DE3122541A1 - N-(cycloalkyl)aminosaeure-verbindungen - Google Patents

N-(cycloalkyl)aminosaeure-verbindungen

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DE3122541A1 DE19813122541 DE3122541A DE3122541A1 DE 3122541 A1 DE3122541 A1 DE 3122541A1 DE 19813122541 DE19813122541 DE 19813122541 DE 3122541 A DE3122541 A DE 3122541A DE 3122541 A1 DE3122541 A1 DE 3122541A1
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Ralph L. 13815 Norwich N.Y. White jun.
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Morton Norwich Products Inc 13815 Norwich NY
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Description

1A-54 541
Beschreibung
N-(Cycloalkyl)aminosäure-Verbindungen
Die Erfindung betrifft H-(Cycloalkyl)aminosäureverbindungen der Formel:
/CHA A R1
( I ) j I
R2-S-(CH2Jp VCHy1nCON-CHCO2H · DCHA (I)
in der
R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppej R2 ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Benzoy!gruppe; A eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyeloheptylgruppe; m O oder 1;
ρ 1 oder 2; und
DOHA gegebenenfalls Dicyolohexyamin bedeutet oder nicht vorbanden ist.
Die Terbindungen der allgemeinen Formel I kommen in diastereoisomeren Formen oder in Form von racemischen Gemischen vor,
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die alle unter die Erfindung fallen. Allgemein ist die stereoisomere Jform der absoluten Konfiguration S(L) bevorzugt.
Die Verbindungen sind wirksame Inhibitoren für das Enzym, das für die umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zu dem Octapeptid Angiotensin II verantwortlich ist. Angiotensin II ist die wirksame Pressorsubstanz die als verursachende Substanz bei einigen Formen der Hypertension (Bluthochdruck) beteiligt ist.
Seit kurzem ist bekannt, daß eine Substanz(die im Stande ist,die Reaktionsfolge (pathway) zu unterbrechen durch die Angiotensin II gebildet wird, nämlich die oben angegebene Umwandlung, ein geeignetes und wirksames Mittel zur Bekämpfung von einer mit dieser Pressorsubstanz verbundenen Hypertension ist.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen etae deutliche Aktivität zur Hemmung des Angiotensin I umwandelnden Enzym besitzen· So sind diese Verbindungen in in vitro öJests aum Nachweis einer solchen Aktivität hoch wirksam. Zum Beispiel hemmen sie das reine umwandelnde Enzym das von Kaninchenlungengewebe in Mengen von ungefähr 0,041 /Um bis 0,248 /Um isoliert worden ist. Sie sind daher wertvolle Inhibitoren für das Angiotensin I umwandelnde Enzyme
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nicht nur in vitro ihre enzymhemmende Wirkung« Bei oraler Verabreichung wurde bei hypertensiven Ratben mit akuter Aorten-Verengung eine dosis-abhängige ant!hypertensive (blutdrucksenkende) Wirkung beobachtet. Orale Dosen von 1 mg/kg bis 200 mg/kg(die als
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1Α-54 541 . -%£ "If.
Suspension in 0,5% Methocel verabreicht wurden, führten zu einer Verringerung des mittleren arteriellen Blutdrucks bei solchen Ratten von 40 mbar (30 mm HG-).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen und ähnlichen zur bequemen Terabreichung, wobei übliche Excipientieu und Adjuvantien angewandt werden die mit dem Wirkstoff nicht unverträglich sind. Solche Dosisformen enthalten 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon, in einer Einheitsdosis entsprechend der pharmazeutischen Praxis·
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
N-/5-(Benzoylthio)-1-oxopropyl ~)-K-Q'S clohexylgl;y-ein
A. N-Cyclohexylglyein
37»5 S (0,5 Mol) Glycin wurden in einer Lösung von 400 ml Methanol und 20 g (0,5 Mol) NaOH gelöst. Zu diesem Gemisch wurden 49,0 g (0,5 Mol) Cyclohexanon gegeben und das entstehende Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 15 g 5$ Palladium auf Kohle zugegeben und das Gemisch 6 Stunden in einer Parr-Schüttelvorrichtung hydriert. Es wurden weitere 0,5 Mol Cyclohexanon zugegeben und das Gemisch 0,5 Stunden gerührt und dann wieder 8 Stunden in die Parr-Schüttelvorrichtung gegeben. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung zu einer Auschlämmung eingedampft, die in 500 ml Wasser gelöst, mit 2 χ 150 ml Easdgester extrahiert und mit 6 η HCl auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und zu einem Feststoff eingedampft wurde. Beim Umkristallisieren
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* - » - »". '. " . ι * 1A-54 541 C O
aus heißem Wasser erhielt man 22 g (28$); ρ 217-2200C; Rf - 0,4 (Silioagel, CHCl5, MeOH, HOAc: 8,5, 1,0, 0,5).
B. N-/3-(Benzoylthio)~1-oxopropyl ^-N-cyclohexylglycin. 11g (0,069 MoI)N-Cyelohexylglyein wurden in 69 ml 1 a WaOH gelöst und diese lösung dann im Eis-SaIz-Baa auf O0C gekühlt. Zu der gekühlten lösung wurden 11,8 g (0,069 MdL) 3-Brompropionylehlorid und 34,5 ml 2 η NaOH gleichzeitig innerhalb von 15 Minuten zugetropft« Das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung von 12,2 g (0,069 MdL)Kaliumthiobenzoat in 69 ml HpO zu dem Reaktionsgemisch getropft. Es wurde über Nacht weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Eisbad gekühlt und mit konz. HCl auf pH ^2 angesäuert. Das Produkt bildete ein Öl und wurde mit 3 x 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterauszüge wurden zusammengegeben^mit 2 χ 150 ml 1 η HCl, 2 χ 150 ml HgO, 2 χ 150 ml gesättigter NaCl-Lösung und 1 χ 150 ml HpO gewaschen; über MgSO- getrocknet, filtriert und su einem öl eingedampft· Das öl wurde mit Hexan verrieben wobei ein weißer Peststoff entstand der abfiltriert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 3,8 g (15%)| 5p 118-12O0Cj SLC: Rf 0,55 (75:25, Toluol Essigsäure); die IR- und PMR-Spekteren bestätigten die Struktur. Analyses
berechnet für C18H25NO4Ss C, 61,87$; H, 6,63%; N, 4,01% gefundenj " " ' 1 C, 61,915*;· H, 6,70%; N, 3,85%
Beispiel 2
N-Cyelohexyl-N-C 3-mer capt o~1 -oxopr opyl) glyc in
Eine Lösung von ASO g (0,01 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1 in 15 ml konsa Ammonium-hydroxid wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt» Das entstandene Gemisch
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wurde filtrier^ mit 4 x 50 ml Äthylacetat (Essigester) gewaschenem das als Uebenprodukt entstandene Benzamid zu entfernen. Die wässrige Phase wurde mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit 3 x-50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatauszüge wurden zusammengegebe^mit 100 ml Wasser.gewaschen über MgSO. getrocknet und zu einem Öl eingedampft.
Dieses öl wurde in 5 ml Chloroform:Methanol:Essigsäure (64:1:1) gelöst und durch eine 1,5 cm χ 60 cm Säule die mit 30 g Silicagel in CHCl5:MeOH:HOAc (64:1:1) gepackt war, geleitet. Es wurden Fraktionen von 6-7 ml aufgefangen. Die Dünnschicht-Chromatographie (TLC) wurde angewandtem zu bestimmen welche Fraktionen das Produkt enthielten. Diese Fraktionen wurden zusammmengegeben und zu einem Öl eingedampf^ das mit Hexan zu einem Feststoff verrieben wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 0,7 g Fp 115-1160C; Rf = 0,5 (Silicagel, CHCl5 :MeOH:HOAo, 64:1:1); die PMR- und IR-Spektren bestätigten diese Struktur.
Analyse: ·
berechnet für C11H19UO5S: C, 53,85 ; H, 7,81;.U, 5,71
gefunden: C, 53,93 ; H, 7,60; N, 5,53
Beispiel 3
(S) (-)-üf-^3-( Ace tylthio)-1-oxopropyl^J-N-cyclohexylalanin
A. L-N-Cyclohexylalanin
22,5 g (0,25 Mol) Alanin wurden zu einer Lösung von 400 ml Methanol und 10 g (0,25 Mol) NaOH gegeben. Dann wurden 24,5 g
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(0,25 Mol) Cyclohexanon zugegeben und das Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 7,5 g 5$ Palladium auf Kohle
einer zugegeben und das Gemisch 4 Stunden in/Parr-Schüttelvorrichtung hydriert. Es wurden weitere 0,25 Mol Cyclohexanon zugegeben und das Gemisch 0,5 Stunden gerührt und wieder über Nacht in die Parr-Schüttelvorrichtung gegeben. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung zu einer Aufschlämmung eingedampft, die in 400 ml Wasser gelöst mit 3 x 100 ml Essigester extrahiert und mit 6 η HCl auf einen pH-Wert von 6 angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt 24 g trockenes Produkt; Fp 275-28O0C (Zers.). Das Filtrat wurde auf die Hälfte des Volumens eingedampft, gekühlt und der Niederschlag abfiltriert, wobei man weitere 9 g des Produktes erhielt; Fp 275-280°c (Zers.), Die beiden Anteile wurden zusammengegeben. Man erhielt insgesamt 33 g (77#); Rf - 0,35 (Silicagel, CHCl5: MeOH:HOAc; 8,5:1:0,5).
10 g (0,06 Mol) L-N-Cyclohexy!alanin wurden in 120 ml Pyridin gelöst. Diese Lösung wurde auf ungefähr 15°C gekühlt und dann 8,0 ml (10 g, 0,06 Mol) S-Acetylthio-propanoyl-chlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur zwischen 15 und18°Cgehalten wurde. Das Eisbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt ·
Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 140 ml Eiswasser gegossen mit konz. HGl auf einen pH-Wert von 1-2 angesäuert und mit 3 χ 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen $ber MgSO. getrocknet, mit Aktivkohle (Darco) behandelt, erneut filtriert und zu einem hellgelben öl (9,5 g) eingedampft.
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Das öl wurde in 20 ml 5# HOAc/Toluol gelöst und durch eine 2,5 χ 60 mm Säule, diemit150g Silicagel in 5# HOAc/Toluol gepackt war, geleitet. Das Produkt wurde aus der Säule mit 5$ HOAc/Toluol eluiert, wobei Fraktionen von ungefähr 7 ml aufgefangen wurden. Die Fraktionen wurden durch TLO (5# HOAc/ Toluol) untersucht und diejenigen,die das Produkt enthielten zusammengegeben und zu einem öl eingedampft, das mit Hexan zu einem Feststoff verrieben wurde. Der Feststoff wurde 2 χ mit Nitromethan umkristallisiert. Man erhielt 2,2 g (12$); Fp 140-1410C; TIO Rf-O,1 (Silicagel, 5# HOAo/Toluol); £cQ20= -0,A (0=1, MeOH); die IR- und PMR-Spektren bestätigten die Struktur.
Analyse:
berechnet für C14H25NO4S: C, 55,78; H, 7,69; N, 4,65
gefunden: C, 56,05; H, 7,88; N, 4,54
Beispiel 4
A. L-N-Cyclopentylalanin
22,5. g (0,25 Mol) Alanin wurden zu einer Lösung von 400 ml Methanol und 10 g (0,25 Mol) KaOH gegeben. Dann wurden 21 g (22,1 ml, 0,25 Mol) Cyclopentanon zugegeben und das Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 7,5 g 5# Palladium auf Kohle zugegeben und das Gemisch 4 Stunden in einer Parr-Schüttelvorrichtung gerührt. Es wurden weitere 025 Mol Cyclopentanon zugegeben, das Gemisch 0,5 Stunden gerührt und dann wieder über Nacht in die Schüttelvorrichtung gegeben. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem Schlamm eingedampft/ der in 500 ml Wasser gelöstfmit 2 χ 150 ml Xthylacetat extrahiert und mit 6 η HCl auf einen pH-Wert von 6 angesäuert wurde.
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Die Lösung wurde wieder zu einem Schlamm eingedampft mit Isopropanol verrieben,, der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 36,5 g (92$); Pp 2400C (Zers.); Rf - 0,38 (Silicagel, CHCl5:MeOH:HOAc; 8,5:1:0,5). B.(S)(-)-3T-/3-(Acetylthio)-1-oxopropylJ7-N-cyclopentylalanin 9,4 g (0,06 Mol) L-N-Cyclopentylalanin wurden in 120 ml Pyridin gelöst. Diese Lösung wurde auf 150C gekühlt und dann 8,0 ml (10 g, 0,06 Mol) 3-Acetylthiopropanoyl-chlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur zwischen 15 und 180C blieb· Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch über Hacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zu 300 ml Eiswasser gegossen, mit konz. HCl auf einen pH-Wert von 1-2 angesäuert und mit 3 x 200 ml Äther extrahiert» Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 2 χ 150 ml Wasser gewaschen über MgSO. getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem öl eingedampft das beim Stehen auskristallisiert. Dieser Peststoff wurde mit kaltem Äther verrieben, filtriert und aus Äthyl-acetat umkristallisiert« Man erhielt 1,8 g (10?δ); Pp 123-1240C; Rf - 0,19 (Silicagel; 9:1 Toluol Essigsäure); ÄJ^gc= -0,6 (C = 2, HOAc); die IR- und PMR-Spektren bestätigten diese Struktur.
Analyse:
berechnet für C15H21NO4S: C, 54,33; H, 7,37; N, 4,87
gefunden: C, 54,36; H, 7,32; N, 4,83
Beispiel 5
H"-3-(Acetylthio)-1-oxopropyl-]J-cycloheptylalanin A. L-(+)-N-Cycloheptylalanin
/9
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Zu 400 ml. Methanol wurde eta Gemisch von 20,0 g (0,50 Mol) NaOH und 56,0 g (0,50 Mol) Cyclopentanon gegeben and das Gemisch 16 Stunden gerührte Dann wurden 15fO g 5$ Pd/C zugegeben und das Gemisch bei einem Anfangsdruck von 276 mbar (40 psi) auf einer Parr-Vorrichtung hydriert .. Nach 6 Stunden war ein Druckabfall von 165 mbar (24 psi) von den berechneten 254 mbar (34 psi) aufgetreten. Es wurden weitere 35,0 g (0,31 Mol) Cycloheptanon zugegeben.und das Gemisch 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde katalytisch weitere 20 Stunden reduziert, wobei weitere 89,6 mbar (13 psi) Druckabfall eintraten.
Die filtrierte Lösung wurde zu einem klaren Sirup eingeengt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser trat Lösung ein und die basische Lösung wurde mit 500 ml Äthyl-acetat extrahiert. Es begann sich ein weißer Peststoff aus der wässrigen Lösung abzuscheiden und der pH-Wert wurde mit konz, HOl bzw, 1n NaOH auf 6 eingestellt. Die dicke Masse wurde filtriert und der gewonnene feuchte !Feststoff wurde in 500 ml 2-Propanol gerührt, gesammelt und an der Luft getrocknet (82,3 §,&&£)· Eine 1,0 g Probe wurde umkristallisiert durch Suspendieren in 50 ml unter Rückflu^siedendem abs, Äthanol und langsame Zugabe von 30 ml Wasser. Die heiße Lösung wurde filtriert und abgekühlt, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, Fp >300°0;[<*ί0 = 11,8° (C=1, 0,5n HCl).
Analyse:
berechnet für C10H19NO2: C, 64,83; H, 10,34; N, 7,56
gefunden: C, 65,15; H, 10,4-3; N, 7,29
B.N-3-(Acetylthio)-1-oxopropyl-N-cycloheptylalanin
Eine Lösung,enthaltend 100 ml 1 η NaOH, 18,5 g (0,10 Mol) (S)-N-Cycloheptylalanin und 500 ml Waeser wurde auf 50C
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gehalten während 13,0 ml (0,10 Mol) Aoetylthiopropionyi-chlorid und 100 ml 1 Q NaOH innerhalb von 10 Minuten gleichzeitig zugegeben wurden· Das Gemisch wurde auf 800 ml verdünnt, als sich der Peststoff von der Lösung abschied. Dann wurden 0,20 Mol Natriumacetat als Feststoff zugegeben und weitere 13,0 ml (0,10 Mol) Säurechlorid schnell zugegeben. Das Gemisch wurde ohne Kühlung 6 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert mit 2 χ 400 ml Ithyl-acetat extrahiert und die vereinigten Auszüge mit 2 χ 200 ml Wasser gewaschen und über MgSO* getrocknet.
Die filtrierte Lösung wurde zu einem Öl eingeeng^ das über eine 60 χ 6 cm Säule mit 300 g Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Toluol/Essigsäure (20:1) als Eluens. Das UV-positive Material bei R^ 0,2 (Silicagel, gleiches Eluens) wurde gesammelt und beim Abdampfen des Eluens erhielt man einen Peststoff der aus Acetonitril auskristallisierte und 4,8 g eines weißen Peststoffes ergab. Die Probe wurde . in 50 ml Ither gerührt und gesammelt (4,2 g, 13$), Pp 110-1110C,
IK/20= 0,10 (C=10, DMP).
• D
Analyse:
berechnet für C15H25NO4S: C, 57,12; H, 7,99; N, 4,44
gefunden: C, 56,92; H, 8,00; N, 4,38
Beispiel 6
N-/5-Benzoylthio~1-oxopropyl_7-N-cyelopentylglycin
Α« N-Cyclopentylglyc.in
18,75 g (0,25 Mol) Glycin wurden in einer Lösung von 400 ml Methanol und 10 g (0,25 Mol) NaOH gelöst. Zu dieser Lösung
/11
1A-54 541 -vl^.
wurden 22,1 g (0,25 Mol) Cyclopentanon gegeben und das entstehende Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 7 g 5$ Palladium auf Kohle zugesetzt und das Gemisch 6 Stunden in einer Parr-Vorrichtung geschüttelt. Dann wurden weitere 0,25 Mol Cyclopentanon zugegeben, das Gemisch 0,5 Stunden geschüttelt und wieder über Nacht in die Parr-Vorrichtung gestellt. Der Katalysator wurde abfiltriert;weitere 0,25 Mol Cyclopentanon zugegeben, das Gemisch 0,5 Stunden gerührt fweitere 7 g 5$ Palladium auf Kohle zugegeben und das Gemisch 4 Stunden auf einer Parr-SchÜttelvorrichtung hydriert (bis die Hg-Aufnähme beendet war). Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Filtrat eu einem öl eingedampft. Zu diesem öl wurden 300 ml Wasser gegeben· Es entstand eine, milchige Lösung.die mit 3 x 200 ml Äthyl-acetat gewaschen wurde. Der pH der wässrigen Phase wurde dann mit konz· HCl auf 6 eingestellt und die Lösung zu einem Schlamm eingedampft· Dieser Schlamm wurde mit Isopropanol verrührt und der entstehende Peststoff abfiltriert mit kaltem Nitromethan verrieben, filtriert und getrocknet· Man erhielt 22,6 g (63#); die DünnsohichtrChromatographie (TLC) zeigte einen Hauptfleck bei IL, - 0,29 und zwei kleinere Flecke bei Rf - 0,38 und 0,51 (Silicagel, CHCl3, MeOH, HOAe; 8,5:1,0:0,5),
B· N-^-Benzoylthio-i-oxopropyljy-N-cyelopentylglycin 15g (0,1 Mol) N-Cyclopentylglycin wurden in 105 ml (0,1 Mol) 1 η NaOH gelöst und diese Lösung im Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden 10,6 ml . (0,1 Mol) 3-Brompropionylchlorid und 52,5 ml 2 η FaOH gleichzeitig innerhalb von 15 Minuten zugetropft· Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung von 18,5 g (0,1 Mol) Kaliumthiobenzoat in 100 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch getropft. Es wurde über Nacht weiter gerührt·
Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und mit konz. HCl unter einer 100 ml Schicht Athylacetat auf einen
/12
Α« Λ Λ*Λ
1Α-54 541 -4«?.
pH-Wert von 2 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht 3 x mit 100 ml Ithylaoetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 3 χ 100 ml IO56 HOl, 1 x 100 ml H2O, 2 χ 100 ml gesättigter NaCl-Lösung, 1 χ 100 ml HgO gewaschen über MgSO j getrocknet mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem klebrigen Feststoff eingedampft. Dieser Peststoff wurde mit Äthyläther verrieben und filtriert. Man erhielt 7, 2 g.
Beim Umkristallisieren aus heißem Nitromethan erhielt man 6,0 g hellgelbe Kristalle (18%); Pp 151-1520C; TLC, Rf - 0,30 (SiIicägel, 9:1, ToIuöl:HOAo); die IR- und IMR-Spektren bestätigten diese Struktur.
Analyse:
berechnet für C17H21IiO4S: C, 60,88; H, 6,31; N, 4,18
gefunden: C, 60,93; H, 6,36; N, 4,18
Beispiel 7
]j-Z?~(Benzoylthioaeetyl_7-]T-cyclohexylglyein-dicyclDbexylamin-
Zu 15,7 g (0,10 Mol) N-Cyclohexylglyein in 100 ml 1,0 η NaOH wurden 8,0 ml (0,10 Mol) Chloracetyl-chlorid zusammen mit 100 ml 1,0 η NaOH zugetropft. 6 Stunden später wurden 17,6 g (0,10 Mol) Kaliumthiobenzoat schnell zugegeben und das Gemisch über !facht gerührt.
18 Stunden später hatte die Lösung einen pH-Wert von 8. Diese Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 200 ml Ä'tbylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und über MgSOA getrocknet.
/15
1A-54 541
Der konzentrierte Rückstand wurde über 30Og Kieselsäure zur Chromatographie (0,075 - 0,25 mm) mit einem 20:1 Geiiisch von Toluol/Essigsäure chromatographiert. Der UV-positive Fleck bei Rf= 0,05 auf der TLO Kieselsäureplatte wurde isoliert nachdem zuvor drei Hauptverunreinigungen eluiert worden waren· Das gesammelte Produkt mit Rf = 0,05 wurde in Ither gelöst und bei Zugabe von Dicyclohexylamin erhielt man 8,2 g des gewünschten Feststoffes Fp 186-1880C, (16«.
Analyse:
berechnet für: C1 ^H21 NO4S.C^H25N: C, 67,41; H,8,58; N,5,42
gefunden: C, 67,40; H,8,64; N,5,28
Beispiel 8 N-/5-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-N-oyclohexylglycin-
dicyclohexylamin-salz
12g (0,076 Mol) N-Cyelohexylglyein wurden in 150 ml Pyridin suspendiert. Das Gemisch wurde im Eisbad auf 150C gekühlt. Dannwirden 13,8 g (0,076 Mol) (+)-3-Acethylthio-2-mercaptopropanoyl-chlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur bei 150C blieb. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktioüsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und mit konz. HCl unter einer Schicht von 100 ml Äther auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 2 χ 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden zusammengegebe^mit 1"x I50 ml Wasser, 3 χ 100 ml 10$ HCl, 1 χ 100 ml H3O , 2 χ 150 ml gesättigter NaCl-Lösung, 1 χ 100 ml HgO gewaschen über MgSO^, getrocknet,
/H
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/Γ
mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu einem öl eingedampft·
Das Dicyclobexylaminsalz wurde hergestellt durch lösen von 20 g (0,06 Mol) des Öls in 300 ml Äther, Kühlen der lösung im Eisbad und Zutropfen von 13 ml (0,06 Mol) Dicyclobexylamin (pH = 8). Es entstand ein Feststoff( der abfiltriert, aus Acetonitril umkristallisiert ;mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 7,5 g (20$); Pp 134-1350C; TLC: Rf = 0,38 (Silieagel, 10# HOAo/Ioluol); die IR- und PMR-Spektren bestätigten diese Struktur.
Analyse:
berechnet für G14H25NO4S^12H22N: C, 64,69; H, 9,61; N, 5,8
gefunden: C, 64,39; H, 9,71; N, 5,6
Beispiel 9 N-/2*--(Bengoyltbio)aoetyl 7-N-cyolohexylglycin
6,0 g (0,012 Mol) der Verbindung nach Beispiel 7 wurden in einem Gemisch von 100 ml 5% Kaliumhydrogensulfat-lösung und 100 ml Äthyl-acetat 0,5 Stunden gerührt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde mit 100 ml Äthyl-acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Bei einem Eindampfen unter verminderten Druck erhielt main ein klares öl» das nach Verreiben mit 200 ml Hexan kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert. Man erhielt 2,6 g (6596) Fp 115-1170Co
Analyse:
berechnet für C17H21NO4S: C, 60,88; H, 6,31; N, 4,18
gefunden: C, 60,86; H, 6,25; N, 4,11
/15
V W · „ * *f * * V W
/rf
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Beispiel 10
N-/3-(Benzoylthio)-1-oxopropylJ7-N-eycloheptylglycin
20,0 g (0,5 Mol) Natriumhydroxid wurden in 400 ml Methanol gelöst. Dann wurden 37,5 g (0,5 Mol) Glyoin und 56,0 g (0,5 Mol) Cycloheptanon zugegeben und die Lösung 1,0 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf einer Parr-Schiittelvorrichtung mit 15,0 g 5% Pd/G (50$ HgO) bei einem Anfangsdruck von 18,6 mbar (27 psi) reduziert. Nach 2,0 Stunden war die theoretische Wasserstoff menge aufgenommen worden. Das Gemisch wurde filtriert und zu einem Schlamm eingedampft t der in 200 ml Wasser gelöst und mit konz. HGl bzw. 1 η NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 6,0 gebracht wurde. Beim Eindampfen verblieb eine scblammartige Substanz die in 400 ml 2-Eropanol gerührt wurde. Beim !Filtrieren erhielt man 54,0 g (63%) rohes N-Cycloheptylglycin nach dem Trocknen an der Luft.
100 ml Wasser und 100 ml 1,0 η NaOH wurden zu 17,1 g (0,10 Mol) der Aminosäure gegeben. Die Lösung wurde auf 100C gekühlt, 200 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch unter Rühren auf 5-1O0C gehalten,während schnell 18,2 g (0,080 Mol) 3-(Benzoylthio)propanoyl-chlorid zugegeben wurden. Um den pH-Wert der Lösung auf 7-8,5 zu balte^wurde . je nach Erfordernis 1,0 η NaOH zugetropft und 80 ml der basischen Lösung innerhalb einer Stunde zugegeben. Es wurde weitere 20,0 Stunden gerührt. Die Lösungen wurden getrennt. Die wässrige Phase (pH=7) wurde verworfen und die feuchte organische Phase gewonnen. Die organische Lösung wurde mit 200 ml 1,0 η HCl behandelt, abgetrennt und mit 100 ml Wasser gewaschen und über MgSO* getrocknet.
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Beim Eindampfen unter verminderten Druck verblieb ein öliger Rückstand.
Das öl wurde in 100 ml Äthyl-acetat gelöst und Dicyclohexylamin zugetropft bis feuchtee Lackmuspapier eine leicht grüne Färbung ergab· Es entstand langsam ein hell-gelber Peststoff der gesammelt und aus Nitromihan umkristallisiert wurde.
Der umkristallisierte Peststoff wurde mit 100 ml Äthyl-acetat und 5% KHBOi eine Stunde gerührt« Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 100 ml Wasser gewesene^über MgSO^ getrocknet und unter verminderten Druck zu einem Peststoff eingedampft. Dieser Peststoff wurde in 50 ml Äther gerührt und gesammelt. Man erhielt 2,1 g Produkt (7,2$, 4,5$ über alle Stufen). Pp 148-1490G.
Eine Probe wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Fp 149-1510C.
Analyse:
berechnet für C19H25NO4S: C, 62,44; H, 7,45; N, 3,83 ' gefunden: C, 62,79; H, 6,93; IT, 3,85
Beispiel 11
N-Gyclopentyl-IT-^5-niercapto-1-oxopropyl_7glyoin
2 g (0,006 Mol) der Verbindung nach Beispiel 6 wurden in konz. Ammonium^hydroxid gelöst. Diese Lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Peststoff wurde abfiltriert und das Piltrat mit Wasser verdünnt. Diese lösung wurde mit 3 x 50 ml Äthyl-acetat gewaschen. Dann wurde die
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wässrige Schicht mit konz. HCl auf pH=2 angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit 3 x 50 ml Äthyl-aeetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und über MgSO, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und zu einem öl eingedampft. Nach Verreiben mit Hexan wurde der Feststoff filtriert. Man erhielt 1,0 g, (72j6); Pp 105-1070C; ILC:Rf -0,5 (Silicagel; 25$ HOAc/Toluol)} die IR- und PMR-Spektren bestätigten die Struktur.
Analyse:
berechnet für C10H17NO5S:, C, 51,92; H, 7,41; N,6,06
gefunden: C, 52,08; H, 7,49; N,6,O3
Beispiel 12 "
N-Cy clohexyl-N-^-mercapto^-methy 1-1-
1,5 g (0,005 Mol) N-^-Acetylthio^-methyl-i-oxopropyljy-N-cyclohexylglycin wurden in 2,6 ml (0,04 Mol) konz. Ammoniumhydroxid gelöst. Diese lösung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt, mit 3 x 50 ml Ithylacetat gewaschen und die Wässrige Schicht mit konz. HCl auf pH=2 angesäuert. Diese Schicht wurde mit 3 x 50 ml Äthyl-acetat extrahiert die Auszüge zusammengegeben mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen über MgSO^ getrocknet und zu einem öl eingedampft.
Nach Verreiben mit Hexan wurde der Feststoff filtriert. Man erhielt 0,6 g, (46#); JFp 83-860C; TIC: Rf - 0,61 (75# Toluol/HOAc); die IR- und PMR-Spektren bestätigten die Struktur.
Analyse: für C12H21NO5S: C, 55 ,57; H, 8, 16; N, 5 ,40
berechnet C, 55 ,48; H, 8, 01; N, 5 ,27
gefunden:

Claims (1)

  1. P a ΐ β η t a α s ρ r u c h
    N-CCycloalkyljaininosäure-Verbindvuagen der Formel;
    R0-S-(CH,) Vch/ CON-CHCO-H · DCHA dp m ^
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder niedere Alkylgruppe; R2 ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder
    Benzoylgrnppe; A eine Cyelopentyl-, Cyclohexyl- oder
    Oyeloheptylgruppe; m O oder 1;
    ρ 1 oder 2 ist und
    IXJEA eine Dicyclobexylamingruppe bedeutet oder niclat vorhanden ist»
    6265
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