (0,45 Mol) Trichlorfluormethan (Frigen 11)) bei -40°C direkt einkondensiert. Dabei fällt Triethylammoniumhydrochlorid aus. Nach Beendigung der Gasentwicklung ]tißt man das Gemisch auf ca. 20 C kommen und rührt noch eine Stunde. Danach wird bei 200 Torr und 100C entgast. Nach dem Absaugen wird der Rückstandmit trockenem Ether nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum bei 10°C auf 100 ml eingeengt. Der Gehalt wurde durch Umsetzung mit einer bestimmt ten Menge Aminosäure bestimmt. In Lösung ist das t-Bumeoc-F einige Zeit im Tiefkühlschrank haltbar. Beim vollständigen Einengen erhält man ein schwach gelbes öl, welches sich bei Raumtemperatur schnell zersetzt.
  • Ausbeute: 20,2 g (71,0% d.Th.) RfA : 0,75 Cg8H2702F (294,4) B e i 5 p i e 1 13 Darstellung der t-Bumeoc-Aminosäuren mit Hilfe von t-Bumeoc-F 10 mMol der Aminosäure werden in 50 ml Dioxan/Wasser (1:1, V/V) gelöst bzw. suspendiert. Dann werden 3,5 g (12 mMol) t-Bumeoc-F in 10 ml abs. Dioxan unter Eiskühlung (OOC) bei konstantem pH-Wert (Autotitrator, 4N NaOH) zugetropft. Bei Bildung eines Niederschlags gibt man 5 ml Ether zur Reaktionslösung. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt noch einige Zeit zur Vervollständigung der Reaktion (DC-Kontrolle). Dann wird zweimal mit Ether extrahiert, die Etherextrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen bei 0°C mit Essigester überschichtet und mit 2N Zitronensäure auf pH 3,5 angesäuert.
  • Nach der Trennung im Scheidetrichter wird die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus Essigester/Petrolether umkristallisiert.
  • B e i s p i e l 14 Darstellung von Nα-3,5-Di-tert.-butylbenzyloxycarbonyl-L phenylalanylglycinmethylester (Dbz-L-Phe-Gly-OMe) 0,301 g (2,4 mMol) Gly-Ome.HCl werden in 10 ml DMF suspendiert. Dann gibt man 1 g (2,4 mMol) Dbz-Phe-OH hinzu und kühlt auf -10°C ab. nach Zugabe von0,242 g (2,4 mMol) N-Methylmorpholin, 0,324 g (2,4 mMol) HOBt und 0,495 g (2,4 mMol) DCCI rührt man eine Stunde bei -10°C und über Nacht bei Raumtempe@atur. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf -10°C abgesaugt und einmal mit kaltem DMF gewaschen. Nach Einengen im Hochvakuum wird in Essigester aufgenommen und von unlöslichem abfiltriert. Es wird dreimal mit ws. NaHC03-Lösung, dreimal mit 2N Zitronensäure und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und es verbleibt ein weißer, schaumiger Rückstand, welcher nicht kristallin erhalten werden konnte.
  • Ausbeute: 800 mg (68,4% d.Th.) Fp.: 48 0C (amorph) RfD : 0,71 [α]D20 : -14,2° (c=1,00, MeOH) C28H38N205 (479,57) Ber.: C 70,13 H 7,99 N 5,84 Gef.: C 69,66 H 8,25 N 5,76 .B e 1 s p 1 e 1 15 Darstellung von Nα-[1-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-1-methylethoxycarbonyl]-L-phenylalanylglycinmethylester (t-Bumcoc-L-Phe-Gly-OMe) 0,417 g (3,4 mMol) Gly-OMe.HCl werden in 10 ml DMF suspendiert. Dann gibt man 1,5 g (3,4 mMol) t-Bumeoc-Phe-OH hinzu und kühlt auf -100C ab. Nach Zugabe von 0,344 g (3,4 mMol) N-methylmorpholin, 0,460 g (3,4 rnD4ol) HOBt und 0,7 g (3,4 mMol)DCCI, gelöst in 5 ml DMF, rührt man eineStunde bei -10°C und über Nacht bei Raumtemperatur. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf -10°C abgesaugt und einmal mit kaltem DMF gewaschen. Nach Einengen im Hochvakuum wird in Essigester aufgenommen und von unlöslichem abfiltriert. Es wird viermal mit ges. NaHC03-Lösung, dreimal mit 2N Zitronensäure und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und es verbleibt ein farbloses öl, das nach einiger Zeit auskristallisiert (wird fest).
  • Ausbeute: 1,24 g (71,6% d.Th.) Rfn : 0,69 20 0 [a] D : -3,8° (c=1,00, MeOH) C30H42N205 (510,67) Ber.: C 70,56 H 8,29 N 5,48 Gef.: C 70,86 H 8,44 N 5,21 B e i s p i e 1 16 Darstellung von N-[1-(3,5-Di-tert.-butylphenyl)-1-methylethoxycarbonyl]-glycinethylester (t-Bumeoc-Gly-OEt) 0,535 g (4,15 mMol) Isocyanatessigsäureethylester werden mit 0,4 ml (5 mMol) abs. Pyridin und mit 0,994 g (4 mMol) 2-(3,5-Di-tert. -butylphenyl)-propanol-(2) versetzt und bei 50 0C 48 Stunden lang gerührt. Danach wird bei 0°C zwischen Essigester und 0,2N Zitronensäure verteilt, dreimal sauer und fünfmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über NaSO4 verbleibt nach Einengen ein gebliches öl, welches mit Petrolether umkristallisiert wird.
  • Ausbeute: 970 mg (6d,2% d.Th.) Fp.: 117-118°C RfD: 0,77, RfE: 0,57 C22H35NO4 (377,53) Ber. : C 69,99 H 9,34 N 3,71 Gef.: C 69,91 H 9,50 N 3,65 B e i 5 p i e 1 17 Darstellung von t-Bumeoc-t-Phe-OSu Zu einer Lösung von 1 g (2,3 mMol) t-Bumeoc-Phe (in 20 ml Acetonitril) und 265 inq (2,3 mMol) N-Hydroxysuccinimid gibt man nach Abkühlen auf -10°C 474 mg (2,3 mMol) DCCI, gelöst in 5 ml Acetonitril, auf einmal zu. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Nach Abkühlen wird vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und einrotiert. Der ölige Rückstand wird ohne weitere Aufarbeitung weiterverwendet.
  • B e i s p i e 1 18 Darstellung von t-Bumeoc-L-Phe-D-Leu-OH Zu 244 mg (1,8 mMol) D-Leu-OH in 20 ml 0,1N NaOH und 10 ml DMF tropft man 1 g (1,8 mMol) t-Bumeoc-t-Phe-OSu, gelöst in 10 ml DMF. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur und engt dann im Hochvakuum ein. Der ölige Rückstand wird zwischen 1N Zitronensäure und Ether verteilt, die Wasserphase zweimal ausgeethert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 wird der ölige Rückstand über eine Kieselgelsäu le mit CHC13/MeOH/Benzol/H20 = 40:40:40:5 chromatographiert.
  • Ausbeute: 0,85 g (82,5%) Fp. : [α] 20 - (c=1,0, MeOH) C33H48N205 (522,76) Ber. C 71,7 H 8,75 N 5,06 Gef.: C 71,04 H 8,85 N 4,71 B e i s p i e l 19 l)arstellung von t-Bumeoc-t-Phe-D-Leu-L-Arg-Phe-N2 In einer Lösung von 250 mg (0,4 mMol) t-Bumeoc-Phe-Leu-OH und 45, 7 mg (0,4 mMol) N-Methylmorpholin in 20 ml abs. DMF gibt man bei -30°C 61,8 mg (0,45 mMol) Chlorameisensäureisopropylester und nach 5 min in einem Schuß 175 mg (0,4 mMol) H-Arg-Phe-NH2.2ac, gelöst in 5 ml abs. DMF und mit N-Methylmorpholin auf pH 8 gebracht. Man rührt bis zum Erreichen der Raumtemperatur und dampft ein. Der feste weiße Rückstand wird zwischen 1N Zitronensäure und Ether verteilt, die Etherphase sauer und alkalisch gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
  • C48H70N8O6 (855, 14) Ber. : C 67,42 H 8,25 N 13,10 B e i s p i e l 20 Darstellung von Adpoc-Phe-Leu-OMe In einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3 g (7,8 mMol) Adpoc-Phe-OH, 1,5 g (8,2 mMol) D-Leu-OMe.HCl, 0,83 g (8,2 mMol) N-Methylmorpholin und 2,1 g (15,6 mMol) HOBt (Hydroxybenzotriazol) in 40 ml THF gibt man auf-einmal 1,69 g (8,2 mMol) DCCI, gelöst in 10 ml THF und ebenfalls auf 0°C gekühlt.
  • Man läßt auf Raumtemperatur kommen und filtriert vom ausgefailenen Harnstoff ab. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird in EE aufgenommen und mit ges. NaHC03, dreimal mit 2N Zitronensäure und dreimal mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Der nach Einrotieren des Essigesters verbleibende feste Rückstand wird aus PE 30/50 umkristallisiert.
  • Ausbeute: 3,4 g (92%) Fp. : 84-87°C [α]D20 : 15,4° (c=1,0, MeOH) C30H44N2O5 (512, 69) Ber. : C 70,28 H 8,65 N 5,46 Gef.: C 70,96 H 8,96 N 5,39 B e i 5 p i e 1 21 Darstellung von Adpoc-Phe-Leu-OH Man löst 2,5 g (4,9 mMol) Adpoc-Phe-D-Leu-OMe in 80 ml MeOH und versetzt dann mit 5 ml 1N NaOH (5 mMol). Nach 2 h gibt man nochmals 5 ml 1N NaOH zu. Die Reaktion ist nach 3 h beendet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben fest weiße Rückstand wird zwischen Essigester/Zitronensäure verteilt, die saure Phase nochmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen und über Na SO getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand war chromatographisch rein.
  • Ausbeute: 2,3 g (94,6%) Fp. : 95°C krs.
  • [α]D20 : 7,3° (c=1,0, MeOH) C29U42N205 (498,66) Ber.: C 69,85 H 8,48 N 5,62 Gef.: C 70,04 H 8,74 N 5,66

Claims (10)

  1. 3,5-Di-tert.-butylbenzyloxycarbonylderivate, Verfahfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung P A T E N T A N S P R Ü C H E 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) : worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Cl-C8-Alkylgruppe bedeuten, R3 ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls im Benzolkern durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Nitro-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert sein kann, eine N-Oxysucciniminogruppe oder Reste der Formeln (II) oder (III) bedeutet, wobei in den obigen Formeln (II) und (III) R1 und R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und die Phenylgruppe in dem Rest der Formel (II) mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, wie sie bei der Phenoxygruppe aufgeführt wurden.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß R1 und R2 gleich sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R3 Halogen, Phenoxy oder p-Nitrophenoxy bedeutet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgellleinen Formel (I): worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-C5-Alkylgruppe bedeuten, R3 ein Halogenatom, eine Azido- gruppe, eine Phenoxygruppe, die gegebenenfalls im Benzelkern durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ode@ cine Nitro-, C1-3alkoxy- oder C1 3Alkylgruppe substituiert sein kann, eine N-oxysucciniminogruppe oder Reste der Formeln (II) oder (III) bedeutet, wobei in den obigen Formeln (II) und (III) R1 und R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und die Phenylgruppe in dem Rest der Formel (II) mit den gleichen Substituenten substituiert sein kann, wie sie bei der Phenoxygruppe aufgeführt wurden, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV): worin R1 und R2 die oben gegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Phosgenderivat der allgemeinen Formel (V): umsetzt, worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom, eine Azido-, Phenoxy-, N-Oxysucciniminogruppe, einen Rest der Formel (II) oder (III) bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man ein Phosgenderivat der Formel (V): verwendet, worin X Fluor oder Chlor bedeutet.
  5. 5. Verwendung der neuen Verbindungen zur Einführung einer. Schutzgruppe der folgenden Formel (VI): (t-Buoc-Gruppe) in primäre oder sekundäre Aminoverbindungen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß man die entsprechenden Aminoverbindungen in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei in der Formel (1) R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 gebenenen Bedeutungen besitzen, und die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise isoliert.
  6. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man als primäre oder sekundäre Ami- noverbindungen D-, L- oder D,L-Aminosäuren, biogene Amine, Teilsequenzen von Peptiden, Peptide, Aminozucker, Aminostersteroide oder pharmazeutisch wirksame Substanzen mit Aminofunktionen verwendet.
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man Peptide herstellt.
  8. 8. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß man tryptanhaltige Peptide herstellt.
  9. 9. Verwendung der neuen Verbindungen, dadurch g e -k e n n z e i c h n e t , daß man TRH, LH/FSH-RH, Eledoisin, Secretin, Gastrin, Physalamein, Glucagon, Corticotlopine, Melanotropine, Adrenocorticotropin, Oxytocin, Vasopressin, Calcitonin, Angiotensin, Bradikinin, Kallidin, Phyllokinin, Gramicidin, Bacitracin, Peptidantibiotika, Peptidtoxine, Peptidinsektizide, Somatostatin oder jeweils deren Teilsequenzen herstellt.
  10. 10. Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Aminoverbindungen mit Verbindungen der Formel (I) und mit Triton (B) (Benzyltrimethylammoniumhydroxid) umgesetzt werden.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Angew. Chem. 90, 998, 1978 *
J. Amer. Chem. Soc. 101, 253, 1979 *

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