DE3028082A1 - Schmackhaftes anthelminthicum - Google Patents

Schmackhaftes anthelminthicum

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DE3028082A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft schmackhafte Mittel auf der Basis eines sauren Resinats, die eine Styrylpyridiniumverbindung und/oder ein Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamid enthalten. Die Mittel werden als wohlschmeckende Anthelminthika zur Behandlung von Helminthiasis bei Haustieren angewendet.
Styry!pyridiniumverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PSen 3 177 116 und 3 179 559 beschrieben. Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamide sind aus der US-PS 2 467 895 bekannt. Von den obengenannten Verbindungen weiß man, daß sie sich zur Bekämpfung von Helminthiasis bei Haustieren eignen. Angeblich sind die Verbindungen wirksam, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden. Bei beiden Verbindungstypen, nämlich sowohl bei den Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamiden als auch bei den Styrylpyridiniumhalogeniden, wird von den Erfindern in den obigen Patenten eine Verabreichung in Form von Kapseln, Tabletten und als Mischung mit dem Futter vorgeschlagen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Styrylpyridiniumverbindungen bei oraler Aufnahme sehr schlecht schmecken und daß die Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamide von Haustieren nur zum Teil akzeptiert werden, wenn sie in einer Form verabreicht werden, bei der der Wirkstoff mit den Geschmacksorganen der Tiere in Berührung kommen kann. Seit einer Reihe von Jahren wird von Tierärzten beklagt, daß die zur Verfügung stehenden Tabletten, Pillen oder formulierten Mittel, die zum Vermischen der Styrylpyridiniumhalogenide mit dem Futter im Handel sind, unbefriedigenderweise dazu führen, daß die Tiere die Aufnahme des mit dem Wirkstoff behandelten Futters sowie der Tabletten oder Pillen verweigern. Es wäre daher in hohem Maße vorteilhaft und erstrebenswert, falls die obengenannten Verbindungen in eine wohlschmeckende Form gebracht werden könnten, ohne ihre Wirksamkeit zu zerstören. Es wäre außerdem äußerst vorteilhaft, wenn ein wohl-
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schmeckendes Mittel, enthaltend ein N,N-Dialkylpiperazincarboxamid, allein oder in Kombination mit einer Styrylpyridiniumverbindung, wie ein 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumsalz, in Form einer Kautablette, Pille, als granuliertes Produkt oder dergl. hergestellt werden könnte.
Es ist bereits festgestellt worden, daß "sowohl Geruch als auch Geschmack bei der Bevorzugung eines Hundefutters eine Rolle spielen". Infolgedessen ist die Bewertung der Bevorzugung eines Futters unter Verwendung von geteilten Tellern kritisch zu betrachten, und zwar vor allem, wenn dieses Bewertungsverfahren zur Beschreibung der Bevorzugung eines mit Geruchsstoff behandelten Futters verwendet wird. Der tatsächliche Verbrauch eines Stoffes ist eine Funktion von kombinierter Annehmbarkeit aufgrund des Geruchs und des Geschmacks, welche in dieser Beschreibung als "Schmackhaftigkeit" bezeichnet wird.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, schmackhafte, therapeutisch wirksame Mittel zu schaffen, die ein Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamid allein oder in Kombination mit einer Styrylpyridlniumverbindung enthalten und zur Behandlung von Helminthiasis bei Haustieren geeignet sind. Es ist weiterhin Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Diäthylcarbamazin- und/oder Styrylpyridiniummitteln zu schaffen, die schmackhaft und stabil sind, wenn sie Tierfuttermitteln zugemischt sind.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst durch Schaffung von neuen Resinaten von Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamidverbindungen der Formel
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wobei R Wasserstoff oder C* g-Alkyl bedeutet rand R1 für C1-C-AIkJTl steht; und von Styrolpyridiniumverbindungen der Formel
!Harz H^ü-
v / 3 * ^ .; <4—ch=c:
wobei R2 für C1-^-Alkyl steht und R, Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
Die obigen Verbindungen sind in den ÜS-PSen 2 467 895 und 3 177 116 beschrieben. In diesen Patenten finden sich jedoch keinerlei Hinweise auf Resinatformen der Verbindungen oder auf die verbesserte Schmackhaftigkeit, die mit diesen Formen erzielt wird.
Die Resinate der oben identifizierten Verbindungen werden hergestellt, indem man die freie Base oder ein pharmakologisch akzeptables Salz des Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamids oder das pharmakologisch akzeptable Salz der Styrylpyridiniumverbindung mit einem sauren Kationenaustauscherharz unter Bedingungen umsetzt, bei denen die Verbindungen ionisch an das saure Anion des Harzes gebunden werden.
Das Diäthylcarbamazin und/oder die Styrylpyridiniumverbindung ist mit ausreichend starker lonenbindung an das Harz gebunden, um einer Ionisierung im Mund eines Tieres zu widerstehen. Die Wirksamkeit dieser Anthelminthika bleibt jedoch erhalten, da der Wirkstoff nach dem Verschlucken im Magen und/oder im intestinalen Trakt des Tiers vom Harz abgegeben wird.
Bei der praktischen Durchführung der Erfindung werden die auf diese Weise hergestellten Resinate anschließend mit
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18 bis 60 Gew.% entwässerter, granulatförmiger oder pulverisierter Leber, vorzugsweise granulatförmiger Leber; O bis 40 Gew.% Brauhefe; 23,95 bis 31 Gew.% mikrokristalliner Cellulose; 7 Gew.% Stearinsäure; 0 bis 0,05 Gew.% Natrium-aluminiumsilikat oder Siliciumdioxid; 2 bis 5 Gew.% des Diäthylcarbamazinresinats und 0 bis 7 Gew.% eines Styrylpyridiniumresinats vermischt. Dabei weisen die zur Herstellung der Resinate eingesetzten Harze eine Teilchengröße von weniger 800 /um und vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengröße zwischen etwa 45 und 300 /um auf. Das erwähnte Ionenaustauscherharz kann weiter als ein stark saures Kationenaustauscherharz mit Sulfonsäuregruppen und hoher Kapazität charakterisiert werden. Vorzugsweise handelt es sich um ein Harz vom Polystyrol-Divinylbenzol-Typ mit einer Vernetzung von 4 bis etwa 8%.
Bevorzugte Mittel umfassen etwa 3 Gew.% Diäthylcarbamazinresinat, etwa 5 Gew. % 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat, etwa 55 Gew.% entwässerte Leber, etwa 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose und etwa 7 Gew.% Stearinsäure. Bei den genannten Resinaten handelt es sich um Sulfonsäuregruppen tragende Kationenaustauscherharze hoher Kapazität vom Polystyrol-Divinylbenzol-Typ mit einer durchschnittlichen Teilchengröße im Bereich von 45 bis 300/um.
Ein weiteres bevorzugtes Mittel umfaßt etwa 3 Gew.% Diäthylcarbamazinresinat, 5 Gew.% 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat, 18 bis 37 Gew.% entwässerte Leber, 37 bis 18 Gew.% Brauhefe, 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose und 7 Gew.% Stearinsäure.
Ein weiteres bevorzugtes Mittel umfaßt 3 Gew.% Diäthylcarbamazin, 40 Gew.% Brauhefe, 20 Gew.% granulatförmige Leber, 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose und 7 Gew.% Stearinsäure.
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_1O_ 3Q28Q82
Das Diäthylcarbamazinresinat und das Styrylpyridiniumresinat können folgendermaßen hergestellt werden. Die Diäthylcarbamazinverbindung wird mit entsalztem Wasser oder die Styrylpyridiniumverbindung wird mit einer Mischung aus Alkohol und entsalztem Wasser vermischt. Das jeweils resultierende Gemisch wird mit einem Sulfonsäuregruppen aufweisenden Kationenaustauscherharz hoher Kapazität, das eine 4- bis 89oige Divinylbenzol-Vernetzung und eine Maschengröße von etwa 16 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler) aufweist, in innigen Kontakt gebracht. Das auf diese Weise hergestellte Resinat wird anschließend von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt und wiederholt mit entsalztem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser einen pH-Wert von etwa 4,5 aufweist. Das Harz wird dann getrocknet und bis zu einer Teilchengröße von wenigstens etwa 800 /um und vorzugsweise bis zu einer durchschnittlichen Teilchengröße zwischen 45 und 300/um vermählen. Die auf diese Weise hergestellten Resinate können entweder getrennt zur Formulierung von eßbaren Tabletten verwendet werden oder sie können vermischt werden, um eßbare Tabletten herzustellen, die beide Verbindungen enthalten.
Mit dem Ausdruck "Resinat11 wird in der vorliegenden Beschreibung Jeweils ein Salz des Harzes bezeichnet.
Bei der Herstellung der oben erwähnten Resinate können Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol-1 oder Pentanol-2, eingesetzt werden.
Stark saure Harze werden, bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Resinate bevorzugt verwendet, da sie Resinate schaffen, bei denen die Diäthylcarbamazin- und/oder die Styrylpyridinium-Verbindungen stärker an das Ionenaustauscherharz gebunden sind., wodurch eine Ionisierung der Ver-
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bindungen im Mund der Tiere, denen des Mittel verfüttert wird, im wesentlichen verhindert wird. Unter den "bevorzugten, stark alkalischen Harzen sind sulfonierte Polystyrole, die aus Styrol und Divinylbenzol hergestellt sind, wobei das Divinylbenzol als Vernetzungsmittel wirkt. Derartige Harze umfassen Amberlite^R' IR-120 und Dowex' '50 und 5OW. Sulfonierte Phenolharze können ebenfalls verwendet werden und können AmberIite' ' IR-1 einschließen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Resinate können auch CeI-lulosealkylsulfonsäureharze, wie Cellex SE-Harz, und ähnliche Harze eingesetzt werden.
Die Umsetzung zur Bildung der Resinate kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wenn nur das Lösungsmittel flüssig bleibt und nicht in übermäßigen Mengen verdampft. Beispielsweise können die Umsetzungen bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 1000C und vorzugsweise zwischen etwa 20 und 50°C durchgeführt werden.
Die Diethylcarbamazin- oder Styrylpyridiniumlösung kann mit dem Harz auf beliebige, herkömmliche Weise in Eontakt gebracht werden. Beispielsweise kann die Lösung mit dem feinverteilten Harz vermischt werden oder man kann die Lösung des Anthelminthikums durch ein Harzbett leiten. Das verwendete Molverhältnis von Anthelminthikum zu Harz ist nicht kritisch und liegt gewöhnlich in dem Bereich von 0,125:1 bis 3:1, vorzugsweise 0,5:1 bis 2:1. Ein Verhältnis innerhalb des bevorzugten Bereichs erlaubt eine effiziente Beladung des Harzes innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne. Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen, als Anthelminthika wirkenden Resinate enthalten etwa 10 bis 60 Gew.96 des Anthelminthikums und vorzugsweise etwa AO bis 55 Gev.% des Anthelminthikums. Die Mittel auf Resinatbasis können entweder im Chargenverfahren oder in einem kontinuierlichen Verfahren^hergestellt werden. Falls gewünscht, kann ein einziges Harz sowohl mit der Diäthyl-
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carbamazin- als auch der Styrylpyridiniumverbindung beladen werden. Bei dieser Ausführungsform ist es jedoch wesentlich, daß die Styrylpyridiniumverbindung zuerst aufgebracht wird und anschließend das beladene Harz gründlich gewaschen wird, bevor das Harz mit der Diäthylcarbamazinverbindung beladen wird. Bei der praktischen Durchführung wird das Harz nur zu etwa 25 bis 33 Gew.% mit der Styrylpyridiniumverbindung beladen, bestimmt auf der Basis des Trockengewichts des Harzes. Anschließend wird das Harz zu etwa 13 bis 18 Gew.% mit der Diäthylcarbamazinverbindung beladen, wiederum bestimmt auf der Basis des Trockengewichts des Harzes. Das bevorzugte Beladungsverhältnis von Styrylpyridiniumverbindung zu Diäthylcarbamazin oder den sequentiell beladenen Harzen beträgt etwa 1,7 bis 1. Es können jedoch auch so niedrige Verhältnisse wie 1,3 bis 1 verwendet werden.
Die sequentiell beladenen Resinate, die sowohl das N,N-Dialkylpiperazincarboxamid als auch die Styrylpyridiniumverbindung enthalten, können wie folgt dargestellt werden:
•Harz
--so:
N-C-N·
R-,
H=CH
wobei R,
und R, die oben angegebene Bedeutung haben.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen näher erläutert.
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B e i s pi el 1
Herstellung von Diäthylcarbamazinresinaten und Styryl-
pyridlniumresinaten
Diäthylcarbamazinresinat
Diäthylcarbamazin (1125 kg Wirkstoff, 5 653 Mol), das auch als N^-Diäthyl^-methyl-i-piperazincarboxamid bezeichnet wird, wird in 2240 1 entsalztes Wasser gegeben und gerührt, um es aufzulösen. Zu dieser Lösung gibt man dann ein sulfonsaures Kationenaustauscherharz hoher Kapazität vom Polystyrol-Divinylbenzol-Typ (2380 kg) Amberlite IR hergestellt von Rohm & Haas Co.. Die Reaktionsaufschlämmung wird filtriert, mit entsalztem Wasser (2240 1) gewaschen und bei 80 bis 90°C getrocknet. Das getrocknete Diäthylcarbamazinresinat (2380 kg), das aufgrund von Analysen 45,096 an freier Base des Diäthylcarbamazins umfaßt, wird anschließend bis zu einer -30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Teilchengröße gemahlen. Das oben erwähnte Kationenaustauscherharz weist eine scheinbare Dichte von 0,85 g/cm und eine wahre Dichte von 1,26 g/cm' auf. Der Wassergehalt beträgt 44 bis 48%, die Ionenaustauschkapazität beträgt 4,40 mÄquiv./g trockenes Harz und das Harz hat eine Maschengröße von 16 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler).
Styrylpyridiniumresinat
3960 g Sulfonsäure-Divinylbenzolharz (H+- Form), bei dem berechnet wurde, daß es 1500 g trockenes Harz oder eine Kapazität an trockenem Harz von 7,620 Äquiv. enthält, werden mit einer Lösung vermischt, die 2074 g 1-Methyl-2-(pchlorstyryl)-pyridiniumchlorid, 3000 ml Methanol und 3900 ml entsalztes Wasser umfaßt. Die Mischung wird mit entsalztem Wasser auf 11 000 ml verdünnt. Anschließend läßt man absitzen und trennt die überstehende Flüssigkeit von dem Gemisch durch Filtration ab. Diese Waschbehandlung wird 10 Mal wiederholt. Der pH-Wert der letzten Wasch-
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flüssigkeit beträgt 4,50 und der pH-Wert des entsalzten Wassers ist 4,85. Das Resinat wird anschließend 48 h bei 75°C getrocknet. Man erhält 2739 g Resinat. Das Resinat geht durch ein 20 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb und eine Probe ergibt 52,3896 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridinium als Chlorid. Das Resinat weist einen KF-Feuchtigkeitsgehalt von 1,305% auf. Das bei der obigen Herstellung verwendete Harz wird unter dem Warenzeichen Powdex durch die Graver Water Conditioning Co., New York, N.Y., vertrieben und besteht im wesentlichen aus einem Material mit einer Teilchengröße von 20 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler).
Beispiel 2 Herstellung von Diäthylcarbamazinresinat
Eine Mischung von gewaschenem Powdex-Harz mit einer Teilchengröße von 20 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler) (1667 g nasses Harz, bei dem berechnet wurde, daß es 698,0 g trockenes Harz oder eine Kapazität von 3,546 Äquiv. umfaßt) und 500 ml entsalztes Wasser werden in einem Gefäß vermischt. Zu diesem Gemisch gibt man 719,28 g (706,6 g Wirkstoff; 3,546 Mol) der Diäthylcarbamazinbase. Die Mischung wird 4 h gerührt und anschließend filtriert und wiederholt mit entsalztem Wasser gewaschen. Das Resinat wird abgetrennt und 24 h bei 85°C getrocknet. Das getrocknete Resinat wiegt 1389 g und umfaßt laut Analysen 5O,59?6 und 50,3096 Diäthylcarbamazinbase.
Beispiel 3 Herstellung von Diäthylcarbamazinresinat-Tabletten
Diäthylcarbamazinresinat (71,28 kg, 3,2496 Gew./Gew.), das gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde, wird mit 1,10 kg kolloidalem Siliciumdioxid vermischt. 873,62 kg (39,7196 Gew./Gew.) Brauhefe werden durch ein 30 Maschen/ 2,5 cm (Tyler) Sieb gegeben und mit der zuvor hergestellten Diäthylcarbamazinmischung vermischt. Das resultierende
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Gemisch wird dann mit 660,00 kg mikrokristalliner Cellulose vermischt. Diese Mischung wird durch ein 30 Maschen/ 2,5 cm (Tyler) Sieb gegeben, mit 154,00 kg Stearinsäure, 440,00 kg getrockneter, granulatförmiger Leber (20% Gew./ Gew.) vermischt und das Ganze wird unter Verwendung einer kommerziellen Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 2,20 g gepreßt.
Beispiel 4 Herstellung von eßbaren Diäthylcarbamazinresinat-Tabletten
Diäthylcarbamazinresinat (71,2 kg, 3f24% Gew./Gew.), das gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurde, wird mit 0,44 kg Natrium-aluminiumsilikat vermischt. Anschließend wird getrocknete, pulverisierte Leber (444,0 kg, 20,0% Gew./Gew.) durch ein 30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb getrieben und der zuvor hergestellten Resinatmischung zugemischt. Zu diesem Gemisch gibt man 874,28 kg (34,94% Gew./Gew.) Brauhefe, 660,00 kg mikrokristalline Cellulose und 1540,00 kg Stearinsäure. Die auf diese Weise hergestellte Mischung wird gründlich vermischt und anschließend unter Verwendung einer kommerziellen Tablettiermaschine zu Tabletten von 2,20 g geformt.
Beispiel 5
Herstellung von eßbaren Diäthylcarbamazinresinat-Styryl-
pvridlniumreslnat-Tabletten
Diäthylcarbamazinresinat (71,28 kg, 3,24% Gew./Gew.) und 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat (104,94 kg, 4,77% Gew./Gew.), hergestellt gemäß Beispiel 1, werden mit 1,1 kg kolloidalem Siliciumidoxid vermischt. Getrocknete, granulatförmige Leber (440,0 kg, 20,0% Gew./Gew.) wird durch ein 30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb gesiebt und mit der Harzmischung vermischt. Anschließend wird Brauhefe (768,68 kg, 34,94% Gew./Gew.) durch ein 30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb getrieben und mit der zuvor her-
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gestellten Resinatmischung vermischt. Dieser Mischung wird mikrokristalline Cellulose (660,00 kg) und Stearinsäure (154,00 kg) zugemischt und die resultierende Formulierung wird unter Verwendung einer kommerziellen Tablettiermaschine zu Tabletten von 2,2 g geformt.
Beispiel 6
Bewertung der Schmackhaftigkeit von eßbaren Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin-Tabletten
Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die vergleichbare Annehmbarkeit verschiedener Formulierungen von Tabletten zu bestimmen, die 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat und Diäthylcarbamazinresinat enthalten.
20 erwachsene reinrassige Englische Pointer werden für diese Bewertungen verwendet. Die Hunde sind jeweils einzeln in Zwingern im Freien untergebracht. Jeder Zwinger ist etwa 1,2 m breit, etwa 3>0 m lang und mit einer Hundehütte versehen. Pointer werden für diesen Test aufgrund ihrer organoleptischen Empfindlichkeit hinsichtlich Unterschieden zwischen Produkten verwendet.
Jeder Hund wird auf intestinale Parasiten untersucht, und zwar mittels eines Flotationsverfahrens unter Verwendung
(R) von Natriumnitratlösung und Fecasolv '-Analysenproben. Bei Hund Nr. 7 wird ein geringer Befall mit Toxascaris leonina festgestellt und bei Hund Nr. 12 ein Wiederkäuerparasit. Bei beiden wird nach 14 Tagen ein Verschwinden des Befalls festgestellt.
Unter Verwendung von Khott's Technik werden Test auf Dirofilariasis durchgeführt. Alle Blutproben erwiesen sich als frei von Microfilaria.
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Bei den Tests wird jeder Hund ad libitum mit im Handel erhältlichem trockenem Hundefutter gefüttert, das in Selbstfüttereinrichtungen angeboten wird. Zu jeder Zeit steht frisches, sauberes Wasser zur Verfugung.
Es wird eine Form des Futterbehälters angewendet, die eine zweifache Wahlmöglichkeit gestattet, wobei jedem Hund simultan zwei verschiedene Tablettenformulierungen angeboten werden, um die bevorzugte Aufnahme bestimmen zu können.
Die verwendeten Futterbehälter bestehen aus rechteckigen Sperrholzplatten, 24 χ 31 cm, 2 cm dick, die Vertiefungen aufweisen, welche einen Durchmesser von 3f7 cm und eine Tiefe von 1,1 cm haben.
Jedem Hund werden während 4 Tagen jeweils morgens und nochmals am späten Nachmittag jeweils 2 Tabletten angeboten. Die Darreichung wird jedesmal alterniert, indem man die Behälter vor Einbringen in den Zwinger um 180° dreht. Bei jeder Futtergabe wird die Zeit bis zur Aufnahme festgestellt. Der Behälter wird 30 min in dem Zwinger belassen, falls die Tabletten nicht sofort gefressen werden.
Alle Hunder sind weniger als 4 Jahre alt und wiegen zwischen 16 und 23,5 kg. Das Geschlecht, die Gestalt und die Anfangs- und Endgewichte von jedem Hund werden festgestellt und sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Außerdem werden zusammen mit den verwendeten Formulierungen die ßefunde wiedergegeben, die bei diesem Test erhalten wurden.
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- 18 Tabelle I
In diesen Test verwendete Englische Geschlecht Gestalt zu muskulös Pointer (pound)
Zwinger leicht Gewicht am Ende
F It Beginn 43
1 F muskulös 48 43
2 F leicht 35 35,5
3 F fett 38 46
4 F leicht 49 35,5
5 F durchschnittl. 37 47,5
6 F muskulös 49 39
7 F leicht 39 43
8 F durchschnittl. 41,5 42,5
9 F fett 46 40
10 H muskulös 40,5 42,5
11 F leicht 45 50
12 M muskulös 49,5 50
13 F durchs chnittl. 52 36
14 M muskulös 37 50,5
15 F leicht 52,5 39
16 M durchschnittl. 40 50,5.
17 F leicht 50 38,5
18 F 37 43
19 F 45 38,5
20 38
1 pound = 0,453 g·
F = weiblich
M = männlich
130008/0775
Ergebnisse des Test auf Erstbevorzugung von Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazinresinat-Tabletten
Vergleiche: A. B B
MBMM 		MBl A_ D
MaMMl 		B
MMH 		E
IBNMNNl 		F
■«MB 		G G. H
Hund Nr. 1 2 3 7 2 8 1 8 2 Ul 5 3 7
2 3 6 6 3 4 5 6 4 Ul 5 4 6
3 Ui 5 7 3 7 3 10 0 5 4 3 7
4 2 8 7 3 7 3 4 6 2 8 6 4
5 3 6 Ul Ul Ul 5 1 9 3 7 4 6
6 7 3 8 2 Ul 5 6 4 6 4 5 Ul
7 4 6 4 6 9 1 5 Ul 6 4 5 Ul
8 Ul Ul 7 3 8 2 7 3 6 4 4 6
9 4 6 ui Ul 10 0 6 4 5 5 6 4
10 Ul Ul Ul Ul 6 4 VJI ui 5 Ul 6 4
11 4 6 7 3 8 2 4 6 4 6 Ul Ul
12 3 7 4 6 7 3 6 4 UI 5 7 3
13 6 4 4 6 Ul 5 5 Ul 6 4 5 Ul
14 2 8 4 6 7 3 Ul 5 7 3 4 6
15 6 4 Ul Ul 7 3 8 2 2 7 7 2
16 5 VJl 6 4 Ul Ul ui Ul Ul 5 Ul Ul
17 5 Ul 6 4 4 6 8 2 6 0 2 3
18 4 6 Ui Ui 6 3 ui Ul 6 4 7 3
19 6 4 4 6 10 0 8 2 4 6 7 3
20 4 6 6 4 9 1 6 4 6 4 3 7
Gesamtzahl
(zuerst ge
wählte
Tablette)		 85 103 112 86 137 60 118 82 99 95 98 96
130008/0775
Tablettenzusammensetzungen, ft (Gew./Gew.)
A 36,3696 getrocknete Leber
18,1896 Brauhefe
30,6796 mikrokristalline Cellulose
2,9296 Diäthylcarbamazinresinat
7,0096 Stearinsäure
4,7896 1 -Methyl-2- (p-chloratyryl) -pyridinium resinat
Resinat-Teilchengröße = 300 bis 800/um 4,00% Sulfonsäure-Divinylbenzol-Vernetzung
B 54,5596 getrocknete Leber
30,6696 mikrokristalline Cellulose
4,8796 1 -Methyl-2- (p-chlor styryl) -pyridiniumresinat
2,92% Diäthylcarbamazinresinat 7,0096 Stearinsäure
Harzteilchengröße = 300 bis 800/um 4, OO96 SuIf onsäure-Divinylbenzol-Vernetzung
C 36,36% Brauhefe
18,1896 entwässerte Leber
30,6796 mikrokristalline Cellulose
4,8796 . 1-Methyl-2-fa-chlorstyryl)-pyridiniumresinat
2,92% Diäthylcarbamazinresinat 7, OO96 Stearinsäure
Harzteilchengröße = 300 bis 800/um 4, OO96 SuIf onsäure-Divinylbenzol-Vernetzung
D Filarabits - im Handel erhältliche, eßbare Formulierung von Diäthylcarbamazin
E 36,3696 Brauhefe
18,1896 getrocknete, pulverisierte Leber
5,1996 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat
3,0196 Diäthylcarbamazinresinat 130008/0775
30,2696 mikrokristalline Cellulose 7,0096 Stearinsäure
Harzteilchengröße = 147 bis 300/um 4,0096 SuIf onsäure-Divinylbenzol-Vernetzung
F 35,8% Brauhefe
18,0% getrocknete, pulverisierte Leber
5,9796 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat
3,1896 Diäthylcarbamazinresinat 0,0596 kolloidales Siliciumdioxid 30,0096 mikrokristalline Cellulose 7, OO96 Stearinsäure
Harzteilchengröße = 147 bis 300 /um 4,096 Sulfonsäure-Divinylbenzol-Vernetzung
G 36,7796 Brauhefe
18,0096 getrocknete, pulverisierte Leber
5,2896 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat
2,9596 Diäthylcarbamazinresinat 30,0096 mikrokristalline Cellulose 7, OO96 Stearins äur e
Harzteilchengröße = <147/Um 8,0096 SuIf onsäure-Divinylbenzol-Vernetzung
H 36,5296 Brauhefe
18,0096 getrocknete, pulverisierte Leber
5,3096 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat
3,1896 Diäthylcarbamazinresinat 30,0096 mikrokristalline Cellulose 7,0096 Stearinsäure
durchschn.Harzteilchengröße = 45/um 4,096 SuIfonsäure-Divinylbenzol-Vernetzung.
130008/0775
Aus den obigen Daten geht hervor, daß die Formulierung B, die etwa 55 Gew.96 Leber enthält, von Hunden auf äußerst aggressive Weise angenommen wird. Die Formulierung A, die etwa 18 Gew.% Brauhefe und 40 Gew.% Leber enthält, ist die nächstschmackhafte Formulierung und die Formulierung C, die etwa 18 Gew.96 Leber und 40 Gew.% Brauhefe enthält, ist die für die Hunde drittbeste schmackhafte Formulierung. Alle diese Formulierungen sind ausgesprochen schmackhafter als die im Handel erhältliche Filarabit (Diäthylcarbamazin)-Formulierung. Die Formulierungen F, G und H werden alle von den Testhunden bereitwillig angenommen und sind bezüglich der Schmackhaftigkeitsbewertungen gleichwertig. In allen Fällen fraßen die meisten Hunde beide Tabletten innerhalb von 1 min, als wären es besonders gute Futterstücke. Die Verwendung von etwa 20% Leber oder mehr verbessert die Annehmbarkeitsrate, und zwar in erster Linie durch die zusätzliche Geruchsstimulierung.
Beispiel 7
Bewertung der Schmackhaftigkeit von eßbaren Styrylpyridi-. nium-Diäthylcarbamazin-Tabletten
Der in Beispiel 6 beschriebene Test wird mit etwa 10 bis 30 kg schweren Miechlingshunden wiederholt. Die Tabletten A, B, C und D, die in Beispiel 6 beschrieben wurden, werden in diesem Test zusammen mit drei weiteren verschiedenen Formulierungen bewertet, die mit I, J und K bezeichnet sind. Die letzteren Formulierungen haben folgende Zusammensetzung.
I 18,1856 getrocknetes Leberpulver 36,3696 Brauhefe
30,1096 monokristalline Cellulose
5,28# 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat
3tO896 Diäthylcarbamazincitrat (kein Harz) 7, OO96 Stearinsäure
130008/0775
J 46,3696 Braühefe
8,1896 getrocknetes Leberpulver 30,4996 monokristalline Cellulose
5,0596 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat
2,9296 Diäthylcarbamazinresinat 7,0096 Stearinsäure
K 54,5496 Brauhefe
30,4996 monokristalline Cellulose
5,0596 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl>-pyridiniumresinat
2,9296 Diäthylcarbamazinresinat 7,0096 Stearinsäure.
Wie in Beispiel 6 werden die Tabletten jedem Hund 5 Tage lang zweimal täglich angeboten. Die Bevorzugung von Formulierungen wird als Prozent zuerst gefressene Formulierung wiedergegeben.
Ergebnisse des Tests auf Bevorzugung von Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin-Formulierungen
Formulierung % Leber % Hefe % zuerst gefressene
Formulierung
A
C		 36,36
18,18		 18,18
36,36		 56,4
43,6
A
B		 36,36
54,55		 18,18
0		 41,0
59,0
B
D(Filarabits)		 54,55 0 66,0
34,0
h 18,18
18,18		 36,36
36,36		 67,0
33,0
J
K		 8,18
0		 46,36
54,54		 56,0
44,0
+ I = nicht an Harz gebundenes Diäthylcarbamazin-
Styrylpyridiniumresinat.
130008/0775
Aus den obigen Werten geht hervor, daß die mit etwa 54,55# Leber hergestellte Formulierung die am meisten bevorzugte Formulierung darstellt. Jedoch sind auch die Formulierungen A» B und C alle akzeptabel und werden gegenüber der kommerziellen Filarabits(Diäthylcarbamazin)-Formulierung bevorzugt. Es wird somit deutlich, daß Styrylpyridiniumresinat-Diäthylcarbamazinresinat-Formulierungen, die 20 bis 60 Gew.% Leber und 0 bis 40 Gew.% Hefe enthalten, besser akzeptiert werden, d.h. Hunden besser schmekken als die zur Zeit im Handel angebotenen Präparationen. Die Formulierung, die das nicht an Harz gebundene Diäthylcarbamazin enthält, wird nicht gut angenommen. Das trifft auch auf die Formulierungen zu, die 0 bis 9 Gew.% Leber enthalten.
Beispiel 8 Bewertung der Schmackhaftigkeit von eßbaren Styrylpyridi-
nium-Dläthvlcarbaaazin-Tabletten
25 bis 29 im Privatbesitz befindliche Haushunde, die eine Vielzahl von Altersstufen, Körpergewichten, Rassen sowie -beiderlei Geschlechts repräsentieren, werden bei einer Serie von Untersuchungen verwendet, bei denen Jeweils die Aufnahme an 3 aufeinanderfolgenden Tagen festgestellt wird. Ea werden Styrid-Caricid-Tabletten hergestellt, die ein therapeutisches Niveau an Styrylpyridinium (Styrid) und Diäthylcarbamazin (Caricid) für einen etwa 10 kg schweren Hund schaffen und die mit einer Vielzahl von verschiedenen Lebergehalten sowie an Harz gebundener oder nicht an Harz gebundener .Wirkstoffkomponente formuliert sind. Die verwendeten Formulierungen (A bis K) wurden in den Beispielen 6 und 7 wie folgt spezifiziert.
130008/0775
- 25 -Formulierung % Leber % Hefe Arzneimittel
A 36,36 18,18 Caricid-Resinat
Styrid-Resinat
B 54,55 O Caricid-Resinat
Styrid-Resinat
C 18,18 36,36 Caricid-Resinat
Styrid-Resinat
I 18,18 36,36 Caricid-Citrat
Styrid-Resinat
j 8,18 46,36 Caricid-Resinat
Styrid-Resinat
K O 54,54 Caricid-Resinat
Styrid-Resinat
Eine zusätzliche Formulierung, die als Formulierung "L" bezeichnet wird und bei der etwa 2OS Leber, hO% Hefe zusammen mit Caricid-Resinat als einzigem Wirkstoff verwendet werden, wird ebenfalls bewertet. Gleichfalls wird Dirofornr ', eine eßbare Formulierung von Diäthylcarbamazin, hergestellt von Vet-A-Mix, Inc., Shenandoah, Iowa, bewertet.
Ganze Tabletten oder Teile davon werden den einzelnen Hunden entsprechend dem individuellen Körpergewicht einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen zur freien Auswahl angeboten. Jeder 3 Tage-Test wird von einem Zeitraum von etwa 2 Wochen unterbrochen. Die Aufnahme der jeweiligen Formulierung wird als Prozent der Gesamtzahl der täglichen Tablettendarreichungen berechnet, die durch die Hunde bereitwillig und sofort gefressen wurden. Falls weniger als die gesamte tägliche Dosis angenommen wird, dann wird dieser Tag al« eine Verweigerung der Medikamentaufnahme angesehen. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt.
130008/0775
Formulierung % Leber % Hefe
% Aufnahme
K O 54,54 61
J 8,18. 46,36 80
C 18,18 36,36 96
A 36,36 18,18 96
B 54,55 O 96
I 18,18 36,36 76
L etwa 20 etwa 40 89
Diroform - - 79
Alle Resinate wurden unter Verwendung eines Harzes Bit 300 bis 800/um Teilchengröße und mit k% Divinylbenzyl-Vernetzung hergestellt. Bei Vorliegen von Leber in einer Konzentration von etwa 20% oder mehr wird eine ausgezeichnete Annahme erreicht. Bei etwa 10)4 oder weniger Lebergehalt wird eine relativ schlechte Annahme beobachtet. Eine relativ geringe Annahmerate wird auch bei der Formulierung I mit nicht an Harz gebundenem Diäthylcarbamazin registriert. Die Annahmerate ist nahezu derjenigen äquivalent, die für Diroform, ein potentielles Konkurrenzprodukt, beobachtet wird. Falls Diäthylcarbamazinresinat als einziger Wirkstoff der 20% Lebermatrix einverleibt ist, liegt es, verglichen mit der Formulierung, bei der das Diäthylcarbamazin nicht an Harz gebunden ist, deutlich besser.
Beispiel 9 Sequentiell «it Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin belade-
nes Harz
3000 g Dowex'R'50W, ein sulfoniertes Polystyrol-Divinylbenzol veraetztes saures Harz, werden in einen 10 1 Meßzylinder eingefüllt. Anschließend werden 510,5 g Styrylpyridiniumchlorid in 1200 ml entsalztem Wasser und 300 ml Methanol aufgelöst und zu dem Dowex 50W-Harz gegeben. Die
130008/0775
Mischling wird 2 h gerührt und anschließend absitzen lassen. Die saure, überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Das zurückbleibende Styrylpyridiniumresinat wird dreimal mit entsalztem Wasser gewaschen, anschließend absitzen gelassen und die überstehende Flüssigkeit wird von dem Resinat abgetrennt. 306,3 g Diäthylcarbamazinbase werden anschließend zu dem Resinat zugegeben und es wird eine ausreichende Henge entsalztes Wasser zugesetzt, um das Volumen der Mischung auf 11 1 zu bringen. Das resultierende Gemisch wird 2 h gerührt, bis das Harz neben dem Styrylpyridinium auch mit dem Diäthylcarbamazin beladen ist. Die Mischung wird mehrere Male gewaschen, und zwar so lange, bis die letzte Waschflüssigkeit und die Harzmischung einen pH von 4,30 aufweisen. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazinresinat abgetrennt, das anschließend getrocknet wird und zur Herstellung eßbarer Tabletten verwendet werden kann.
Das obige Verfahren wird unter Verwendung von Powdexv '-Harz (IR 120), das bis zu einer Teilchengröße von 45/um vermählen ist und in einer Menge von 2820 g eingesetzt wird, wiederholt. Styrylpyridiniumchlorid (501 g) ist der erste Wirkstoff, mit dem das Harz, wie oben beschrieben, beladen wird. Diese Beladung wird in einer Methanol-Wasser-Lösung durchgeführt. Das Harz wird dreimal mit entsalztem Wasser gewaschen und die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Daran anschließend wird das gewaschene Styrylpyridiniumresinat mit Diäthylcarbamazin (291 g) beladen und 17 h gerührt. Man läßt das Gemisch absitzen, dekantiert die überstehende Flüssigkeit und wäscht das zurückbleibende Resinat mit entsalztem Wasser, bis der pH der Waschwassermischung etwa 1,7 beträgt.
130008/0775
Beispiel 10
Herstelliang von eßbaren Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin-Tabletten unter Verwendung des in aufeinanderfolgender Weise beladenen Harzes
Durch aufeinanderfolgendes Beladen erhaltene Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazinresinat (355*4 g) wird mit 800 g getrockneter, pulverisierter Leber, 1200 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102), 1362,6 g Brauhefe, 2,0 g Siliciumidoxid und 280 g Stearinsäure vermischt. Das auf diese Weise hergestellte Mittel enthält 8,885 Gew.% an Harz gebundenes Medikament, 20 Gew.% Leber, 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose, 34,065 Gew.% Hefe, 0,05 Gew.% Siliciumdioxid und 7»0 Gew.% Stearinsäure. Das Mittel wird in kaubare Tabletten von je 2,2 g gepreßt, die eine Härte von etwa 8,5 Kp aufweisen. Die Schmackhaftigkeit der auf diese Weise hergestellten Tabletten ist ausgezeichnet.
Beispiel 11
Bewertungen von eßbaren Diäthylcarbamazin-Tabletten unter Verwendung von im Privatbesitz befindlichen Hunden, die unter den ihnen vertrauten tlmgebungsbedingungen gehalten werden
Bei dieser Untersuchung wird Dirofilaria immitis negativen Hunden, die eine zufällige Auswahl einer Vielzahl von Rassen, Altersstufen, Körpergewichten und beiden Geschlechtern repräsentieren, eßbare Diäthylcarbamazin-Tabletten angeboten, die gemäß dem obigen Beispiel 3 hergestellt wurden. Die mit dem Medikament präparierten, eßbaren Tabletten werden jedem Hund einmal täglich an 30 aufeinanderfolgenden Tagen angeboten. Jeder Hund wird gemäß der Anzahl der Annahmen bewertet; das Ergebnis wird als Prozent der Gesamtzahl der täglichen Präsentation angegeben, und zwar unter Verwendung der folgenden Klassifikatlonskriteria:
130008/077B
Bewertung Aufnahme
ausgezeichnet 90% oder mehr der täglichen Dosen werden gut 89 Ms 75 % » " aufgenommen,,
mäßig 74 bis 51% " " "
schlecht 50% oder weniger » " " Die Tabletten werden den Hunden in der Weise präsentiert, wie es dem Besitzer am bequemsten ist, und zwar gewöhnlich vor oder während einer Mahlzeit. Die Gruppe zur Bewertung des Annahmeverhaltens besteht aus 37 Hunden, die, wie in Tabelle II gezeigt, eine zufällige Auswahl einer Vielzahl von Rassen, beiden Geschlechtern, einem Körpergewichtsbereich von 4,5 bis 55»4 kg und einem Lebensalterbereich von 6 Monaten bis 12,5 Jahren repräsentiert. Die Ergebnisse des Annahmeverhaltens sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Bewertung Anzahl der Hunde % der Gesamtgruppe ausgezeichnet 30 81
gut 2 5
mäßig O 0
schlecht 5 14
"Ausgezeichnete" bis "gute" Annahme wird bei 86% der Gruppenmitglieder beobachtet. Bei 14% der Gruppe ist die Annahme der Tabletten "mäßig" bis "schlecht". Im allgemeinen ist die Annahme oder Ablehnung der Tabletten keine Funktion der Art der Verabreichung, d.h. es spielt keine Rolle, ob die Tablette in Form eines Leckerbissens oder mit dem Futter gemischt verabreicht wird. Falls die Tabletten andauernd verweigert werden, wird der Test, obwohl er weiter aufgezeichnet wird, für dieses Individuum vor Beendigung der gesamten Testperiode abgebrochen. Während der Versuche war lediglich ein Hund "krank". Diese Krankheit trat am 21. Tag der Verabreichung des Medikaments auf und dauerte lediglich einen Tag. Bei diesem Hund wurde die Medikamentgabe während eines zusätzlichen Zeitraums von
130008/0775
3028Q82
12 Tagen fortgeführt (Gesamtbehandlungszeit 42 Tage). Dabei wurde kein nachteiliger Effekt beobachtet. Zwei der
kleineren Hunde bevorzugten in Stücke zerbrochene Tabletten, nahmen diese im zerbrochenen Zustand jedoch gut auf.
Tabelle II
Zusammensetzung der Gruppe zur Bestimmung des Annahmeverhaltens
Rasse Mann- Weib- Alter Körpergewicht
liehe liehe (Bereich) (Bereich in kg)
Barsoi 1 1 2,5-3,5 Jahre 31,5-55,5
Collie 1 13 Monate 27,5
Dachshund 1 3 3-10 Jahre 6,0-8,0
Deutscher Schäfer
hund		 1 2,5 Jahre 29,5
G.S.H.Pointer 1 6 Monate 18,0
Golden Retriever 2 1,5-6 Jahre 29,5-32,0
Irischer Setter 1 8 Monate 27,5
Labrador Retriever 1 2 11 Mon.-5 J. 31,0-36,5
Zwergpudel 1 12,5 Jahre 8,0
Zwergschnauzer 3 2 1-10 Jahre 4,5-9,0
Shetland Schäfer
hund		 1 1,5 Jahre 7,0
Standardpudel 1 3 Jahre 26,0
Welch Corgi 2 3 5-11 Jahre 7,5-13,5
West Highland 1 2 Jahre 8,5
Weißer Terrier
Mischling		 4 4 1,5-8 Jahre 8,5-45,5
insgesamt 15 22 6 Monate bis
12,5 Jahre		 4,5-55,4 kg
130008/0775
Informationen bezüglich des Rasse Alter Mo. Geschi Tabelle III Annahmeverhaltens des Hundes und Darreich. Kommentare der Besitzer fraß es 302i
Hund Irisch.Setter 8 ,5 J. M Tage d. Tage d.Ver- Annahme d 100 . Applika Kommentare rasche Aufnahme O
CO
Deutsch.Schä
ferhund		 2 J. F . Annahme Weigerung 100 tions
form		 η π
Schnauzer 1 J. F 30 0 100 Leckerbissen mag es sehr gern gelegentlich vor dem Ge
ben zerkrümelt
Il 7 J. M 45 0 100 If Tablette gelegentl.zer
krümelt oder mit Futter
kombiniert ,
It 10 J. M 31 0 87 Il nimmt d.Tabl.sofort auf,v»
ist möglicherweise zu ~*
hart «
It 5 J. M 31 0 77 η m.Begeisterung angenommen
Collie Mischl. 3 J. M 27 4 100 η kein nachteilig.Effekt
_*-
(O		 Mischling 7 J. M 24 7 100 Il ausgezeichnet
3008, Schnauzer 4 J. F 31 0 100 ti gut
U/.0/ Corgi VJl J. F 33 0 100 Il ausgezeichnet
η 5 J. M 31 0 100 π η
It 7 J. F 31 0 100 η π
It 11 J. F 31 0 100 Il gewisse Änderung im An nah -
meverhalten von Tag zu T<* ? -
η 6 Mo. M 30 0 100 It
Collie 13 F 31 0 100 Il
31 0 If
31 0 ti
Tabelle III (Fortsetzung)
Rasse Hund 3 J. Geschl. Tage d. Tage d.Ver Annahme d, Applika*- Leckerb, Kommentare
Mischling Alter 7 J. F Annahme weigerung Darreich, tions-
96 form		 Leckerb.od.
Terrier- 2 J. 10 J. M 8 20 28 mit Futter wollte es im allg.nicht
mischling 4 J. 9 22 29 η nur versehentlich ge
Mischling F η fressen
η 6 J. M 1 9 10 kein Kommentar
1,5 J. 1 30 3 Leckerbissen möchte entwed.den Geschmac
Barsoi F If od,d,Konsistenz nicht
Mischling 2,5 J. F 30 0 100 π kein nachteilig.Effekt
to Barsoi 7,5 J. M 30 0 100 It dito
O
O		 Labrador 3,5 J. M 30 0 100 dito
CD 17 Mo. 30 0 100 π ausgezeichn,-schluckt sie
uv η F Leckerb.od. schnell ι
O Pointer 5 J. F 31 0 100 mit Futter läuft ihm nach ^
-4 6 Mo. 41 1 98 nie verweigert ~ ganz ι
cn Il gleich auf welchem Weg
Labrador F Leckerb. angeboten
11 Mo. M 42 0 100 Leck.o.m.Futt, dito
Sheti.Schaferh. 1,5 J. M· 15 0 100 Il kein Kommentar
Dachshund F 31 0 100 Il dito
π F 31 0 100 dito
η 31 0 100 dito O
CO
O
CO
Tabelle III (Fortsetzxing)
co ο ο σ co
Hund 12,5 J. Geschl. Tage d. Tage d.Ver Annahme d. Applika- Kommentare Leck.o.m.Futt. kein Kommentar
Rasse Alter . 3 J. F Annahme weigerung Darreich, tions-
96 form		 Leckerbissen ausgezeichnet
Golden
Retriever		 1,5 J. 8 J. F 31 0 100 Leck.o.m.Futt. gut
η 6 J. 4 J. M _ 25 1 96 Leckerbissen gern angenommen
W.H.W.Terrier 2 J. F ~ 29 2 94 η dito
Zwergpudel F 30 1 97 Leck.o.m.Futt. kein Kommentar
Standardpud F 31 0 100 Leckerbissen dito
Mischling F 0 3 0
Dachshund 30 0 100
Zusammensetzung der eßbaren Tablette
Bestandteile % Zusammensetzung
1. Diäthylcarbamazinresinat 3,063
2. Siliciumdioxid, kolloidal 0,05
3. Brauhefe 39,887
4. Cellulose, mikrokristallin 30,0
5. Stearinsäure, Pulver USP 7,0
6. Leber, getrocknet (granulatförmig) 20,0
insgesamt 100,0%
Mittleres Tablettengewicht: 2,232 g Assay: 2,75% Gew./Gew. als DEC-citrat.
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Claims (11)

1A-33O1 27,921 AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, N. J., USA Schmackhaftes Anthelminthicum Patentansprüche
1. Schmackhaftes anthelminthisches Mittel auf Resinatbasis, dadurch gekennzeichnet, daß es 2 bis 5 Gew. 96
einer an ein Harz gebundenen Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamid-Verbindung der Formel
R-N * H-C-N
/ 1
wobei R für Wasserstoff oder C^g-Alkyl steht und R1
C1 c-Alkyl bedeutet; 0 bis 7 Gew.% einer an ein Harz gebundenen Styrylpyridinium-Verbindung der Formel
130008/0775
H=c:
wobei R2 für C1-^-Alkyl steht und R, Wasserstoff oder Halogen bedeutet; 18 bis 60 Gew.# getrocknete Leber; O bis 40 Gew.% Brauhefe; 23,95 bis 31 Gew.% mikrokristalline Cellulose, 7 Gew.56 Stearinsäure; und 0 bis 0,05 Gev.% Natrium-aluminiumsilikat oder Siliciumdioxid umfaßt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das NjN-Dialkylpiperazincarboxamid Diäthylcarbamazin ist und in dem Mittel in einer Menge von 3 Gew.% als Resinat vorliegt, die Styrylpyridiniumverbindung 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat ist und in dem Mittel in einer Menge von 5 Gew.% vorliegt; die getrocknete Leber 18 bis 37 Gew.9* des Mittels ausmacht, die Brauhefe bis 18 Gew.96 des Mittels ausmacht; die mikrokristalline Cellulose 30 Gew.96 des Mittels ausmacht und die Stearinsäure 7 Gew.% des Mittels ausmacht.
3 · Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel etwa 3 Gew.% Diäthylcarbamazinresinat; 5 Gew.Ji 1-Methyl-2-(p-chlorstyrol)-pyridiniumresinat; 55 Gew.% getrocknete Leber; 30 Gew.96 mikrokristalline Cellulose und 7 Gew.% Stearinsäure umfaßt.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Harz um ein Sulfonsäuregruppen tragendes Kationenaustauscherharz hoher Kapazität vom PoIystyrol-Divinylbenzol-Typ mit einer Teilchengröße von weniger als 800 /um handelt.
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5· Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich zwischen 45 und 300/um aufweist.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch ,gekennzeichnet, daß das Mittel zur Verabreichung an Haustiere in kaubare Tabletten geformt ist.
7. Wohlschmeckende, kaubare anthelminthische Tablette, insbesondere nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2 bis 5 Gew.% Diäthylcarbamazinresinat; 18 bis 60 Gew.% getrocknete Leber; 0 bis 40 Gew.% Brauhefe; 23,95 bis 31 Gew.# mikrokristalline Cellulose; 7 Gew.% Stearinsäure und 0 bis 0,5 Gew.% Natrium-aluminiumsilikat oder Siliciumdioxid umfaßt.
8. Verfahren zur Bekämpfung von Helminthiasis bei Haustieren durch Verabreichung von täglich ein bis vier kaubaren Tabletten von je 2 g, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten als wesentliche Bestandteile 2 bis 5 Gew.Jfi einer an ein Harz gebundenen Verbindung der Formel
R-N N-C-N
/w S
wobei R für Wasserstoff oder C.g-Alkyl steht und R1 C1-C-AIkYl bedeutet; 0 bis 7 Gew.# einer an ein Harz ge bundenen Verbindung der Formel
HarzUiO® ~T 3
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wobei Rp für C.^-Alkyl steht und R, Wasserstoff oder Halogen bedeutet; 18 bis 60 Gew.% getrocknete Leber; 0 bis 40 Gew.% Brauhefe; 23,95 bis 31 Gew.% mikrokristalline Cellulose; 7 Gew.% Stearinsäure und 0 bis 0,05 Gew.% Natrium-aluminiumsilikat oder Siliciumdioxid enthalten.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Tabletten als wesentliche Bestandteile 3 Gew.% Diäthylcarbamazin, 40 Gew.% Brauhefe, 20 Gew.% granulatförmige Leber, 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose und 7 Gew.% Stearinsäure enthalten.
10. Verfahren zur Herstellung eines in aufeinanderfolgender Weise mit Wirkstoffen beladenen Kationenaustauscherharzes der Formel
Harz
-C-N.
H=C
wobei R für Wasserstoff oder C1^g-Alkyl steht; R1 für C1^-Alkyl steht; R2 C1-^-Alkyl bedeutet und R, für Wasserstoff oder Halogen steht, wobei es sich bei dem Harz um ein Sulfonsäuregruppen tragendes Kationenaustauscherharz hoher Kapazität handelt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Styrylpyridiniumverbindung der Formel
CH=C:
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wobei Rg und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein pharmakologisch akzeptables Anion bedeutet, die in einer wäßrigen Lösung von entsalztem Wasser und einem niederen Alkyl-C,. A-alkohol aufgelöst ist, mit dem Kationenaustauscherharz umsetzt, bis das Harz zu etwa 25 bis 33 Gew.% mit einer Styrylpyridiniumverbindung der Struktur
(st
+71 CH=CH -
R2
wobei R2 und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, beladen ist; daraufhin die wäßrige alkoholische Lösung von dem beladenen Harz abtrennt und das beladene Harz mit entsalztem Wasser wäscht, bis der pH der Waschwasser-Harzmischung 4,30 oder kleiner ist; das Waschwasser vom Harz abtrennt und das teilweise beladene Styrylpyridinium-Harz mit einer wäßrigen Lösung, enthaltend 15 bis 21 Gev.% Diäthylcarbamazin, bestimmt auf der Basis des trockenen Harzes, umsetzt, bis das teilweise beladene Harz mit 15 bis 21 Gew.# Diäthylcarbamazin beladen ist, daraufhin die wäßrige Lösung vom beladenen Harz abtrennt, das Harz mit entsalztem Wasser wäscht, das Waschwasser vom beladenen Harz abtrennt und das angestrebte, in aufeinanderfolgender Weise beladene Harz isoliert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Harz eine Beladungskapazität von etwa 5 mÄquiv./g trockenes Harzgewicht aufweist und das Beladungsverhältnis von Styrylpyridinium zu Diäthylcarbamazin etwa 1,67 bis 1 beträgt.
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