DE3221540A1

DE3221540A1 - Neue n-(4-amino-3,5-dichlorphenylalkyl)-amine, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3221540A1
Application number: DE19823221540
Authority: DE
Inventors: Willi Dr. Diederen; Jürgen Dr. 7951 Sulmingen Dämmgen; Rudolf Prof. Dr. 7950 Biberach Kadatz; Johannes Dipl.-Chem. Dr. Keck; Gerd Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Krüger; Klaus Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Noll; Helmut Dipl.-Chem. Dr. Pieper
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1982-06-08
Filing date: 1982-06-08
Publication date: 1983-12-08

Description

Neue N-(4-Amino-3,5-dichlorphenylalkyl)-amine,
ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue N-(4-Amino-3,5-Çichlorphenylalkyl)-amine der allgemeinen Formel deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden, sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer erstellung.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 eilP Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Aikylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1A eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder durch zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe, eine im Phenylkern durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 4-Phenyl-n-butylgruppe oder auch, wenn R1 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, eine im Phenylkern durch eine Alkylsulfenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe.
FUr die bei der Definition der Reste R1, R2, R3 und Bzuvor erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise für R1 die der Amino-, Methylamino-, Athylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diäthylarnlno-, N-Lthylmethylamino- oder Dipropylaminogruppe, für R2 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder 1 sopropylgruppe, für R3 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, 1, 1-Dimethyl-n-propyl-, 1-Äthyl-n-propyl-, 2,2-Dimethyln-propyl-, 1 , 2-Dimethyl-n-propyl-, 3-Methyl-n-butyl-, n-Hexyl-, 1-Methyl-n-pentyl-, thyl-n-butyl-, 1,1 -Dimethyl-n-butyl- oder 2-Äthyl-n-butylgruppe und 'fUr B die der 1-Äthyl-3-phenyl-n-propyl-, 1-n-Propyl-3-phenyln-propyl, 1-Isopropyl-4-phenyl-n-propyl-, 1,1-Dimethyl-3-phenyl-n-propyl-, 1,1-Diäthyl-3-phenyl-n-propyl-, 1,1-Di-npropyl-3-phenyl-n-propyl-, 1-Methyl-l-thyl-3-phenyl-npropyl-, 4-(4-Methoxy-phenyl)-n-butyl-, 4-(4-Äthoxy-phe---- nyl)-n-butyl-, 4- 4-(4-Propoxy-phenyl)-n-butyl-, 3-(4-Methylsulfenyl-phenyl)-n-propyl-, 3-(4-Äthylsulfenyl-phenyl)-npropyl- oder 3-(4-Isoproopylsulfenyl-phenyl)-n-propylgruppe in Betracht.
Hierbei weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in Ider R1 eine Amino- oder Dimethylaminogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, A eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine 1-Äthyl-3-phenyl-n-propylgruppe, eine in 1-Stellung durch Methyl- und/oder Äthylgruppen disubstituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe oder, wenn A eine Hydroxymethylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder A eine Hydroxymethylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder A eine Methylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, die Methyl- oder n-Propylgruppe oder A eine Methylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R1 eine Dimethylaminogruppe, A eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffal.omen und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die 4-(4-Methoxy-phenyl)-n-butylgruppe oder auch, wenn ;A eine Methylengruppe oder R1 eine Dimethylaminogruppe oder R2 eine Methylgruppe oder R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, eine 3-(4-Methylsulfenyl-phenyl)-n-propyl-gruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze besonders günstige Eigenschaften auf.
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel sind jedoch folgende: N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxyphenyl)-n-butyl/-n-propylamin und N- (4-Amino-3 , 5-dichlor-phenyl) -2-hydroxy-1 -methyl-äthyj/-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-amin Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: :a) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 R3 und B wie eingangs definiert sind und X eine Gruppe der Formeln darstellt, wobei R2 wie eingangs definiert ist, Acyl eine organische Acylgruppe wie die Acetyl-, Propionyl-oder Benzoylgruppe und Z eine reduktive abspaltbare Gruppe wie ein Brom- oder Jodatom oder einen Kohlensäureesterrest wie die Methoxycarbonyloxy- oder Äthoxycarbonyloxygruppe bedeuten.
Die Reduktion wird je nach Bedeutung des Restes X in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Isopropanol, Trifluoressigsäure, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan oder Hexamethyl-phosphorsAuretriamid, zweckmäßigerweise mit einem Hydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedertemperatur des Reaktionsgemisches, z.B. bei Temperaturen zwischen -20°C und 100°C, durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der A die Hydroxymethylengruppe darstellt, wird zweckmäßigerweise die Reduktion beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -200C und 50°C, die Reduktion mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol bei Siedetemperatur und unter Abdestillieren des gebildeten Acetons, die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, # Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar, und die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z.B.
mit aktiviertem metallischen Aluminium und Wasser oder mit Zink und Salzsäure, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Bedeutet X hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel II die -CO-CHR2-Gruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, z. B. mit Natriumborhydrid in Methanol/Wasser, Äthanol/Wasser oder Isopropanol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, oder X die

0-Acyl

-CH-CO-Gruppe,

so wird die Umsetzung vorzugsweise mit einem Hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, z.B.
mit Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei niederen bis leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen'O und 1000C, zweckmäßigerweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Methylen- oder Äthylengruppe darstellt, wird zweckmäßigerweise die Reduktion mit einem Hydrid wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Pyridin-Boran in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Trifluoressigsäure oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, durchgeführt.
Bedeutet X hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel II die -CH2-CO-Gruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder X die Hydroxyäthylengruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise mit Pyridin-Boran in Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 25 und 1000C durchgeführt, wobei die Reaktionskomponenten zweckmäßigerweise bei niederen Temperaturen, z.B. bei -100C, zusammengegeben werden, oder X eine

Z R

1 i2

-CH-CH-Gruppe,

so wird die Umsetzung vorzugsweise mit Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminilunhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C durchgeführt.
b) Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Carbonylverbindung der allgemeinen Formel K-L L ,(III) in der K zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom im Alkylteil des Restes L ein Sauerstoffatom bedeutet, L die für B oder mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei R1 und R2 wie eingangs definiert sind und A' die Carbonyl- oder Methylengruppe darstellt, oder deren Aldehyd-Hydrat mit einem Amin der allgemeinen Formel in der M und Q, die verschieden sind, die für B und R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen oder einer der Reste M oder Q die Gruppe der Formel darstellt, wobei R1, R2 und A wie eingangs definiert sind, und einem Keduktionsmittel.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Äthanol, Äthanol/Wasser, Butanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittels bei Temperaturen zwischen -20 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C, durchgeführt. Als Reduktionsmittel kommt hierbei ein komplexes Metallhydrid oder katalytisch angeregter Wasserstoff in Betracht.
Wird die Umsetzung mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel IV durchgeführt, so wird diese jedoch vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und mit Natriumcyanborhydrid bei pH <7, z, B. bei pH 6-6,5 und anschließend mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur durchgeführt.
Wird die Umsetzung mit einem primären Amin der allgemeinen Formel IV durchgeführt, so wird die im Reaktionsgemisch gebildete Schiff'sche Base vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/ Wasser, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 800C, oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.
Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd und Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.
Wird die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche eine Amino- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthält, und einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel III, in der L die Bedeutung für R3 besitzt, durchgeführt, so kann diese insbesondere bei Verwendung eines entsprechenden Überschusses alkyliert werden.
c) Abspaltung eines oder mehrerer Schutz reste von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R2 und B wie eingangs definiert sind, R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Aminogruppe darstellt, A" die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxymethylengruppe darstellt und R3' die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen Schutzrest für eine Aminogruppe darstellt, wobei mindestens einer der Reste R1', A" und/oder R3' einen der obengenannten Schutzreste darstellen oder enthalten muß.
Als Schutz reste kommen beispielsweise Acylreste wie die Äthoxycarbonyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Benzoylgruppe oder die nenzylqruppe und für A" die Acetyl-, Methoxycarbonyl- oder Sthoxycarbonylgruppe in Betracht.
Die Abspaltung eines der obengenannten Acyl- und/oder Alkoxycarbonylreste erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, ! Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure -wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Abspaltung eines Benzylrestes erfolgt vorzugsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Essigsäureäthylester oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei 1Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, 1vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Xd) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 und A wie eingangs definiert sind und B' die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine 4-(Hydroxyphenyl)-n-butyl- oder 3-(Mercaptophenyl)-n-propylgruppe darstellt, wobei mindestens einer der Reste R1, R3 und/oder B' eine durch eine Alkylgruppe ersetzbares Wasserstoffatom darstellen bzw. enthalten muß.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Äthanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder Dimethylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Diäthylsulfat, Benzylbromid, 2-PhenylSthylbromid oder Methyl-p-toluolsul fonat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kaliumcarbonat zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 300C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Formaldehyd/Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Natriumcyanborhydrid bei pH <7, z.B.
bei pH 6-6,5, in einem LösungSmittel wie Wasser/Methanol, Äthanol, Äthanol/Wasser oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Desweiteren kann die Alkylierung einer phenolischen Hydroxylgruppe mit einem entsprechenden Diazoalkan in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther oder TOtrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und SO0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1, welche ein, zwei oder drei optisch aktive Kohlenstoffatome enthält, kann anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden, ihre diastereomeren Racemate sowie in die optischen Antipoden derselben nach konventionellen Methoden getrennt werden.
Die Spaltung eines Racemats einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise über eine fraktionierte Kristallisation eines Gemisches ihrer diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, z.B. der D(-)-WeinsAure, L(+)-Weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Dibenzoyl-L-weinsAure, (+)-Kampfer-10-sulfonsäure, L(-)-Äpfelsäure, L(+)-Mandelsäure, d- $-Brom-kampfer-1U-culfonsäure oder l-Chinasäure und anschließende Freisetzung der jeweiligen optisch aktiven Base.
Die Racematspaltung kann jedoch auch durch Säulenchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, z.B. an Acetylcellulose, erfolgen.
Die Reindarstellung der diastereomeren Racemate erfolgt beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation und/oder Säulenchromatographie an einem inerten Träger.
Ferner kann eine so erhaltene neue Verbindung anschließend gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen-Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind teilweise neu. Diese erhält man nach an und für sich bekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine -CO-CHR2-Gruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden W-Halogen-ketons mit einem entsprechenden Amin und eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X die -CH2-CO-Gruppe darstellt, durch Umsetzung eines entsprechenden Phenylessigsäure-Derivates mit einem entsprechenden Amin.
Eine als Ausgangs stoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel III, in der A'die Carbonylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, erhält man beispielsweise durch Seiendioxid-Oxidation eines entsprechenden Acetophenons bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der A' eine Methylengruppe darstellt, durch Überführung einer entsprechenden Hydroxyverbindung in eine entsprechende Halogenverbindung bzw.
durch Acylierung einer entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester und anschließende Reduktion.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines ent-; sprechendenS-Phenylalkylhalogenlds mit einem entsprechenden Amin.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Reduktion eines entsprechenden Carbonsäureamids oder Aminoacetophenons.
Wie bereits-eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen bei einer geringen Toxizität und bei geringen Nebenwirkungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, nämlich eine Wirkung auf das Herz und den Kreislauf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine antiarrhythmische und/oder cardiotoni sche Wirkung.
Beispielsweise wurde die Verbindung A = -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-athyl7-N-t4-(4-methoxyphenyl) -butyjl-n-propylamin auf ihre biologische Wirkung wie folgt untersucht: 1. Messung des Kontraktilitätsparameters dp/dtmaX x bzw. der Herzma an narkotisierten Katzen Männliche und weibliche Katzen mit einem Gewicht von ca.
2-4 kg wurden mit Pentobarbital-Natrium (40 mg/kg intraperitoneal) narkotisiert und zur Aufrechterhaltung der Narkose wurde Pentobarbital-Natrium (8 mg/kg/h) kontinuierlich infundiert.
Die Tiere atmeten spontan.
Die Körpertemperatur wurde mit einem Heizkissen und einen Thermostaten bei 380C gehalten.
Der Druck im linken Herzventrikel wurde mit einem über die rechte Aorta in die linke Herzkammer vorgeschobenen Druckaufnehmer (Millar PC 350) erfaßt und aus dem Drucksignal die Druckanstiegsgeschwindigkeit dp/dt mit einem Differenzierer kontinuierlich bestimmt.
Die Herzfrequenz wurde mit einem Grass-Tachographen (Mod 7P4) kontinuierlich gemessen. Als Triggersignal wurde entweder ein EKG oder die linksventrikuläre Druckkurve verwendet. Die Registrierung der Parameter erfolgte auf einem Grass-Polygraphen.
Die Substanz wurde als Lösung in Polyäthylenglykol 200 in eine V. saphena injiziert. Die Dosis betrug jeweils 0,3 mg/kg i.v..
Es wurde die maximale Wirkung und die Zeit nach der Applikation angegeben bis zu der die Wirkung auf die Hälfte des Maximaleffektes zurückgegangen ist.
Die nachfolgenden Tabellen enthalten die gefundenen Werte: Tabelle 1:

Substanz % Veränderung von Halbwertzeit

dp/dtmax in Minuten

A -31 13

Tabelle II:

Substanz % Senkung der Halbwertzeit

Herzfrequenz in Minuten

A -13 35

Die untersuchte Substanz weist eine gute Verträglichkeit auf, da bei der applizierten Dosis (0,3 mg/kg i.v.) keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen. So eignen sich die Verbindungen, welche positiv inotrop wirken, insbesondere zur Behandlung der Herzinsuffizienz, und die Verbindungen, die die Herzfrequenz senken, insbesondere zur Behandlung von Iverzrhythmusstörungen und von koronaren Herzerkrankungen.
Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen, gegebenenfalls in {Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungen wie Dragees, Tabletten, Pulver, Suppo--sitorien, Suspensionen, Ampullen oder Tropfen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich, 0,06 bis 1 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch 0,1 bis 0,7 mg/kg Kdrpergewicht.
-Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-;n-butl/-n-propylamin 3,15 g (0,0835 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Rühren und Eiskühlung in einer Stickstoffatmosphäre in 100 ml Tetrahydrofuran portionsweise eingetragen. Zu dieser Suspension tropft man ebenfalls unter Rühren und Eiskühlung langsam eine Lösung von 16,0 g (0,0338 Mol) 4-Amino-3,5-dichlor-N-L4-(4-methoxyphenyl)-n-butyl]-N-n-propyl-phenylessigsäureamid in 100 ml tetrahydrofuran. Diese Suspension wird über Nacht am Rückfluß unter Rühren gekocht, anschließend abgekühlt und mit wenig Wasser langsam zersetzt, mit etwa 10 ml 10 n Natronlauge versetzt und 15 Minuten nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit ca. 50 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuran-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer bei 400C eingedampft. Das erhaltene öl wird in Methanol aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure auf pH 6,5 gestellt und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohprodukt wird über Kieselgel (Machery u. Nagel, 70-230 mesh) Wit Methylenchlorid:Methanol = 100:2,5 als Fließmittel gereineigt. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene öl wird im Vakuum bei 400C von Lösungsmittelresten befreit.
-1 IR Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3500, 3600 cm NH+ 2300-2500 cm-1 arom. C=C 1620 cm W-Spektrum (Äthanol): a max 244 nm (0,11) 275-285 nm (0,04) 300 nm (0,04) Schmelzpunkt des Dihydrobromids: 1350C (Zers.) Beispiel 2 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butylj-n-propylamin 2,7 g (0,007 Mol) N-t2- (4-Amino-3, 5-dichlor-phenyl) -äthyl7-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-amin und 0,81 g (0,014 Mol) Propionaldehyd werden bei Raumtemperatur in 140 ml Äthanol gelöst, die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure auf pH 5,5 gestellt und unter Rühren mit 2,4 g (0,038 Mol) Natriumcyanborhydrid versetzt. Durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure wird Ider pH bei 5,5 gehalten. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach der pH wieder auf 5,5 gestellt, nochmals 0,81 g Propionaldehyd und 2,4 g Natriumcyanbor-.
1hydrid zugegeben und eine weitere Nacht stehen gelassen. Die 1Reaktionslösung wird mit äthanolischer Salzsäure auf pH 1 gebracht, am Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird mit 'einer gesättigten Natriumbikarbonat-Lösung geschüttelt, die oranische Phase wird abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid:Methanol 100:0,5 bis 100:2 als Elutionsmittel über Kieselgel (Macherey und Nagel, 70-230 mesh) chromatographiert. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt werden verreinigt und eingeengt, in Isopropanol aufgenommen und mit äthefrischer Salzsäure sauer gestellt. Das erhaltene bl wird im Va-Vakuum bei 40°C vom Lösungsmittel befreit, IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3500, 3600 cm + -1 NH 2300-2500 cm -1 arom. C = C 1620 cm W-Spektrum (Äthanol): : max 244 nm (0,11) 275-285 nm (0,04) 300 nm (0,04) Beispiel 3 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-1-methyl-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-amin 20 g (0,0672 Mol) 4'-Amino-2-brom-3 -dichlor-propiophenon werden in 70 ml Chloroform bei Raumtemperatur gelöst und mit 7,2 g (0,072 Mol) Triäthylamin versetzt. Anschließend werden 12 g (0,0672 Mol) 4-(4-Methoxyphenyl)-n-butylamin bei Raumtemperatur zugegeben. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend wird noch 2 Stunden am Rückfluß gekocht.
Über Nacht bleibt die Reaktionslösung bei Raumtemperatur stehen.
Die Reaktionslösung wird anschließend mit sehr verdqnnter Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotaticnsverdampfer bei 400C eingedampft. Das ölige Zwischenprodukt wird in 350 ml Äthanol aufgenommen. Bei Raumtemperatur unter Rühren wird die Lösung portionsweise mit 12 g Natriumborhydrid versetzt. Die Suspenion wird 3 Stunden gerührt. Unter Kühlung mit Eis wird die Suspension zuerst mit 2n Salzsäure und anschließend mit kon-'zentrierter Salzsäure sauer gestellt. Mit konzentrierter Natronlauge wird wieder alkalisch gestellt. Am Rotationsverdampfer wird bei 400C das Äthanol abgezogen. Das zurückbleibende öl wird in Methylenchlorid gelöst und jeweils mit etwa 200 ml Wasser, sehr verdünnter Salzsäure, Wasser, Bikarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene öl wird in wenig Isopropanol aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure sauer gestellt, mit Äther versetzt und 2 Tage stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet.
Schmelzpunkt: 2080C (sintert ab 1800C).
Ber.: C 56,81 H 6,67 N 6,62 Cl 25,16 Gef.: 56,39 6,32 6,59 24,75 Beispiel 4 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-(1-äthyl-3-phenyl-propyl)-methylamin 5,9 g (0,016 Mol) N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-N-(1-äthyl-3-phenyl-propyl)-amin werden in 8 ml Natron-:lauge und 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 1,55 ml (0,016 Mol) Dimethylsulfat vexsetzt. Nach 3 Stunden wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert. Man verteilt inzwischen Äther und Wasser und wäscht die Ätherphase mit in Natronlauge und Wasser. Nach dem Trocknen (Magnesiumsulfat) wird sie im Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man über Kieselgel (Polygosil 60-1525, Macherey und Nagel) mit Dichlormethan:Methanol:konz. Ammoniak = 30:1:0,1 als Eluens. Das nach Eindampfen der gewünschten Fraktionen erhaltene öl wird im Vakuum über konz. Schwefelsäure von anhaftenden Lösungsmittelresten befreit.
Ber.: C 62,99 H 6,87 Cl 18,60 N 7,35 Gef.: 63,14 6,88 18,73 7,25 Beispiel 5 N-L2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthy p -N-(1,1-di-,methyl-3-phenyl-propyl) -amin In eine Lösung von 5,4 g (0,049 Mol) Selendioxid in 60 ml Dioxan und 1 ml Wasser werden bei 600C unter Rühren 2 g Kieselgur und anschließend 10 g (0,01 Mol) 41-Amino-3',5'-dichlor-aceto phenon portionsweise eingetragen. Anschließend wird 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann vom Ungelösten abfiltriert. In die so dargestellte Lösung von 4-Amino-3,5-dichlor-phenylglyoxal werden nach AbkUhlen und Außenkühlung mit Eis 9,8 g (0,049 Mol) l,l-Dimethyl-3-phenyl-propylaminhydrochlorid und 6,8 ml (0,049 Mol) Triäthylamin, gelöst in 200 ml Äthanol, getropft. Die das rohe 4-Amino-3,5-dichlorphenyl-glyoxyliden-1,1-dimethyl-3-phenyl-propylamin enthaltende Lösung wird unter Rühren und Kühlen mit Eis portionsweise mit 5 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend zerstört man überschüssiges Natriumborhydrid mit Aceton, engt unter Vakuum auf ein kleines Volumen ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird mit Methylenchlorid:Methanol = 20:1 als Elutionsmittel über 300 g Kieselgel chromatographiert. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingedampft, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis pH 5 angesäuert. Die ererhaltene Lösung wird eingedampft. Man erhält ein farbloses amorphes Festprodukt.
-1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm 1 NH2 3400 + 3500 C = C 1620 cm 1 Uv-Spektrum (Äthanol):max 245 nm (0,28) 299 nm (0,10) Beispiel 6 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(1-äthyl-3-phenylpropyl) -amin Zu einer Lösung aus 13 g (0,035 Mol) 1-(4-Amino-3t5-dichlorphenyl)-2-JN- (1-äthyl-3-phenyl-propyl) -amino7-äthanol in 150 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren bei -100C 6,5 g (0,07 Mol) Pyridin-Boran hinzugetropft. Nach Entfernung der Kühlung erwärmt sich die Reaktionslösung innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur und wird anschließend 60 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach dem Abdampfen der Trifluoressigsäure am Rotationsverdampfer bei 50°C im Vakuum wird der Eindampfrückstand mit 80 ml 4n-Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 120°C Badtemperatur unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlung mit Äther extrahiert. Die erhaltenen Äther-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Eindampfrückstand wird über Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe III gereinigt). Als Eluens wird Dichlormethan/ n-Hexan = 1:3 verwendet. Die gewünschten Fraktionen werden im Vakuum eingedampft. Man erhält ein Ol.
Ber.: C 64,96 H 6,89 Cl 20,18 N 7,97 Gef.: 64,68 6,61 20,36 7,72 Beispiel 7 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-,n-butyij -amin Herstellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-nbutyl/-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 1. Ol.
,IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3480, 3380 cm OCH3 2840 cm arom. C = C 1610 cm UV-Spektrum (Äthanol): # max 242 nm (0,12) 276, 283 nm (0,04) 302 nm (0,05) Beispiel 8 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-n-butylamin Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[4-(4-methoxyphenyl)-nbutyl]-N-n-butyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog beispiel 1. Öl.
Ber.: C 64,2 H 7,61 N 6,61 Cl 16,7 Gef.: 64,85 7,34 6,42 17,37 Beispiel 9 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxyphenyl)-n-butyl]-n-pentylamin Herstellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[4-(4-methoxyphenyl)-nbuty27-N-n-pentyl-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 1. Das Hydrochlorid wird aus Äther mit ätherischer Salzsäure gefällt, abgesaugt und bei 400C im Vakuum getrocknet.
Schmelzpunkt: 110-121°C (Zers.).
Beispiel 10 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-2-methyl-n-propylamin Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-[4-(4-methoxyphenyl)-nbutyl]-N-(2-methyl-n-propyl)-phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Tetrahydrofuran analog Beispiel 1.
ö1.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3490, 3390 cm OCH3 2840 cm arom. C = C 1615 cm W-Spektrum (Äthanol): # max 240 nm (0,12), 276, 284 nm (0,04) und 300 nm (0,05) Beispiel 11 N-L2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-Sthyl/-N-(1,1-dimethyl-3-phenyl-propyl) -amin Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-N-(1,1-dimethyl-3-phenyl propyl) -phenylessigsäureamid und Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 168-1700C.
Beispiel 12 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-1-methyl-äthyl]-(4-methoxy-phenyl)-n-butyU-äthylamin Hergestellt aus 1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-[N-[4-(4-methoxyphenyl)-n-butyl]-amino]-propanol, Acetaldehyd und Natrium-cyanborhydrid in Äthanol analog Beispiel 2. öl.
-1 IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3400 3490 cm OCH3 2840 cm -1 arom. C = C 1620 cm Uv-Spektrum (Äthanol): X max 240 nm (Q,10) und 270-300 nm (0,05) Beispiel 13 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-1-methyl-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-n-propylamin Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-1-methyl-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-amin, Propionaldehyd und Natrium-cyanborhydrid in Isopropanol analog Beispiel 2. öl.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): NH2 3390, 3490 cm OCH3 2840 cm 1 -1 arom. C = C 1615 cm W-Spektrum (Äthanol): # max 241 nm (0,11) und 270-300 nm (0,03) Beispiel 14 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-[3-(4-methylmercapto-phenyl)-propyl]-methylamin Hergestellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-N-[3-(4-methylmercapto-phenyl)]-amin, Paraformaldehyd und Natriumcyanborhydrid analog Beispiel 2.
IR-Spektrum (Methylenchlorid): OH 3600 cm N-Alkyl 2800 cm NMR-Spektrum (CDCl3, 80NH2): Alkyl 1,6-2 ppm 2H Multiplett

N-Alkyl

Ar-Alkyl

N-CH3 2,3-2,7 ppm 12 H Multiplett

S-CH3

N-CH3 2,8-3 ppm 6H Singulett OH 3,6-3,8 ppm 1H Singulett CHOH 4,4-4,7 ppm 1H Triplett aromat. H 7,1-7,4 ppm 6H Multiplett Beispiel 15 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-1-methyl-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-methylamin Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3',5'-dichlor-propiophenon, N-[4-(4-Methoxy-phenyl)-n-butyl]-methylamin und Triäthylamin in Mcthylenchlorid und anschließende Reduktion des erhaltenen Aminoketons mit Natriumborhydrid (Uberschuß) in Äthanol analog Beispiel 3.
Die Trennung der Isomeren A und B erfolgte chromatographisch über Kieselgel (Machery und Nagel, 70-230 mesh). Elutionsmittel Methylenchlorid : Methanol 100:5.
Die Isomeren A und B werden analog Beispiel 3 als Hydrochloride kristallisiert.
-Isomer A, Fp.: 161 C.
Isomer B, Fp.: 168°C.
Beispiel 16 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-(1-äthyl-3-phenyl-propyl)-amin 1Hergestellt aus 4'-Amino-2-brom-3', 5'-dichlor-acetophenon und it-Äthyl-3-phenyl-propylamin in Tetrahydrofuran/Wasser und in Ge-Gegenwart von Natriumcarbonat und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid analog Beispiel 3. öl.
Ber.: C 62,13 H 6,59 Cl 19,31 N 7,69 Gef.: 61,83 6,56 19,00 7,43 Beispiel 17 N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-(1-äthyl-3-phenylpropyl)-methylamin Herstellt aus N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N (1-äthyl-3-phenyl-propyi)-amin mit Methyljodid und Kaliumcarbonat analog Beispiel 4. öl.
Ber.: C 65,75 H 7,17 Cl 19,41 N 7,65 Gef.: 65,90 7,06 19,22 7,48 Beispiel A Tabletten zu 25 mg N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-n-propylamin-dihydrobromid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 25,0 mg Maisstärke 30,0 mg Milchzucker 61,5 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 120,0 mg Herstellung: Wirkstoff, Maisstärke und Milchzucker werden gemischt, mit der wäßrigen Gelatinelösung gleichmäßig befeuchtet und granuliert.
nach Trocknung im Umlufttrockenschrank und Siebung (1,5 mm lichte Siebweite) wird das Schmiermittel zugemischt. Die so ererhaltene preßfertige Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Form: biplan mit einseitiger Teilkerbe und beidseitiger Facette Durchmesser: 7 mm Gewicht: 120 mg Beispiel B Dragees zu 10 mg N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-S-(4-methoxy-phenyl)-n-buty-n-propylamin-dihydrobromid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Maisstärke 35,0 mg Milchzucker 71,5 mg Gelatine 3,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 120,0 mg Herstellung: Analog Beispiel A.
Verpressung zu Kernen mit 7 mm Durchmesser und 6 mm Wölbungsradius.
Die so hergestellten Kerne werden in einem Dragierkessel mit 1einer Zuckerdragierpaste bis zu einem Gewicht von 160 mg überzogen. Anschließend wird mit reinem Zuckersirup bis 165 mg reiterdragiert und die so erhaltenen Ueberzüge poliert.
Beispiel C Kapseln zu 20 mg N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-n-propylamin-dihydrobromid ii Kapsel enthält: Wirksubstanz 20,0 mg Milchzucker pulv. 114,0 mg 1 Maisstärke 60,0 mg Lösliche Stärke 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 200,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit den übrigen Hilfsstoffen homogen gemischt und in einer Kapselfüllmaschine in Gelatine-Steckkapseln der Größe 2 abgefüllt.
Kapselfüllgewicht: 200 mg.
Beispiel D Tropfen zu 20 mg N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-n-propylamin-dihydrobromid 100 ml Tropf lösung enthalten: Wirksubstanz 0,4 g Hydroxyäthylcellulose 0,15 g Weinsäure 0,1 g Sorbitlösung 70 % Trockensubstanz 30,0 g Glycerin 10,0 g Benzoesäure 0,15 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellung: Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren die Hydroxyäthylcellulose, Benzoesäure und Weinsäure gelöst.
Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und hierbei das Glycerin und die Sorbitlösung unter Rühren zugegeben. Bei Raumtemperatur wird der Wirkstoff zugegeben und bis zur völligen Auflösung gerührt. Anschließend wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
Beispiel E Suppositorien zu 50 mg N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-n-propylamin-dihydrobromid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 0,05 g Hartfest (z.B. Witepsol W 45) 1,65 g 1,70 g Herstellung: Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.
Beispiel F Ampullen zu 20 mg N-[2-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl]-n-propylamin-dihydrobromid 1 Ampulle enthält: 1 Wirksubstanz 20,0 mg Zitronensäure 12,5 mg Natriummonohydrogenphosphat 37,5 mg Sorbit 36,5 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5,0 ml Herstellung: In einem geeichten Ansatzgefäß wird Wasser für Injektionszwecke vorgelegt und nacheinander unter Rühren der Wirkstoff, Zitronensäure, Natriummonohydrogenphosphat und Sorbit bei Raumtemperatur gelöst.
Nach dem Auffüllen auf die Eichmarke wird durch ein Membranfilter filtriert und unter Inertbegasung in gereinigte und sterilisierte Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Min. bei 121°C.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. N-(4-Amino-3,5-dichlorphenylalkyl)-amine der allgemeinen Formel in der R1 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder durch zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe, eine im Phenylkern durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 4-Phenyl-n-butylgruppe oder auch, wenn R1 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, eine im Phenylkern durch eine Alkylsulfenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. N- (4-Amino-3, 5-dichlorphenylalkyl) -amine der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Amino- oder Dimethylaminogruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, A eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine 1-0thyl-3-phenyl-n-propylgruppe, eine in 1-Stellung durch Methyl- und/oder Athylgruppen disubstituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe oder, wenn A eine Hydroxymethylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 ein Wasserstoffatom und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder A eine Hydroxymethylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 eine Methylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder A eine Methylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, die Methyl- oder n-Propylgruppe oder A eine Methylengruppe, R1 die Aminogruppe, R2 eine Methylgruppe-und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R1 eine Dimethylaminogruppe, A eine Methylen- oder llydroxymethylengruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R 3 ein Wasserstoff fatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die 4-(4-Methoxy-phenyl)-n-butylbruppe oder auch, wenn A eine Methylengruppe oder R1 eine Dimethylaminogruppe oder R2 eine Methylgruppe oder R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, eine 3-(4-Methylsulfenyl-phenyl)-n-propyl-gruppe bedeuten, deren optisch aktive Antipoden, deren diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
13. N- (4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-äthyl]-N-[4- (4-methoxyphenyl)-n-butyS -n-propylamin, dessen optisch aktive Antipoden und dessen Säureadditionssalze.
4. N-t2- (4-Amino-3 5-dichlor-phenyl) -2-hydroxy-1 -methyl-äthylJ-N-r4-(4-methoxy-phenyl)-n-butyl7-amin, dessen optisch aktive Antipoden, dessen diastereomere Racemate und ihre optischen Antipoden und dessen Säureadditionssalze.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder VerdUnnungsmitteln.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 zur Bekämpfung von Herz- und/ oder Kreislauferkrankungen
7. Verfahren zur Herstellung von N-(4-Amino-3,5-dichlor-phenylalkyl)-aminen der allgemeinen Formel bin der Alkylteil jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten R1 eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, wobei kann, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine Methylen- oder Hydroxymethylengruppe und B eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder durch zwei Alkylgrupan mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe, eine im Phenylkern durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 4-Phenyl-n-butylgruppe oder auch, wenn R1 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe darstellt, eine im Phenylkern durch eine Alkylsulfenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte 3-Phenyl-n-propylgruppe bedeuten, und von deren optisch aktiven Antipoden, von deren diastereomeren Racematen und ihren optischen Antipoden und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der l R1, R3 und B wie eingangs definiert sind und X X eine Gruppe der Formeln darstellt, wobei R2 wie eingangs definiert ist, Acyl eine organische Acylgruppe und Z eine reduktiv abspaltbare Gruppe bedeuten, reduziert wird oder b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Carbonylverbindung der allgemeinen Formel K - L ,(III) in der K zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom im Alkylteil des Restes L ein Sauerstoffatom bedeutet, L die für B oder mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine Gruppe der Formel darstellt, wobei R1 und R2 wie eingangs definiert sind und A' die Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, oder deren Aldehyd-Hydrat mit einem Amin der allgemeinen Formel in der M und Q, die verschieden sind, die für B und R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen odei einer der Reste M oder Q die Gruppe der Formel darstellt, wobei R1, R2 und A wie eingangs definiert sind, und mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird oder c) eine oder mehrere Schutzgruppen von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R2 und B wie eingangs definiert sind, R1' die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Aminogruppe darstellt, A" die für A eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine durch einen Schutzrest geschützte Hydroxymethylengruppe darstellt und R3' die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen Schutz rest für eine Aminogruppe darstellt, wobei mindestens einer der Reste R1', A" und/oder R3' einen der obengenannten Schutzreste darstellen muß, abgespalten werden oder d) eine Verbindung der- allgemeinen Formel in der bis R3 und A wie eingangs definiert sind und I die für B eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine 4-(Hydroxyphenyl)-n-butyl- oder 3-(Mercaptophenyl)-n-propylgruppe darstellt, wobei mindestens einer der Reste R1, R3 und/oder B' ein durch eine Alkylgruppe ersetzbares Wasserstoffatom darstellen bzw.

enthalten muß, alkyliert wird und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche ein, zwei oder drei optisch aktive Kohlenstoffatome enthält, in ihre optisch aktiven Antipoden, ihre diastereomeren Racemate und deren optische Antipoden aufgespalten wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch veyträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7a bis 7d, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7a und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Hydrid, mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines primären oder sekundären Alkohols, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7a, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -200C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z.B.

bei Temperaturen zwischen -200 und 1000C, durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7a und 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Hydroxymethylengruppe darstellt, die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, mit Aluminiumisopropylat, mit katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7a und 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Methylengruppe darstellt, die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid oder Pyridin-Boran durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7b und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel ein komplexes Metallhydrid oder katalytisch angeregter Wasserstoff verwendet wird.

14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7b und 8, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Methylierung als Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet wird.

15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7b, 8 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 100°C durchgeführt wird.

i16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7b und 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

]17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7c und 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine als Schutzgruppe verwendete Acylgruppe hydrolytisch mit einer Säure oder Base abgespalten wird.

18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7c und 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine als Schutzgruppe verwendete Benzylgruppe hydrogenolytisch abgespalten wird.

:19. Verfahren gemäß Anspruch 7d, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung des Stickstoffatoms mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Alkylsulfat, mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid oder mit Formaldehyd/Ameisensäure durchgeführt wird.

120. Verfahren gemäß Anspruch 7d, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung einer phenolischen Hydroxygruppe mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Diazoalkan durchgeführt wird.

21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7d, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base und in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7d und 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen ! -10 und 5oOC durchgeführt wird.