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Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure Di-n-propylessigsäure
(2-n-Propylpentan-1-säure) und ihre Derivate besitzen als Psychopharmaka und Antiepileptika
Bedeutung.
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Die Herstellung von D-n-propylessigsture ist bisher auf verschiedene
Weise gelungen: In den DE-OSen 27 21 264 und 27 21 265 wird ein Verfahren ausgehend
von einem Ester der Cyanessigsäure beschrieben.
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Setzt man Cyanessigsäureester mit n-Propylbromid oder -iodid in Gegenwart
von Natrium-n-propylat um, verseift den entstehenden Di-n-propyl-cyanessigsäureester
mit Lauge und säuert dann an, so erhält man Di-n-propyl-cyanessigäsure.
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Durch Decarboxylierung und Verseifung des gebildeten Di-n-propylacetonitrils
mit wäßriger Schweisäure erhält man Di-n-propylessigsäure.
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Dieses Verfahren benötigt relativ unwirtschaftliche Ausgangsmaterialien.
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Bei in der DE-OS 28 53 732 beschriebenen ähnlichen Verfahren geht
man anstelle von Cyanessisäureester von Malonsäureester aus und setzt mit Propy'halogenid
zum DipropylmalonsSureester um, der alkalisch zum Salz der Dipropylmalonsäure verseift
wird und nach Ansäuern durch Decarboxylierung Dipropylessigsäure liefert. Ein Nachteil
dieses Verfahrens ist neben dem teuren Ausgangsmaterial vor allem die Notwendigkeit,
die als Zwischenprodukt auftretende Dipropylmalonsäure als Feststoff zu isolieren.
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Nach der DE-OS 28 44 638 geht man von Buttersaure aus, die an einem
Lanthanoxid/Aluminlumoxid-Katalysator unter Kohlendioxid-Abspaltung bei hoher Temperatur
zum Heptan-4-L
'on umgesetzt wird. Man reduziert man Heptan-4-ol
und dehydratisiert zu 3-Hepten. Hydroformylierung in Gegenwart von Ruthenium-(III)-chlorid
und Trialkylphosphin liefert ein Isomerengemisch von 75 Teilen 2-Propylpentanal
und 25 Teilen 2-Ethylhexanal, das mit Sauerstoff oxidiert wird. Das erhaltene Gemisch
aus 2-PropylpentansSure und 2-Ethylhexansäure muß durch Destillation getrennt werden,
wobei auf 2,3 Teile 2-Propylpentansäure 1 Teil 2-Ethylhexansäure anfällt.
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Hauptnachteil dieses Verfahrens ist der Zwangs anfall eines weiteren
Produkts, sog. Koppelproduktion, die durch die schlechte Selektivität der Hydroformylierung
hervorgerufen wird sowie der große Destillationsaufwand zur Trennung der beiden
Carbonsäuren; hierzu ist nämlich eine Kolonne mit 90 theoretischen Böden nötig.
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Es bestand somit die Aufgabe, ein neues Verfahren zur Herstellung
von Di-n-propytessigsSure anzugeben, das von preisgünstigen, in technIschen Mengen
gut verfügbaren Ausgangsmaterialien ausgeht, das technisch problemlos durchführbare
Reaktionsschritte enthält und das Zielprodukt in guter Ausbeute und Reinheit liefert.
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Es wurde ein Verfahren gefunden, bei dem man von dem technischen Großprodukt
2-Ethyl-2-hexenal ausgehen kann, und das nicht nur die gestellten Forderungen erfüllt,
sondern sich in vielen Fällen in einer schon vorhandenen Produktionsanlage durchführen
lassen wird.
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Man kann nämlich 3-Cyan-2-ethylhexanal, einen bisher noch nicht beschriebenen
Stoff dadurch erhalten, daß man zunächst Blausäure an 2-Ethyl-2-hexenal anlagert,
was überraschenderweise an der CC-Doppelbindung geschieht (anstelle
des
an sich erwarteten Cyanhydrins) und somit 3-Cyan-2-ethylhexanal liefert.
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2-Ethyl-2-hexanal wird - ggf. in einem Lösungsmittel in Gegenwart
einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids oder -alkoholats oder einer Ammoniumbase
mit Blausäure vermischt und bei einer Temperatur, die i.a. zwischen 100 und 2000C
liegt, umgesetzt. Der Zeitbedarf liegt i.a. unter 2 Stunden.
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Geeignete Lösungsmittel sind stark polare Verbindungen, z.B. Isobutanol,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid. Zweckmäßig
setzt man eine mäßig konzentrierte Lösung an, die z.B. 25 bis 70 Gew.-% an Aldehyd
enthält. Als alkalischen Katalysator verwendet man bevorzugt Natrium- oder Kaliumethylenglycolat
oder propylenglycolat.
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Eine Möglichkeit zur Umsetzung besteht darin, daß man der katalysatorhaltigen
Aldehydlösung die erforderliche Menge an Blausäure zusetzt, wobei sich zunächst
im Rahmen eines Gleichgewichts das Cyanhydrin bildet. Es empfiehlt sich, falls man
nicht stöchiometrische Mengen verwendet, Blausäure im geringen molaren Unterschuß
- bezogen auf den Aldehyd - zuzusetzen. Man kann aber auch vorher hergestelltes
Aldehydcyanhydrin zustsmen mit dem Katalysator in dem Lösungsmittel lösen.
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Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem geeigneten Reaktionsgefäß,
z.B. 5 bis 40 Minuten lang einer Temperatur von 100 bis 200, vorzugsweise 120 bis
160 C ausgesetzt. Es empfiehlt sich anschlie.3end wieder möglichst rasch zu kühlen.
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Eine andere Möglichkeit besteht darin, eine Mischung aus Blausäure,
Aldehyd und ggf. Lösungsmittel nach Zugabe des Katalysators innerhalb einer definierten
Zeit auf der erforderlichen Temperatur zu halten.
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Um eine möglichst exakte Temperaturführung und definierte Verweilzeit
zu erreichen, wird das Verfahren zweckmäßig kontinuierlich gestaltet. Hierbei geht
man z.B. von einer katalysatorhaltigen Aldehydcyanhydrinlösung aus, die man durch
einen beheizten Rohrreaktor oder über eine Reaktorkaskade leitet.
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Unter günstigen Bedingungen erzielt man Ausbeuten von bis zu 90 %
d.Th. Die aus dem Reaktor abgezogene Lösung wird neutralisiert und in üblicher Weise
aufgearbeitet.
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Dies kann durch Vakuumdestillation erfolgen, wobei zunächst als niedersiedende
Fraktion ein Gemisch aus Lösungsmittel und nicht umgesetztem, ungesättigtem Aldehyd
abgezogen wird. Dieses Gemisch kann ggf. ohne weitere Reinigung wieder in die Reaktion
zurückgeführt werden.
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3-Cyan-2-ethylhexanal läßt sich z.B. in Gegenwart von Palladiunkatalysatoren
in flüssiger Phase und in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei 190 - 220°C decarbonylieren,
wobei Kohlenmonoxid und geringe Mengen an Wasserstoff entstehen. Als Träger für
den Palladiumkatalysator eignen sich z.B. Tierkohle, Aktivkohle sowie Aluminiumoxid;
die besten Ergebnisse - eine Ausbeute von über 80 d - lieferte Aktivkohle mit einer
Oberfläche von 800 - a00 m2/g. Der Palladiumgehalt kann z.B. 1 bis 25 ew., vorteilhaft
1 bis 10 % sein; der günstigste Anteil wurde zu etwa 5 Ges.% gefunden. Durch Abdestillieren
eines Teils des Produktes Während der Umsetzung läßt sich die Faumzeitausbeute weiter
steigern. Das restliche Produkt - i.a. mindestens ein Drittel - wird schließlich
durch Destillation ebenfalls
vom Rückstand getrennt; der verbliebene
Katalysator kann erneut eingesetzt werden.
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Das erhaltene Produkt, ein Gemisch von 3-Cyan-2-ethyl-2--hexen/3-Cyan-2-ethylhexan
(2-Propylpentensäure- bzw.
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-pentansurenitril) läßt sich vollständig, mit Vorteil ebenfalls in
Gegenwart eines Palladiumkatalysators bei bis zu 1000C, bevorzugt bei 30 bis 500C
zu 3-Cyan-2-ethylhexan hydrieren. Träger des Palladiums kann ebenfalls Aktivkohle
oder Tierkohle oder vorzugsweise Aluminiumoxid sein. Der Palladium-Gehalt des hier
verwendeten Katalysators kann geringer als der des ersten Katalysators sein, z.B.
zwischen 0,1 bis 10 Gew.% liegen. Bewährt haben sich auch Katalysatoren, die geringe
Zusätze, z.B. Zink, Cadmium oder Praeseodym, die ebenfalls im Bereich von 0,5 bis
6 Gew.% liegen können enthalten. Solche Katalysatoren sind z.B. in der DE-OS 26
15 308 beschrieben. Man kann im Prinzip auch den für die Decarbonylierung benützten
Katalysator verwenden, wenn die apparative Anordnung dies zuläßt; die Hydrierung
ist von der Art des verwendeten Katalysators relativ wenig abhängig.
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Das rohe 3-Cyan-2-ethylhexan läßt sich dann ohne weitere Reinigung
zur Di-n-propylessigsäure verseifen. Die Verseifung läßt sich sowohl unter sauren
(z.B. mit Schwefelsäure) wie unter basischen Bedingungen (NaOH oder KOH in Ethylenglykol)
durchführen. Die rohe Säure läßt sich leicht durch Destillation reinigen.
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1. Tlmsetz.lngsstufe In einem kleinen Rührautoklaven wurden 195 g
2-Ethylhexenal 97%, 77 g N-Methylpyrrolidon und 33 g stabilisatorfreie Blausäure
vorgelegt. Nach dem erschlieen des Autoklaven wurde im Verlauf von ca. 5 Minuten
18 g einer
'5%gen Lösung von Natriumhydroxid in Ethylenglykol zugesetzt
und 40 Minuten auf 115 0C erhitzt. Danach wurde das Umsetzungsprodukt über ein Steigrohr
entnommen und mit einer Mischung aus 5 g 85%iger Phosphorsäure und 300 g Eis verrührt.
Die sich abscheidende organische Phase wurde in 300 g Diethylether aufgenommen und
dreimal mit Je 500 g Wasser gewaschen. Es wurde über Magneslumsulfat getrocknet
und destilliert. Man erhielt 55 g 2-Ethylhexenal und 117 g 3-Cyano-2-ethylhexanal
in einem Siedebereich zwischen 35 bis 470C (0,05 mbar).
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Ausbeute: 68,9 fi d, ber. Menge bezogen auf umgesetztes 2-Ethylhexenal
62,6 W d. ber. Menge bezogen auf eingesetzte Blausäure.
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2. Umsetzungsstufe: 2-Propyl-2-pentansäurenitrll/2-Propylpentansäurenitril:
Es wurden 500 ml des nach der Vorschrift des Beispiel 1 gewonnenen 3-Cyan-2-ethylhexanals
und 50 g eines 5 X Palladiums auf Aktivkohle enthaltender Katalysator vorgelegt
in 45 Minuten am Rückfluß auf 2000C (gemessen in der Flassigkeit) erhitzt.
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Die nun beginnende Decarbonylierung konnte, wenn man wollte, durch
Erhöhung der Temperatur auf 210 bis 22OOC beschleunigt werden. Das entstehende Gemisch
aus Propylpentansäurenitril konnte während der Reaktion bereits abdestilliert werden
(Kp 1830C); es hat sich Jedoch gezeigt, daß nicht mehr als etwa 2 Drittel der Gesamtmenge
entfernt werden soll, da sonst der Katalysator fAr weitere Umsetzungen unbrauchbar
werden kann. Nach 3 bis 5 Stunden war die Reaktion beendet. Nach Abtrennen vom Katalysator
wird destilliert. Die Summe der Destillate
betrug 301 g, was einer
Ausbeute von 74 * entspricht.
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Der Anteil an ungesättigtem Nitril lag bei 2C 9.
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3. Umsetzungsstufe: 2-Propylpentansrurenitril In einem Autoklaven
wurden 300 g des Gemisches der Nitrile sowie 15 g eines Aluminiumoxid-Trägerkatalysators,
der 0,5 Gew.% Palladium enthielt, 3 Stunden bei 350C und einem Wasserstoffdruck
von 20 bar hydriert. Das erhaltene 2-Propylpentansäurenitril kann ohne weitere Reinigung
für die nächste Stufe eingesetzt werden (Ausbeute Uber 99 %).
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4. Umsetzungsstufe: Di-n-propylessigsäure Man erhitzte ein Gemisch
aus 250 g Propylpentansäurenitril, 100 ml Ethylenglykol und 86 g NaOR auf 1400C,
bis die Ammoniakentwicklung beendet war (ca. 6 Stunden). Danach wurde mit 750 ml
12%iger aus SalzsSure angesäuert, zur besseren Phasvntrennung noch 50 ml Diethylether
zugesetzt und nach Phasentrennung die organische Phase oestilliert.
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Man erhielt 249 g (86 % der berechneten Ausbeute) an reiner Di-n-propylessigsäure.