DE3028082A1

DE3028082A1 - TASTEFUL ANTHELMINTHICUM

Info

Publication number: DE3028082A1
Application number: DE3028082A
Authority: DE
Inventors: James Michael Quinlan
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1979-07-26
Filing date: 1980-07-24
Publication date: 1981-02-19
Also published as: AU5957480A; ES8106083A1; FR2462162A1; IT8049307A0; IT1128534B; ES493702A0; GB2055575A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft schmackhafte Mittel auf der Basis eines sauren Resinats, die eine Styrylpyridiniumverbindung und/oder ein Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamid enthalten. Die Mittel werden als wohlschmeckende Anthelminthika zur Behandlung von Helminthiasis bei Haustieren angewendet.The present invention relates to acidic resinate-based palatable compositions comprising a styrylpyridinium compound and / or a Ν, Ν-dialkylpiperazine carboxamide contain. The funds are used as savory anthelmintics for treating helminthiasis in pets applied.

Styry!pyridiniumverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PSen 3 177 116 und 3 179 559 beschrieben. Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamide sind aus der US-PS 2 467 895 bekannt. Von den obengenannten Verbindungen weiß man, daß sie sich zur Bekämpfung von Helminthiasis bei Haustieren eignen. Angeblich sind die Verbindungen wirksam, wenn sie auf oralem Wege verabreicht werden. Bei beiden Verbindungstypen, nämlich sowohl bei den Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamiden als auch bei den Styrylpyridiniumhalogeniden, wird von den Erfindern in den obigen Patenten eine Verabreichung in Form von Kapseln, Tabletten und als Mischung mit dem Futter vorgeschlagen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Styrylpyridiniumverbindungen bei oraler Aufnahme sehr schlecht schmecken und daß die Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamide von Haustieren nur zum Teil akzeptiert werden, wenn sie in einer Form verabreicht werden, bei der der Wirkstoff mit den Geschmacksorganen der Tiere in Berührung kommen kann. Seit einer Reihe von Jahren wird von Tierärzten beklagt, daß die zur Verfügung stehenden Tabletten, Pillen oder formulierten Mittel, die zum Vermischen der Styrylpyridiniumhalogenide mit dem Futter im Handel sind, unbefriedigenderweise dazu führen, daß die Tiere die Aufnahme des mit dem Wirkstoff behandelten Futters sowie der Tabletten oder Pillen verweigern. Es wäre daher in hohem Maße vorteilhaft und erstrebenswert, falls die obengenannten Verbindungen in eine wohlschmeckende Form gebracht werden könnten, ohne ihre Wirksamkeit zu zerstören. Es wäre außerdem äußerst vorteilhaft, wenn ein wohl-Styrypyridinium compounds and process for their preparation are described in U.S. Patents 3,177,116 and 3,179,559. Ν, Ν-dialkylpiperazine carboxamides are from US-PS 2,467,895 known. The above compounds are known to help combat helminthiasis Suitable for pets. The compounds are said to be effective when administered by the oral route. With both connection types, namely both with the Ν, Ν-Dialkylpiperazincarboxamiden as well as the styrylpyridinium halides, an administration is suggested by the inventors in the above patents Suggested in the form of capsules, tablets and as a mixture with the feed. However, it has been shown that the styrylpyridinium compounds taste very bad when ingested and that the Ν, Ν-dialkylpiperazine carboxamides are only partially accepted by pets if given in a form in which the Active ingredient can come into contact with the taste organs of animals. It has been used by veterinarians for a number of years complains that the tablets, pills or formulated means available for mixing the Styrylpyridinium halides commercially available with the feed, unsatisfactorily lead to the ingestion of the animals refuse the feed treated with the active ingredient as well as the tablets or pills. It would therefore be in high Dimensions advantageous and desirable if the above-mentioned compounds are brought into a tasty form without destroying their effectiveness. It would also be extremely beneficial if a well-

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schmeckendes Mittel, enthaltend ein N,N-Dialkylpiperazincarboxamid, allein oder in Kombination mit einer Styrylpyridiniumverbindung, wie ein 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumsalz, in Form einer Kautablette, Pille, als granuliertes Produkt oder dergl. hergestellt werden könnte.tasting agent containing an N, N-dialkylpiperazine carboxamide, alone or in combination with a styrylpyridinium compound, such as a 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium salt, in the form of a chewable tablet, pill, as granulated product or the like. could be produced.

Es ist bereits festgestellt worden, daß "sowohl Geruch als auch Geschmack bei der Bevorzugung eines Hundefutters eine Rolle spielen". Infolgedessen ist die Bewertung der Bevorzugung eines Futters unter Verwendung von geteilten Tellern kritisch zu betrachten, und zwar vor allem, wenn dieses Bewertungsverfahren zur Beschreibung der Bevorzugung eines mit Geruchsstoff behandelten Futters verwendet wird. Der tatsächliche Verbrauch eines Stoffes ist eine Funktion von kombinierter Annehmbarkeit aufgrund des Geruchs und des Geschmacks, welche in dieser Beschreibung als "Schmackhaftigkeit" bezeichnet wird.It has already been stated that "both odor and taste also play a role in the preference of a dog food ". As a result, the rating of preference of a feed using split plates, especially if used this rating method to describe the preference for odorized feed will. The actual consumption of a fabric is a function of the combined acceptability due to the odor and the taste, which is referred to as "palatability" in this specification.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, schmackhafte, therapeutisch wirksame Mittel zu schaffen, die ein Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamid allein oder in Kombination mit einer Styrylpyridlniumverbindung enthalten und zur Behandlung von Helminthiasis bei Haustieren geeignet sind. Es ist weiterhin Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Diäthylcarbamazin- und/oder Styrylpyridiniummitteln zu schaffen, die schmackhaft und stabil sind, wenn sie Tierfuttermitteln zugemischt sind.It is therefore the object of the present invention to provide tasty, to create therapeutically effective agents that contain a Ν, Ν-dialkylpiperazinecarboxamide alone or in combination with a styryl pyridine compound and are suitable for the treatment of helminthiasis in pets. It is a further object of the present invention to provide a process for the production of diethylcarbamazine and / or To create styrylpyridinium agents that are palatable and stable when admixed with animal feeds.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst durch Schaffung von neuen Resinaten von Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamidverbindungen der FormelThese objects are achieved according to the invention by creating new resinates of Ν, Ν-dialkylpiperazine carboxamide compounds the formula

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wobei R Wasserstoff oder C* g-Alkyl bedeutet rand R₁ für C_1-C-AIkJTl steht; und von Styrolpyridiniumverbindungen der Formelwhere R denotes hydrogen or C * g-alkyl, and R ₁ denotes C _1- C-alkyl; and of styrene pyridinium compounds of the formula

!Harz H^^ü-! Harz H ^ ^ü -

v / ³ * ^ .; <4—ch=c:v / ³ * ^.; <4 -ch = c:

wobei R₂ für C_1-^-Alkyl steht und R, Wasserstoff oder Halogen bedeutet.where R _{2 is} C _1- ^ -alkyl and R, is hydrogen or halogen.

Die obigen Verbindungen sind in den ÜS-PSen 2 467 895 und 3 177 116 beschrieben. In diesen Patenten finden sich jedoch keinerlei Hinweise auf Resinatformen der Verbindungen oder auf die verbesserte Schmackhaftigkeit, die mit diesen Formen erzielt wird.The above compounds are described in US Pat. Nos. 2,467,895 and 3,177,116. However, these patents contain no indication of resinate forms of the compounds or of the improved palatability that comes with these forms is achieved.

Die Resinate der oben identifizierten Verbindungen werden hergestellt, indem man die freie Base oder ein pharmakologisch akzeptables Salz des Ν,Ν-Dialkylpiperazincarboxamids oder das pharmakologisch akzeptable Salz der Styrylpyridiniumverbindung mit einem sauren Kationenaustauscherharz unter Bedingungen umsetzt, bei denen die Verbindungen ionisch an das saure Anion des Harzes gebunden werden.The resinates of the compounds identified above are prepared by using the free base or a pharmacologically acceptable salt of Ν, Ν-dialkylpiperazine carboxamide or the pharmacologically acceptable salt of the styrylpyridinium compound with an acidic cation exchange resin reacts under conditions in which the compounds are ionically bound to the acidic anion of the resin.

Das Diäthylcarbamazin und/oder die Styrylpyridiniumverbindung ist mit ausreichend starker lonenbindung an das Harz gebunden, um einer Ionisierung im Mund eines Tieres zu widerstehen. Die Wirksamkeit dieser Anthelminthika bleibt jedoch erhalten, da der Wirkstoff nach dem Verschlucken im Magen und/oder im intestinalen Trakt des Tiers vom Harz abgegeben wird.The diethylcarbamazine and / or the styrylpyridinium compound is bound to the resin with sufficiently strong ionic binding to cause ionization in the mouth of an animal resist. However, the effectiveness of these anthelmintics is retained because the active ingredient is ingested after ingestion Is released from the resin in the stomach and / or in the intestinal tract of the animal.

Bei der praktischen Durchführung der Erfindung werden die auf diese Weise hergestellten Resinate anschließend mitIn the practice of the invention, the resinates produced in this way are then used with

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18 bis 60 Gew.% entwässerter, granulatförmiger oder pulverisierter Leber, vorzugsweise granulatförmiger Leber; O bis 40 Gew.% Brauhefe; 23,95 bis 31 Gew.% mikrokristalliner Cellulose; 7 Gew.% Stearinsäure; 0 bis 0,05 Gew.% Natrium-aluminiumsilikat oder Siliciumdioxid; 2 bis 5 Gew.% des Diäthylcarbamazinresinats und 0 bis 7 Gew.% eines Styrylpyridiniumresinats vermischt. Dabei weisen die zur Herstellung der Resinate eingesetzten Harze eine Teilchengröße von weniger 800 /um und vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengröße zwischen etwa 45 und 300 /um auf. Das erwähnte Ionenaustauscherharz kann weiter als ein stark saures Kationenaustauscherharz mit Sulfonsäuregruppen und hoher Kapazität charakterisiert werden. Vorzugsweise handelt es sich um ein Harz vom Polystyrol-Divinylbenzol-Typ mit einer Vernetzung von 4 bis etwa 8%.18 to 60% by weight dehydrated, granular or powdered Liver, preferably granular liver; 0 to 40% by weight of brewing yeast; 23.95 to 31 wt% microcrystalline Cellulose; 7% by weight stearic acid; 0 to 0.05 weight percent sodium aluminum silicate or silicon dioxide; 2 to 5% by weight of the diethylcarbamazine resinate and 0 to 7% by weight of a styrylpyridinium resinate mixed. The assign to Manufacture of the resinates used resins have a particle size of less than 800 µm and preferably an average particle size between about 45 and 300 µm. That Mentioned ion exchange resin can be used as a strongly acidic cation exchange resin with sulfonic acid groups and high capacity can be characterized. Preferably it is a polystyrene-divinylbenzene type resin with a crosslinking of 4 to about 8%.

Bevorzugte Mittel umfassen etwa 3 Gew.% Diäthylcarbamazinresinat, etwa 5 Gew. % 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat, etwa 55 Gew.% entwässerte Leber, etwa 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose und etwa 7 Gew.% Stearinsäure. Bei den genannten Resinaten handelt es sich um Sulfonsäuregruppen tragende Kationenaustauscherharze hoher Kapazität vom Polystyrol-Divinylbenzol-Typ mit einer durchschnittlichen Teilchengröße im Bereich von 45 bis 300/um.Preferred agents comprise about 3% by weight diethyl carbamazine resinate, about 5% by weight 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate, about 55% by weight dehydrated liver, about 30% by weight of microcrystalline cellulose and about 7% by weight Stearic acid. The resinates mentioned are cation exchange resins bearing sulfonic acid groups high capacity polystyrene-divinylbenzene type with an average particle size ranging from 45 to 300 / um.

Ein weiteres bevorzugtes Mittel umfaßt etwa 3 Gew.% Diäthylcarbamazinresinat, 5 Gew.% 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat, 18 bis 37 Gew.% entwässerte Leber, 37 bis 18 Gew.% Brauhefe, 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose und 7 Gew.% Stearinsäure.Another preferred agent comprises about 3% by weight diethyl carbamazine resinate, 5% by weight of 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate, 18 to 37% by weight dehydrated liver, 37 to 18% by weight brewing yeast, 30% by weight microcrystalline Cellulose and 7% by weight stearic acid.

Ein weiteres bevorzugtes Mittel umfaßt 3 Gew.% Diäthylcarbamazin, 40 Gew.% Brauhefe, 20 Gew.% granulatförmige Leber, 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose und 7 Gew.% Stearinsäure.Another preferred agent comprises 3% by weight diethyl carbamazine, 40% by weight brewing yeast, 20% by weight granular Liver, 30% by weight microcrystalline cellulose and 7% by weight stearic acid.

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__1O_ 3Q28Q82_ _1O _ 3Q28Q82

Das Diäthylcarbamazinresinat und das Styrylpyridiniumresinat können folgendermaßen hergestellt werden. Die Diäthylcarbamazinverbindung wird mit entsalztem Wasser oder die Styrylpyridiniumverbindung wird mit einer Mischung aus Alkohol und entsalztem Wasser vermischt. Das jeweils resultierende Gemisch wird mit einem Sulfonsäuregruppen aufweisenden Kationenaustauscherharz hoher Kapazität, das eine 4- bis 89oige Divinylbenzol-Vernetzung und eine Maschengröße von etwa 16 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler) aufweist, in innigen Kontakt gebracht. Das auf diese Weise hergestellte Resinat wird anschließend von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt und wiederholt mit entsalztem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser einen pH-Wert von etwa 4,5 aufweist. Das Harz wird dann getrocknet und bis zu einer Teilchengröße von wenigstens etwa 800 /um und vorzugsweise bis zu einer durchschnittlichen Teilchengröße zwischen 45 und 300/um vermählen. Die auf diese Weise hergestellten Resinate können entweder getrennt zur Formulierung von eßbaren Tabletten verwendet werden oder sie können vermischt werden, um eßbare Tabletten herzustellen, die beide Verbindungen enthalten.The diethyl carbamazine resinate and the styryl pyridinium resinate can be prepared as follows. the Diethylcarbamazine compound is made with deionized water or the styrylpyridinium compound is made with a mixture mixed from alcohol and deionized water. The resulting mixture in each case has a sulfonic acid group having a high capacity cation exchange resin which has a 4 to 890 divinylbenzene crosslinking and a Mesh size of about 16 to 50 mesh / 2.5 cm (Tyler), brought into intimate contact. That way Resinate produced is then separated from the supernatant liquid and repeated with desalinated Washed water until the wash water has a pH of about 4.5. The resin is then dried and up to a particle size of at least about 800 µm, and preferably up to an average particle size grind between 45 and 300 / um. Those made in this way Resinates can either be used separately to formulate edible tablets or they can be mixed to make edible tablets containing both compounds.

Mit dem Ausdruck "Resinat¹¹ wird in der vorliegenden Beschreibung Jeweils ein Salz des Harzes bezeichnet.In the present description, the expression "resinate ¹¹ " denotes a salt of the resin.

Bei der Herstellung der oben erwähnten Resinate können Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Pentanol-1 oder Pentanol-2, eingesetzt werden.In the production of the resinates mentioned above, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, Butanol, isobutanol, pentanol-1 or pentanol-2 are used will.

Stark saure Harze werden, bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Resinate bevorzugt verwendet, da sie Resinate schaffen, bei denen die Diäthylcarbamazin- und/oder die Styrylpyridinium-Verbindungen stärker an das Ionenaustauscherharz gebunden sind., wodurch eine Ionisierung der Ver-Strongly acidic resins are used in making the invention Resinates are preferred because they create resinates in which the diethylcarbamazine and / or the Styrylpyridinium compounds more strongly attached to the ion exchange resin are bound., whereby an ionization of the

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bindungen im Mund der Tiere, denen des Mittel verfüttert wird, im wesentlichen verhindert wird. Unter den "bevorzugten, stark alkalischen Harzen sind sulfonierte Polystyrole, die aus Styrol und Divinylbenzol hergestellt sind, wobei das Divinylbenzol als Vernetzungsmittel wirkt. Derartige Harze umfassen Amberlite^^R' IR-120 und Dowex' '50 und 5OW. Sulfonierte Phenolharze können ebenfalls verwendet werden und können AmberIite' ' IR-1 einschließen. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Resinate können auch CeI-lulosealkylsulfonsäureharze, wie Cellex SE-Harz, und ähnliche Harze eingesetzt werden.bindings in the mouth of the animals to which the agent is fed is essentially prevented. Among the "preferred strongly alkaline resins are sulfonated polystyrenes made from styrene and divinylbenzene, with the divinylbenzene acting as a crosslinking agent. Such resins include Amberlite® ^R 'IR-120 and Dowex''50 and 50W. Sulfonated phenolic resins can also be used and may include AmberIite "IR-1. Cellulose-alkylsulfonic acid resins such as Cellex SE resin and similar resins can also be used in making the resinates of the present invention.

Die Umsetzung zur Bildung der Resinate kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, wenn nur das Lösungsmittel flüssig bleibt und nicht in übermäßigen Mengen verdampft. Beispielsweise können die Umsetzungen bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 100⁰C und vorzugsweise zwischen etwa 20 und 50°C durchgeführt werden.The reaction to form the resinate can be carried out over a wide temperature range if only the solvent remains liquid and does not evaporate in excessive amounts. For example, the reactions can be carried out at a temperature between approximately 0 and ^100.degree. C. and preferably between approximately 20 and 50.degree.

Die Diethylcarbamazin- oder Styrylpyridiniumlösung kann mit dem Harz auf beliebige, herkömmliche Weise in Eontakt gebracht werden. Beispielsweise kann die Lösung mit dem feinverteilten Harz vermischt werden oder man kann die Lösung des Anthelminthikums durch ein Harzbett leiten. Das verwendete Molverhältnis von Anthelminthikum zu Harz ist nicht kritisch und liegt gewöhnlich in dem Bereich von 0,125:1 bis 3:1, vorzugsweise 0,5:1 bis 2:1. Ein Verhältnis innerhalb des bevorzugten Bereichs erlaubt eine effiziente Beladung des Harzes innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne. Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen, als Anthelminthika wirkenden Resinate enthalten etwa 10 bis 60 Gew.96 des Anthelminthikums und vorzugsweise etwa AO bis 55 Gev.% des Anthelminthikums. Die Mittel auf Resinatbasis können entweder im Chargenverfahren oder in einem kontinuierlichen Verfahren^hergestellt werden. Falls gewünscht, kann ein einziges Harz sowohl mit der Diäthyl-The diethylcarbamazine or styrylpyridinium solution can be contacted with the resin in any conventional manner. For example, the solution can be mixed with the finely divided resin or the solution of the anthelmintic can be passed through a resin bed. The mole ratio of anthelmintic to resin used is not critical and is usually in the range of 0.125: 1 to 3: 1, preferably 0.5: 1 to 2: 1. A ratio within the preferred range allows the resin to be loaded efficiently in a reasonable amount of time. The resinates which act as anthelmintics and which are obtained according to the present invention contain about 10 to 60% by weight of the anthelmintic and preferably about AO to 55 % by weight of the anthelmintic. The resinate-based agents can be manufactured either in a batch process or in a continuous process. If desired, a single resin can be used with both the diethyl

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carbamazin- als auch der Styrylpyridiniumverbindung beladen werden. Bei dieser Ausführungsform ist es jedoch wesentlich, daß die Styrylpyridiniumverbindung zuerst aufgebracht wird und anschließend das beladene Harz gründlich gewaschen wird, bevor das Harz mit der Diäthylcarbamazinverbindung beladen wird. Bei der praktischen Durchführung wird das Harz nur zu etwa 25 bis 33 Gew.% mit der Styrylpyridiniumverbindung beladen, bestimmt auf der Basis des Trockengewichts des Harzes. Anschließend wird das Harz zu etwa 13 bis 18 Gew.% mit der Diäthylcarbamazinverbindung beladen, wiederum bestimmt auf der Basis des Trockengewichts des Harzes. Das bevorzugte Beladungsverhältnis von Styrylpyridiniumverbindung zu Diäthylcarbamazin oder den sequentiell beladenen Harzen beträgt etwa 1,7 bis 1. Es können jedoch auch so niedrige Verhältnisse wie 1,3 bis 1 verwendet werden.carbamazin- as well as the styrylpyridinium compound are loaded. In this embodiment, however, it is essential that the styrylpyridinium compound is applied first and then the loaded resin is washed thoroughly before the resin is loaded with the diethylcarbamazine compound. In practice, only about 25 to 33 weight percent of the resin is loaded with the styryl pyridinium compound, determined on the basis of the dry weight of the resin. The resin is then loaded to about 13 to 18 weight percent with the diethyl carbamazine compound, again determined on the basis of the dry weight of the resin. The preferred loading ratio of styrylpyridinium compound to diethylcarbamazine or the sequentially loaded resins is about 1.7 to 1. However, ratios as low as 1.3 to 1 can also be used.

Die sequentiell beladenen Resinate, die sowohl das N,N-Dialkylpiperazincarboxamid als auch die Styrylpyridiniumverbindung enthalten, können wie folgt dargestellt werden:The sequentially loaded resinates, which contain both the N, N-dialkylpiperazine carboxamide as well as the styrylpyridinium compound can be represented as follows:

•Harz•Resin

--so:--so:

N-C-N·N-C-N

R-,R-,

H=CHH = CH

wobei R,where R,

und R, die oben angegebene Bedeutung haben.and R, have the meaning given above.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with the aid of examples and comparative examples.

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B e i s pi el 1Example 1

Herstellung von Diäthylcarbamazinresinaten und Styryl-Production of diethyl carbamazine resinates and styryl

pyridlniumresinatenpyridinium resinates

Diethyl carbamazine resinate

Diäthylcarbamazin (1125 kg Wirkstoff, 5 653 Mol), das auch als N^-Diäthyl^-methyl-i-piperazincarboxamid bezeichnet wird, wird in 2240 1 entsalztes Wasser gegeben und gerührt, um es aufzulösen. Zu dieser Lösung gibt man dann ein sulfonsaures Kationenaustauscherharz hoher Kapazität vom Polystyrol-Divinylbenzol-Typ (2380 kg) Amberlite IR hergestellt von Rohm & Haas Co.. Die Reaktionsaufschlämmung wird filtriert, mit entsalztem Wasser (2240 1) gewaschen und bei 80 bis 90°C getrocknet. Das getrocknete Diäthylcarbamazinresinat (2380 kg), das aufgrund von Analysen 45,096 an freier Base des Diäthylcarbamazins umfaßt, wird anschließend bis zu einer -30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Teilchengröße gemahlen. Das oben erwähnte Kationenaustauscherharz weist eine scheinbare Dichte von 0,85 g/cm und eine wahre Dichte von 1,26 g/cm' auf. Der Wassergehalt beträgt 44 bis 48%, die Ionenaustauschkapazität beträgt 4,40 mÄquiv./g trockenes Harz und das Harz hat eine Maschengröße von 16 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler).Diethylcarbamazine (1125 kg active ingredient, 5,653 mol), also known as N ^ -diethyl ^ -methyl-i-piperazinecarboxamide is added to 2240 l of deionized water and stirred to dissolve it. A sulfonic acid is then added to this solution High capacity polystyrene-divinylbenzene type cation exchange resin (2380 kg) Amberlite IR manufactured by Rohm & Haas Co .. The reaction slurry is filtered, washed with deionized water (2240 l) and dried at 80 to 90 ° C. The dried diethyl carbamazine resinate (2380 kg), which, on the basis of analyzes, comprises 45.096 of the free base of diethyl carbamazine, is then ground to a -30 mesh / 2.5 cm (Tyler) particle size. The cation exchange resin mentioned above has an apparent density of 0.85 g / cm and a true density of 1.26 g / cm '. The water content is 44 to 48%, the ion exchange capacity is 4.40 meq / g dry resin, and the resin has a mesh size from 16 to 50 stitches / 2.5 cm (Tyler).

Styryl pyridinium resinate

3960 g Sulfonsäure-Divinylbenzolharz (H⁺- Form), bei dem berechnet wurde, daß es 1500 g trockenes Harz oder eine Kapazität an trockenem Harz von 7,620 Äquiv. enthält, werden mit einer Lösung vermischt, die 2074 g 1-Methyl-2-(pchlorstyryl)-pyridiniumchlorid, 3000 ml Methanol und 3900 ml entsalztes Wasser umfaßt. Die Mischung wird mit entsalztem Wasser auf 11 000 ml verdünnt. Anschließend läßt man absitzen und trennt die überstehende Flüssigkeit von dem Gemisch durch Filtration ab. Diese Waschbehandlung wird 10 Mal wiederholt. Der pH-Wert der letzten Wasch-3960 grams of sulfonic acid divinylbenzene ^{resin (H +} form) calculated to have 1500 grams of dry resin or a dry resin capacity of 7.620 equiv. are mixed with a solution comprising 2074 g of 1-methyl-2- (pchlorstyryl) pyridinium chloride, 3000 ml of methanol and 3900 ml of deionized water. The mixture is diluted to 11,000 ml with deionized water. It is then allowed to settle and the supernatant liquid is separated off from the mixture by filtration. This washing treatment is repeated 10 times. The pH of the last wash

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flüssigkeit beträgt 4,50 und der pH-Wert des entsalzten Wassers ist 4,85. Das Resinat wird anschließend 48 h bei 75°C getrocknet. Man erhält 2739 g Resinat. Das Resinat geht durch ein 20 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb und eine Probe ergibt 52,3896 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridinium als Chlorid. Das Resinat weist einen KF-Feuchtigkeitsgehalt von 1,305% auf. Das bei der obigen Herstellung verwendete Harz wird unter dem Warenzeichen Powdex durch die Graver Water Conditioning Co., New York, N.Y., vertrieben und besteht im wesentlichen aus einem Material mit einer Teilchengröße von 20 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler).liquid is 4.50 and the pH of the desalinated water is 4.85. The resinate is then at 48 h 75 ° C dried. 2739 g of resinate are obtained. The resinate goes through a 20 mesh / 2.5 cm (Tyler) sieve and one Sample gives 52.3896 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium as chloride. The resinate has a KF moisture content of 1.305%. That used in the above manufacture Resin is sold under the trademark Powdex by Graver Water Conditioning Co., New York, N.Y. and consists essentially of a material with a particle size of 20 to 50 mesh / 2.5 cm (Tyler).

Example 2 Manufacture of diethyl carbamazine resinate

Eine Mischung von gewaschenem Powdex-Harz mit einer Teilchengröße von 20 bis 50 Maschen/2,5 cm (Tyler) (1667 g nasses Harz, bei dem berechnet wurde, daß es 698,0 g trockenes Harz oder eine Kapazität von 3,546 Äquiv. umfaßt) und 500 ml entsalztes Wasser werden in einem Gefäß vermischt. Zu diesem Gemisch gibt man 719,28 g (706,6 g Wirkstoff; 3,546 Mol) der Diäthylcarbamazinbase. Die Mischung wird 4 h gerührt und anschließend filtriert und wiederholt mit entsalztem Wasser gewaschen. Das Resinat wird abgetrennt und 24 h bei 85°C getrocknet. Das getrocknete Resinat wiegt 1389 g und umfaßt laut Analysen 5O,59?6 und 50,3096 Diäthylcarbamazinbase.A mixture of washed Powdex resin having a particle size of 20 to 50 mesh / 2.5 cm (Tyler) (1667 g wet resin calculated to have 698.0 grams of dry resin or a capacity of 3.546 equiv. includes) and 500 ml of deionized water are mixed in a vessel. To this mixture are added 719.28 g (706.6 g Active ingredient; 3.546 moles) of the diethyl carbamazine base. The mixture is stirred for 4 h and then filtered and washed repeatedly with deionized water. The resinate is separated off and dried at 85 ° C. for 24 hours. The dried one Resinate weighs 1389 g and, according to analyzes, comprises 50, 59? 6 and 50,3096 diethyl carbamazine base.

Example 3 Manufacture of diethyl carbamazine resinate tablets

Diäthylcarbamazinresinat (71,28 kg, 3,2496 Gew./Gew.), das gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt wurde, wird mit 1,10 kg kolloidalem Siliciumdioxid vermischt. 873,62 kg (39,7196 Gew./Gew.) Brauhefe werden durch ein 30 Maschen/ 2,5 cm (Tyler) Sieb gegeben und mit der zuvor hergestellten Diäthylcarbamazinmischung vermischt. Das resultierendeDiethyl carbamazine resinate (71.28 kg, 3.2496 w / w), the prepared according to the procedure of Example 1 is mixed with 1.10 kg of colloidal silica. 873.62 kg (39.7196 w / w) Brewer's yeast is passed through a 30 mesh / 2.5 cm (Tyler) sieve and mixed with the previously prepared Diethyl carbamazine mixture mixed. The resulting

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Gemisch wird dann mit 660,00 kg mikrokristalliner Cellulose vermischt. Diese Mischung wird durch ein 30 Maschen/ 2,5 cm (Tyler) Sieb gegeben, mit 154,00 kg Stearinsäure, 440,00 kg getrockneter, granulatförmiger Leber (20% Gew./ Gew.) vermischt und das Ganze wird unter Verwendung einer kommerziellen Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von 2,20 g gepreßt.The mixture is then mixed with 660.00 kg of microcrystalline cellulose. This mixture is made through a 30 mesh / 2.5 cm (Tyler) sieve with 154.00 kg of stearic acid, 440.00 kg of dried, granular liver (20% w / w / Wt.) And the whole is made into tablets with a Pressed weight of 2.20 g.

Example 4 Manufacture of edible diethyl carbamazine resinate tablets

Diäthylcarbamazinresinat (71,2 kg, 3_f24% Gew./Gew.), das gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurde, wird mit 0,44 kg Natrium-aluminiumsilikat vermischt. Anschließend wird getrocknete, pulverisierte Leber (444,0 kg, 20,0% Gew./Gew.) durch ein 30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb getrieben und der zuvor hergestellten Resinatmischung zugemischt. Zu diesem Gemisch gibt man 874,28 kg (34,94% Gew./Gew.) Brauhefe, 660,00 kg mikrokristalline Cellulose und 1540,00 kg Stearinsäure. Die auf diese Weise hergestellte Mischung wird gründlich vermischt und anschließend unter Verwendung einer kommerziellen Tablettiermaschine zu Tabletten von 2,20 g geformt.Diäthylcarbamazinresinat (71.2 kg, 3 _f 24% wt./wt.), Which was prepared according to the procedure of Example 3, sodium aluminum silicate mixed with 0.44 kg. Then dried, powdered liver (444.0 kg, 20.0% w / w) is forced through a 30 mesh / 2.5 cm (Tyler) sieve and mixed with the resinate mixture previously prepared. To this mixture are added 874.28 kg (34.94% w / w) brewer's yeast, 660.00 kg microcrystalline cellulose and 1540.00 kg stearic acid. The mixture so prepared is mixed thoroughly and then formed into tablets of 2.20 g using a commercial tabletting machine.

Example 5

Herstellung von eßbaren Diäthylcarbamazinresinat-Styryl-Manufacture of Edible Diethylcarbamazine Resinate Styryl

pvridlniumreslnat-Tablettenpvridlniumreslnat tablets

Diäthylcarbamazinresinat (71,28 kg, 3,24% Gew./Gew.) und 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat (104,94 kg, 4,77% Gew./Gew.), hergestellt gemäß Beispiel 1, werden mit 1,1 kg kolloidalem Siliciumidoxid vermischt. Getrocknete, granulatförmige Leber (440,0 kg, 20,0% Gew./Gew.) wird durch ein 30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb gesiebt und mit der Harzmischung vermischt. Anschließend wird Brauhefe (768,68 kg, 34,94% Gew./Gew.) durch ein 30 Maschen/2,5 cm (Tyler) Sieb getrieben und mit der zuvor her-Diethyl carbamazine resinate (71.28 kg, 3.24% w / w) and 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate (104.94 kg, 4.77% w / w), prepared according to Example 1, are mixed with 1.1 kg of colloidal silicon oxide. Dried, Granular liver (440.0 kg, 20.0% w / w) is sieved through a 30 mesh / 2.5 cm (Tyler) sieve and mixed with the resin mixture. Brewing yeast (768.68 kg, 34.94% w / w) is then passed through a 30 mesh / 2.5 cm (Tyler) sieve and with the previously produced

130008/0775130008/0775

gestellten Resinatmischung vermischt. Dieser Mischung wird mikrokristalline Cellulose (660,00 kg) und Stearinsäure (154,00 kg) zugemischt und die resultierende Formulierung wird unter Verwendung einer kommerziellen Tablettiermaschine zu Tabletten von 2,2 g geformt.provided resinate mixture mixed. This mixture will microcrystalline cellulose (660.00 kg) and stearic acid (154.00 kg) mixed in and the resulting formulation is formed into tablets of 2.2 g using a commercial tabletting machine.

Example 6

Bewertung der Schmackhaftigkeit von eßbaren Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin-Tabletten Evaluation of palatability of edible styrylpyridine diethylcarbamazine tablets

Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um die vergleichbare Annehmbarkeit verschiedener Formulierungen von Tabletten zu bestimmen, die 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat und Diäthylcarbamazinresinat enthalten.The following tests were done to the comparable one Determine acceptability of various formulations of tablets containing 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate and diethyl carbamazine resinate.

20 erwachsene reinrassige Englische Pointer werden für diese Bewertungen verwendet. Die Hunde sind jeweils einzeln in Zwingern im Freien untergebracht. Jeder Zwinger ist etwa 1,2 m breit, etwa 3>0 m lang und mit einer Hundehütte versehen. Pointer werden für diesen Test aufgrund ihrer organoleptischen Empfindlichkeit hinsichtlich Unterschieden zwischen Produkten verwendet.20 adult purebred English pointers are used for these ratings. The dogs are each one housed in outdoor kennels. Each kennel is about 1.2 m wide, about 3> 0 m long and with one Doghouse provided. Pointers are used for this test because of their organoleptic sensitivity Differences between products used.

Jeder Hund wird auf intestinale Parasiten untersucht, und zwar mittels eines Flotationsverfahrens unter VerwendungEach dog is examined for intestinal parasites by a flotation method using

(R) von Natriumnitratlösung und Fecasol^v '-Analysenproben. Bei Hund Nr. 7 wird ein geringer Befall mit Toxascaris leonina festgestellt und bei Hund Nr. 12 ein Wiederkäuerparasit. Bei beiden wird nach 14 Tagen ein Verschwinden des Befalls festgestellt. (R) of sodium nitrate solution and Fecasol ^v 'analysis samples. A slight infection with Toxascaris leonina was found in dog no. 7 and a ruminant parasite in dog no. In both cases, the infestation is found to have disappeared after 14 days.

Unter Verwendung von Khott's Technik werden Test auf Dirofilariasis durchgeführt. Alle Blutproben erwiesen sich als frei von Microfilaria.Using Khott's technique will be test on Dirofilariasis performed. All blood samples were found to be free of microfilaria.

130008/0775130008/0775

Bei den Tests wird jeder Hund ad libitum mit im Handel erhältlichem trockenem Hundefutter gefüttert, das in Selbstfüttereinrichtungen angeboten wird. Zu jeder Zeit steht frisches, sauberes Wasser zur Verfugung.During the tests, each dog is given a commercially available one ad libitum fed dry dog food that is offered in self-feeding facilities. Stands at all times fresh, clean water available.

Es wird eine Form des Futterbehälters angewendet, die eine zweifache Wahlmöglichkeit gestattet, wobei jedem Hund simultan zwei verschiedene Tablettenformulierungen angeboten werden, um die bevorzugte Aufnahme bestimmen zu können.A form of feed container is used which is a Two options are allowed, with each dog being offered two different tablet formulations at the same time to be able to determine the preferred recording.

Die verwendeten Futterbehälter bestehen aus rechteckigen Sperrholzplatten, 24 χ 31 cm, 2 cm dick, die Vertiefungen aufweisen, welche einen Durchmesser von 3_f7 cm und eine Tiefe von 1,1 cm haben.The feed containers used consist of rectangular plywood panels, 24 χ 31 cm 2 cm thick, having pits, which have a diameter of 3 cm _f 7 cm and a depth of 1.1.

Jedem Hund werden während 4 Tagen jeweils morgens und nochmals am späten Nachmittag jeweils 2 Tabletten angeboten. Die Darreichung wird jedesmal alterniert, indem man die Behälter vor Einbringen in den Zwinger um 180° dreht. Bei jeder Futtergabe wird die Zeit bis zur Aufnahme festgestellt. Der Behälter wird 30 min in dem Zwinger belassen, falls die Tabletten nicht sofort gefressen werden.Each dog is offered 2 tablets in the morning and again in the late afternoon for 4 days. The presentation is alternated each time by turning the container by 180 ° before placing it in the kennel. The time to intake is determined with each feeding. The container is left in the kennel for 30 minutes, if the tablets are not swallowed immediately.

Alle Hunder sind weniger als 4 Jahre alt und wiegen zwischen 16 und 23,5 kg. Das Geschlecht, die Gestalt und die Anfangs- und Endgewichte von jedem Hund werden festgestellt und sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Außerdem werden zusammen mit den verwendeten Formulierungen die ßefunde wiedergegeben, die bei diesem Test erhalten wurden.All dogs are less than 4 years old and weigh between 16 and 23.5 kg. The sex, the shape and the starting and ending weights of each dog are determined and are shown in the following table. Also, along with the formulations used reproduced the results obtained in this test became.

130008/0775130008/0775

- 18 Tabelle I- 18 Table I.

In diesen Test verwendete EnglischeEnglish used in this test Geschlecht GestaltGender shape zuto muskulösmuscular Pointerpointer (pound)(pound) ZwingerKennel leichteasy Gewichtweight am Endeat the end FF. ItIt BeginnBeginning 4343 11 FF. muskulösmuscular 4848 4343 22 FF. leichteasy 3535 35,535.5 33 FF. fettfat 3838 4646 44th FF. leichteasy 4949 35,535.5 55 FF. durchschnittl.average 3737 47,547.5 66th FF. muskulösmuscular 4949 3939 77th FF. leichteasy 3939 4343 88th FF. durchschnittl.average 41,541.5 42,542.5 99 FF. fettfat 4646 4040 1010 HH muskulösmuscular 40,540.5 42,542.5 1111 FF. leichteasy 4545 5050 1212th MM. muskulösmuscular 49,549.5 5050 1313th FF. durchs chnittl.average 5252 3636 1414th MM. muskulösmuscular 3737 50,550.5 1515th FF. leichteasy 52,552.5 3939 1616 MM. durchschnittl.average 4040 50,5.50.5. 1717th FF. leichteasy 5050 38,538.5 1818th FF. 3737 4343 1919th FF. 4545 38,538.5 2020th 3838

1 pound = 0,453 g·
F = weiblich
M = männlich1 pound = 0.453 g
F = female
M = male

130008/0775130008/0775

Ergebnisse des Test auf Erstbevorzugung von Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazinresinat-Tabletten Results of the first preference test for styrylpyridinium diethylcarbamazine resinate tablets

Vergleiche:Compare: A.A. BB. B
MBMM B.
MBMM MBlMBl A_A_ D
MaMMl D.
MaMMl B
MMH B.
MMH E
IBNMNNl E.
IBNMNNl F
■«MB F.
■ «MB GG G.G. HH Hund Nr. 1Dog No. 1 22 33 77th 22 88th 11 88th 22 UlUl 55 33 77th 22 33 66th 66th 33 44th 55 66th 44th UlUl 55 44th 66th 33 UiUi 55 77th 33 77th 33 1010 00 55 44th 33 77th 44th 22 88th 77th 33 77th 33 44th 66th 22 88th 66th 44th 55 33 66th UlUl UlUl UlUl 55 11 99 33 77th 44th 66th 66th 77th 33 88th 22 UlUl 55 66th 44th 66th 44th 55 UlUl 77th 44th 66th 44th 66th 99 11 55 UlUl 66th 44th 55 UlUl 88th UlUl UlUl 77th 33 88th 22 77th 33 66th 44th 44th 66th 99 44th 66th uiui UlUl 1010 00 66th 44th 55 55 66th 44th 1010 UlUl UlUl UlUl UlUl 66th 44th VJIVJI uiui 55 UlUl 66th 44th 1111 44th 66th 77th 33 88th 22 44th 66th 44th 66th UlUl UlUl 1212th 33 77th 44th 66th 77th 33 66th 44th UIUI 55 77th 33 1313th 66th 44th 44th 66th UlUl 55 55 UlUl 66th 44th 55 UlUl 1414th 22 88th 44th 66th 77th 33 UlUl 55 77th 33 44th 66th 1515th 66th 44th UlUl UlUl 77th 33 88th 22 22 77th 77th 22 1616 55 VJlVJl 66th 44th UlUl UlUl uiui UlUl UlUl 55 UlUl UlUl 1717th 55 UlUl 66th 44th 44th 66th 88th 22 66th 00 22 33 1818th 44th 66th UiUi UiUi 66th 33 uiui UlUl 66th 44th 77th 33 1919th 66th 44th 44th 66th 1010 00 88th 22 44th 66th 77th 33 2020th 44th 66th 66th 44th 99 11 66th 44th 66th 44th 33 77th Gesamtzahl
(zuerst ge
wählte
Tablette)Total number
(first ge
chose
Tablet) 8585 103103 112112 8686 137137 6060 118118 8282 9999 9595 9898 9696

130008/0775130008/0775

Tablet compositions, ft (w / w)

A 36,3696 getrocknete LeberA 36,3696 dried liver

18,1896 Brauhefe18.1896 brewing yeast

30,6796 mikrokristalline Cellulose30.6796 microcrystalline cellulose

2,9296 Diäthylcarbamazinresinat2.9296 diethyl carbamazine resinate

7,0096 Stearinsäure7.0096 stearic acid

4,7896 1 -Methyl-2- (p-chloratyryl) -pyridinium resinat4.7896 1-methyl-2- (p-chloratyryl) pyridinium resinat

Resinat-Teilchengröße = 300 bis 800/um 4,00% Sulfonsäure-Divinylbenzol-VernetzungResinate particle size = 300 to 800 µm 4.00% sulfonic acid divinylbenzene crosslinking

B 54,5596 getrocknete LeberB 54,5596 dried liver

30,6696 mikrokristalline Cellulose30.6696 microcrystalline cellulose

4,8796 1 -Methyl-2- (p-chlor styryl) -pyridiniumresinat 4.8796 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate

2,92% Diäthylcarbamazinresinat 7,0096 Stearinsäure2.92% diethyl carbamazine resinate 7.0096 stearic acid

Harzteilchengröße = 300 bis 800/um 4, OO96 SuIf onsäure-Divinylbenzol-VernetzungResin particle size = 300 to 800 µm 4, 0096 sulfonic acid divinylbenzene crosslinking

C 36,36% BrauhefeC 36.36% brewing yeast

18,1896 entwässerte Leber18,1896 dehydrated liver

30,6796 mikrokristalline Cellulose30.6796 microcrystalline cellulose

4,8796 . 1-Methyl-2-fa-chlorstyryl)-pyridiniumresinat 4.8796. 1-methyl-2-fa-chlorostyryl) pyridinium resinate

2,92% Diäthylcarbamazinresinat 7, OO96 Stearinsäure2.92% diethyl carbamazine resinate 7, OO96 stearic acid

D Filarabits - im Handel erhältliche, eßbare Formulierung von DiäthylcarbamazinD Filarabits - commercially available, edible formulation of diethylcarbamazine

E 36,3696 BrauhefeE 36.3696 brewing yeast

18,1896 getrocknete, pulverisierte Leber18,1896 dried, powdered liver

5,1996 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat 5.1996 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate

3,0196 Diäthylcarbamazinresinat 130008/0775 3.0196 diethyl carbamazine resinate 130008/0775

30,2696 mikrokristalline Cellulose 7,0096 Stearinsäure30.2696 microcrystalline cellulose 7.0096 stearic acid

Harzteilchengröße = 147 bis 300/um 4,0096 SuIf onsäure-Divinylbenzol-VernetzungResin particle size = 147 to 300 µm 4,0096 sulfonic acid-divinylbenzene crosslinking

F 35,8% BrauhefeF 35.8% brewing yeast

18,0% getrocknete, pulverisierte Leber18.0% dried, powdered liver

5,9796 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat 5.9796 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate

3,1896 Diäthylcarbamazinresinat 0,0596 kolloidales Siliciumdioxid 30,0096 mikrokristalline Cellulose 7, OO96 Stearinsäure3.1896 diethyl carbamazine resinate 0.0596 colloidal silica 30.0096 microcrystalline cellulose 7, 0096 stearic acid

Harzteilchengröße = 147 bis 300 /um 4,096 Sulfonsäure-Divinylbenzol-VernetzungResin particle size = 147 to 300 µm 4.096 sulfonic acid divinylbenzene crosslink

G 36,7796 BrauhefeG 36.7796 brewing yeast

18,0096 getrocknete, pulverisierte Leber18.0096 dried, powdered liver

5,2896 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl)-pyridiniumresinat 5.2896 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate

2,9596 Diäthylcarbamazinresinat 30,0096 mikrokristalline Cellulose 7, OO96 Stearins äur e2.9596 diethyl carbamazine resinate 30.0096 microcrystalline cellulose 7, OO96 stearic acid

Harzteilchengröße = <147/Um 8,0096 SuIf onsäure-Divinylbenzol-VernetzungResin particle size = <147 / µm 8.0096 sulfonic acid divinylbenzene crosslinking

H 36,5296 BrauhefeH 36.5296 brewing yeast

18,0096 getrocknete, pulverisierte Leber18.0096 dried, powdered liver

5,3096 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat 5.3096 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate

3,1896 Diäthylcarbamazinresinat 30,0096 mikrokristalline Cellulose 7,0096 Stearinsäure3.1896 diethyl carbamazine resinate 30.0096 microcrystalline cellulose 7.0096 stearic acid

durchschn.Harzteilchengröße = 45/um 4,096 SuIfonsäure-Divinylbenzol-Vernetzung.average resin particle size = 45 µm 4,096 sulfonic acid divinylbenzene crosslink.

130008/0775130008/0775

Aus den obigen Daten geht hervor, daß die Formulierung B, die etwa 55 Gew.96 Leber enthält, von Hunden auf äußerst aggressive Weise angenommen wird. Die Formulierung A, die etwa 18 Gew.% Brauhefe und 40 Gew.% Leber enthält, ist die nächstschmackhafte Formulierung und die Formulierung C, die etwa 18 Gew.96 Leber und 40 Gew.% Brauhefe enthält, ist die für die Hunde drittbeste schmackhafte Formulierung. Alle diese Formulierungen sind ausgesprochen schmackhafter als die im Handel erhältliche Filarabit (Diäthylcarbamazin)-Formulierung. Die Formulierungen F, G und H werden alle von den Testhunden bereitwillig angenommen und sind bezüglich der Schmackhaftigkeitsbewertungen gleichwertig. In allen Fällen fraßen die meisten Hunde beide Tabletten innerhalb von 1 min, als wären es besonders gute Futterstücke. Die Verwendung von etwa 20% Leber oder mehr verbessert die Annehmbarkeitsrate, und zwar in erster Linie durch die zusätzliche Geruchsstimulierung.From the above data it can be seen that Formulation B, which contains approximately 55 wt. 96 liver, is accepted by dogs in an extremely aggressive manner. Formulation A, which contains about 18 wt. % Brewer's yeast and 40 wt.% Liver, is the next most palatable formulation and formulation C, which contains about 18 wt. 96 liver and 40 wt. % Brewer's yeast, is the third best palatable to the dogs Formulation. All of these formulations are decidedly more palatable than the commercially available Filarabit (diethylcarbamazine) formulation. Formulations F, G, and H are all readily accepted by the test dogs and are equivalent in palatability ratings. In all cases, most dogs ate both tablets within 1 minute as if they were particularly good pieces of food. The use of about 20% liver or more improves the acceptability rate, primarily through the additional odor stimulation.

Example 7

Bewertung der Schmackhaftigkeit von eßbaren Styrylpyridi-. nium-Diäthylcarbamazin-Tabletten Evaluation of the palatability of edible styrylpyridi-. nium diethylcarbamazine tablets

Der in Beispiel 6 beschriebene Test wird mit etwa 10 bis 30 kg schweren Miechlingshunden wiederholt. Die Tabletten A, B, C und D, die in Beispiel 6 beschrieben wurden, werden in diesem Test zusammen mit drei weiteren verschiedenen Formulierungen bewertet, die mit I, J und K bezeichnet sind. Die letzteren Formulierungen haben folgende Zusammensetzung. The test described in Example 6 is repeated with celibate dogs weighing approximately 10 to 30 kg. The tablets A, B, C and D described in Example 6 are used in this test along with three other different ones Formulations labeled I, J, and K were evaluated. The latter formulations have the following composition.

I 18,1856 getrocknetes Leberpulver 36,3696 Brauhefe
30,1096 monokristalline CelluloseI 18.1856 dried liver powder 36.3696 brewer's yeast
30.1096 monocrystalline cellulose

5,28# 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat 5.28 # 1 methyl 2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate

3tO896 Diäthylcarbamazincitrat (kein Harz) 7, OO96 Stearinsäure3tO896 diethyl carbamazine citrate (no resin) 7, 0096 stearic acid

130008/0775130008/0775

J 46,3696 BraühefeJ 46,3696 brewing yeast

8,1896 getrocknetes Leberpulver 30,4996 monokristalline Cellulose8.1896 dried liver powder 30.4996 monocrystalline cellulose

5,0596 1 -Methyl-2- (p-chlorstyryl) -pyridiniumresinat 5.0596 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) pyridinium resinate

2,9296 Diäthylcarbamazinresinat 7,0096 Stearinsäure2.9296 diethyl carbamazine resinate 7.0096 stearic acid

K 54,5496 BrauhefeK 54.5496 brewing yeast

30,4996 monokristalline Cellulose30.4996 monocrystalline cellulose

5,0596 1-Methyl-2-(p-chlorstyryl>-pyridiniumresinat 5.0596 1-methyl-2- (p-chlorostyryl> -pyridinium resinate

2,9296 Diäthylcarbamazinresinat 7,0096 Stearinsäure.2.9296 diethyl carbamazine resinate 7.0096 stearic acid.

Wie in Beispiel 6 werden die Tabletten jedem Hund 5 Tage lang zweimal täglich angeboten. Die Bevorzugung von Formulierungen wird als Prozent zuerst gefressene Formulierung wiedergegeben.As in Example 6, the tablets are offered to each dog twice a day for 5 days. The preference of formulations is given as a percentage of the formulation eaten first.

Ergebnisse des Tests auf Bevorzugung von Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin-Formulierungen Results of the test for preference for styrylpyridinium diethylcarbamazine formulations n

Formulierung % Formulation % Leberliver % Hefe% Yeast % zuerst gefressene
Formulierung% first eaten
formulation A
CA.
C. 36,36
18,1836.36
18.18 18,18
36,3618.18
36.36 56,4
43,656.4
43.6 A
BA.
B. 36,36
54,5536.36
54.55 18,18
018.18
0 41,0
59,041.0
59.0 B
D(Filarabits)B.
D (filarabits) 54,5554.55 00 66,0
34,066.0
34.0 hH 18,18
18,1818.18
18.18 36,36
36,3636.36
36.36 67,0
33,067.0
33.0 J
KJ
K 8,18
08.18
0 46,36
54,5446.36
54.54 56,0
44,056.0
44.0

⁺ I = nicht an Harz gebundenes Diäthylcarbamazin- ⁺ I = diethylcarbamazine not bound to resin

Styrylpyridiniumresinat.Styryl pyridinium resinate.

130008/0775130008/0775

Aus den obigen Werten geht hervor, daß die mit etwa 54,55# Leber hergestellte Formulierung die am meisten bevorzugte Formulierung darstellt. Jedoch sind auch die Formulierungen A» B und C alle akzeptabel und werden gegenüber der kommerziellen Filarabits(Diäthylcarbamazin)-Formulierung bevorzugt. Es wird somit deutlich, daß Styrylpyridiniumresinat-Diäthylcarbamazinresinat-Formulierungen, die 20 bis 60 Gew.% Leber und 0 bis 40 Gew.% Hefe enthalten, besser akzeptiert werden, d.h. Hunden besser schmekken als die zur Zeit im Handel angebotenen Präparationen. Die Formulierung, die das nicht an Harz gebundene Diäthylcarbamazin enthält, wird nicht gut angenommen. Das trifft auch auf die Formulierungen zu, die 0 bis 9 Gew.% Leber enthalten.From the above data it can be seen that the formulation made with about 54.55 # liver is the most preferred formulation. However, formulations A »B and C are all acceptable and are preferred over the commercial filarabits (diethylcarbamazine) formulation. It is thus clear that Styrylpyridiniumresinat-Diäthylcarbamazinresinat formulations containing 20 to 60 wt.% Liver and 0 to 40 wt included.% Yeast, are better accepted, ie dogs schmekken better than the currently offered commercially preparations. The formulation containing the non-resin bound diethylcarbamazine has not been well received. This also applies to the formulations which contain 0 to 9% by weight of liver.

Beispiel 8Example 8 Bewertung der Schmackhaftigkeit von eßbaren Styrylpyridi-Assessment of the palatability of edible styrylpyridic

nium-Dläthvlcarbaaazin-Tablettennium Dläthvlcarbaaazin tablets

25 bis 29 im Privatbesitz befindliche Haushunde, die eine Vielzahl von Altersstufen, Körpergewichten, Rassen sowie -beiderlei Geschlechts repräsentieren, werden bei einer Serie von Untersuchungen verwendet, bei denen Jeweils die Aufnahme an 3 aufeinanderfolgenden Tagen festgestellt wird. Ea werden Styrid-Caricid-Tabletten hergestellt, die ein therapeutisches Niveau an Styrylpyridinium (Styrid) und Diäthylcarbamazin (Caricid) für einen etwa 10 kg schweren Hund schaffen und die mit einer Vielzahl von verschiedenen Lebergehalten sowie an Harz gebundener oder nicht an Harz gebundener .Wirkstoffkomponente formuliert sind. Die verwendeten Formulierungen (A bis K) wurden in den Beispielen 6 und 7 wie folgt spezifiziert.25 to 29 privately owned domestic dogs, representing a variety of ages, body weights, breeds, and both sexes, are registered with a Series of examinations used, in each of which the uptake was determined on 3 consecutive days will. Ea Styrid-Caricid tablets are manufactured that a therapeutic level of styrylpyridinium (Styrid) and diethylcarbamazine (Caricid) for one about 10 kg heavy dogs and those with a variety of different liver contents as well as resin-bound or Active ingredient components that are not bound to resin are formulated. The formulations used (A to K) were in Examples 6 and 7 are specified as follows.

130008/0775130008/0775

- 25 -Formulierung % Leber % Hefe Arzneimittel - 25 - formulation % liver % yeast drug

AA. 36,3636.36 18,1818.18 Caricid-ResinatCaricide resinate
Styrid-ResinatStyrene resinate BB. 54,5554.55 OO Caricid-ResinatCaricide resinate
Styrid-ResinatStyrene resinate CC. 18,1818.18 36,3636.36 Caricid-ResinatCaricide resinate
Styrid-ResinatStyrene resinate II. 18,1818.18 36,3636.36 Caricid-CitratCaricide citrate
Styrid-ResinatStyrene resinate jj 8,188.18 46,3646.36 Caricid-ResinatCaricide resinate
Styrid-ResinatStyrene resinate KK OO 54,5454.54 Caricid-ResinatCaricide resinate
Styrid-ResinatStyrene resinate

Eine zusätzliche Formulierung, die als Formulierung "L" bezeichnet wird und bei der etwa 2OS Leber, hO% Hefe zusammen mit Caricid-Resinat als einzigem Wirkstoff verwendet werden, wird ebenfalls bewertet. Gleichfalls wird Dirofornr ', eine eßbare Formulierung von Diäthylcarbamazin, hergestellt von Vet-A-Mix, Inc., Shenandoah, Iowa, bewertet.An additional formulation, designated Formulation "L", which uses about 20% liver, hO% yeast along with Caricid Resinate as the sole active ingredient, is also evaluated. Dirofornr ', an edible formulation of diethylcarbamazine manufactured by Vet-A-Mix, Inc., Shenandoah, Iowa, is also evaluated.

Ganze Tabletten oder Teile davon werden den einzelnen Hunden entsprechend dem individuellen Körpergewicht einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen zur freien Auswahl angeboten. Jeder 3 Tage-Test wird von einem Zeitraum von etwa 2 Wochen unterbrochen. Die Aufnahme der jeweiligen Formulierung wird als Prozent der Gesamtzahl der täglichen Tablettendarreichungen berechnet, die durch die Hunde bereitwillig und sofort gefressen wurden. Falls weniger als die gesamte tägliche Dosis angenommen wird, dann wird dieser Tag al« eine Verweigerung der Medikamentaufnahme angesehen. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt.Whole tablets or parts of them are given once for each dog according to the individual body weight offered daily on three consecutive days to choose from. Every 3 day test is made up of a period interrupted by about 2 weeks. The uptake of the respective formulation is calculated as a percentage of the total number of daily tablet presentations that are due to the Dogs were eaten willingly and immediately. If less than the total daily dose is assumed, then this day is viewed as a refusal to take medication. The results are shown below.

130008/0775130008/0775

Formulierung formulation % % Leber liver % % Hefeyeast

% Aufnahme % Uptake

KK OO 54,5454.54 6161 JJ 8,18.8.18. 46,3646.36 8080 CC. 18,1818.18 36,3636.36 9696 AA. 36,3636.36 18,1818.18 9696 BB. 54,5554.55 OO 9696 II. 18,1818.18 36,3636.36 7676 LL. etwa 20about 20 etwa 40about 40 8989 DiroformDiroform -- -- 7979

Alle Resinate wurden unter Verwendung eines Harzes Bit 300 bis 800/um Teilchengröße und mit k% Divinylbenzyl-Vernetzung hergestellt. Bei Vorliegen von Leber in einer Konzentration von etwa 20% oder mehr wird eine ausgezeichnete Annahme erreicht. Bei etwa 10)4 oder weniger Lebergehalt wird eine relativ schlechte Annahme beobachtet. Eine relativ geringe Annahmerate wird auch bei der Formulierung I mit nicht an Harz gebundenem Diäthylcarbamazin registriert. Die Annahmerate ist nahezu derjenigen äquivalent, die für Diroform, ein potentielles Konkurrenzprodukt, beobachtet wird. Falls Diäthylcarbamazinresinat als einziger Wirkstoff der 20% Lebermatrix einverleibt ist, liegt es, verglichen mit der Formulierung, bei der das Diäthylcarbamazin nicht an Harz gebunden ist, deutlich besser.All resinates were made using a resin bit 300 to 800 µm particle size and with k% divinylbenzyl crosslinking. When the liver is present in a concentration of about 20% or more, an excellent assumption is achieved. A relatively poor assumption is observed at about 10) 4 or less liver content. A relatively low rate of acceptance is also registered with formulation I with diethylcarbamazine that is not bound to resin. The adoption rate is almost equivalent to that observed for Diroform, a potential competitor product. If diethylcarbamazine resinate is incorporated into the 20% liver matrix as the only active ingredient, it is significantly better compared to the formulation in which the diethylcarbamazine is not bound to resin.

Beispiel 9Example 9 Sequentiell «it Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin belade-Sequentially loaded with styrylpyridinium diethylcarbamazine

nes Harzresin

3000 g Dowex'^R'50W, ein sulfoniertes Polystyrol-Divinylbenzol veraetztes saures Harz, werden in einen 10 1 Meßzylinder eingefüllt. Anschließend werden 510,5 g Styrylpyridiniumchlorid in 1200 ml entsalztem Wasser und 300 ml Methanol aufgelöst und zu dem Dowex 50W-Harz gegeben. Die3000 g of Dowex ' ^R ' 50W, a sulfonated polystyrene-divinylbenzene acidic resin, are filled into a 10 l measuring cylinder. Then 510.5 g of styrylpyridinium chloride are dissolved in 1200 ml of deionized water and 300 ml of methanol and added to the Dowex 50W resin. the

130008/0775130008/0775

Mischling wird 2 h gerührt und anschließend absitzen lassen. Die saure, überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Das zurückbleibende Styrylpyridiniumresinat wird dreimal mit entsalztem Wasser gewaschen, anschließend absitzen gelassen und die überstehende Flüssigkeit wird von dem Resinat abgetrennt. 306,3 g Diäthylcarbamazinbase werden anschließend zu dem Resinat zugegeben und es wird eine ausreichende Henge entsalztes Wasser zugesetzt, um das Volumen der Mischung auf 11 1 zu bringen. Das resultierende Gemisch wird 2 h gerührt, bis das Harz neben dem Styrylpyridinium auch mit dem Diäthylcarbamazin beladen ist. Die Mischung wird mehrere Male gewaschen, und zwar so lange, bis die letzte Waschflüssigkeit und die Harzmischung einen pH von 4,30 aufweisen. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazinresinat abgetrennt, das anschließend getrocknet wird und zur Herstellung eßbarer Tabletten verwendet werden kann.The mongrel is stirred for 2 hours and then allowed to settle. The acidic supernatant liquid is decanted. The remaining styrylpyridinium resinate is washed three times with deionized water and then settled left and the supernatant liquid is separated from the resinate. 306.3 g of diethyl carbamazine base then added to the resinate and a sufficient amount of deionized water is added to the Bring the volume of the mixture to 11 liters. The resulting mixture is stirred for 2 hours until the resin appears next to the Styrylpyridinium is also loaded with the diethylcarbamazine. The mixture is washed several times, like this long until the last wash liquid and the resin mixture have a pH of 4.30. The supernatant liquid is separated from the styrylpyridinium diethylcarbamazine resinate, which is then dried and used for manufacture edible tablets can be used.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung von Powdex^v '-Harz (IR 120), das bis zu einer Teilchengröße von 45/um vermählen ist und in einer Menge von 2820 g eingesetzt wird, wiederholt. Styrylpyridiniumchlorid (501 g) ist der erste Wirkstoff, mit dem das Harz, wie oben beschrieben, beladen wird. Diese Beladung wird in einer Methanol-Wasser-Lösung durchgeführt. Das Harz wird dreimal mit entsalztem Wasser gewaschen und die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Daran anschließend wird das gewaschene Styrylpyridiniumresinat mit Diäthylcarbamazin (291 g) beladen und 17 h gerührt. Man läßt das Gemisch absitzen, dekantiert die überstehende Flüssigkeit und wäscht das zurückbleibende Resinat mit entsalztem Wasser, bis der pH der Waschwassermischung etwa 1,7 beträgt. The above procedure is repeated using Powdex ^v 'resin (IR 120), which is ground to a particle size of 45 μm and is used in an amount of 2820 g. Styryl pyridinium chloride (501 g) is the first active ingredient that is loaded into the resin as described above. This loading is carried out in a methanol-water solution. The resin is washed three times with deionized water and the supernatant liquid is decanted. The washed styrylpyridinium resinate is then loaded with diethylcarbamazine (291 g) and stirred for 17 h. The mixture is allowed to settle, the supernatant liquid is decanted and the remaining resinate is washed with deionized water until the pH of the wash water mixture is about 1.7.

130008/0775130008/0775

Beispiel 10Example 10

Herstelliang von eßbaren Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazin-Tabletten unter Verwendung des in aufeinanderfolgender Weise beladenen Harzes Herstelliang of edible styrylpyridinium Diäthylcarbamazin tablets using the loaded resin in a sequential manner

Durch aufeinanderfolgendes Beladen erhaltene Styrylpyridinium-Diäthylcarbamazinresinat (355*4 g) wird mit 800 g getrockneter, pulverisierter Leber, 1200 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102), 1362,6 g Brauhefe, 2,0 g Siliciumidoxid und 280 g Stearinsäure vermischt. Das auf diese Weise hergestellte Mittel enthält 8,885 Gew.% an Harz gebundenes Medikament, 20 Gew.% Leber, 30 Gew.% mikrokristalline Cellulose, 34,065 Gew.% Hefe, 0,05 Gew.% Siliciumdioxid und 7»0 Gew.% Stearinsäure. Das Mittel wird in kaubare Tabletten von je 2,2 g gepreßt, die eine Härte von etwa 8,5 Kp aufweisen. Die Schmackhaftigkeit der auf diese Weise hergestellten Tabletten ist ausgezeichnet.Styrylpyridinium diethylcarbamazine resinate (355 * 4 g) obtained by sequential loading is mixed with 800 g of dried, powdered liver, 1200 g of microcrystalline cellulose (Avicel PH102), 1362.6 g of brewer's yeast, 2.0 g of silicon oxide and 280 g of stearic acid. The agent prepared in this manner contains 8.885 wt.% Of resin bound drug, 20 wt.% Liver, 30 wt.% Microcrystalline cellulose, 34.065 wt.% Yeast, 0.05 wt.% Silica and 7 »0 wt.% Of stearic acid . The agent is compressed into chewable tablets of 2.2 g each, which have a hardness of about 8.5 Kp. The palatability of the tablets produced in this way is excellent.

Example 11

Bewertungen von eßbaren Diäthylcarbamazin-Tabletten unter Verwendung von im Privatbesitz befindlichen Hunden, die unter den ihnen vertrauten tlmgebungsbedingungen gehalten werden Reviews of diethylcarbamazine edible tablets using privately owned dogs kept in familiar ambient conditions

Bei dieser Untersuchung wird Dirofilaria immitis negativen Hunden, die eine zufällige Auswahl einer Vielzahl von Rassen, Altersstufen, Körpergewichten und beiden Geschlechtern repräsentieren, eßbare Diäthylcarbamazin-Tabletten angeboten, die gemäß dem obigen Beispiel 3 hergestellt wurden. Die mit dem Medikament präparierten, eßbaren Tabletten werden jedem Hund einmal täglich an 30 aufeinanderfolgenden Tagen angeboten. Jeder Hund wird gemäß der Anzahl der Annahmen bewertet; das Ergebnis wird als Prozent der Gesamtzahl der täglichen Präsentation angegeben, und zwar unter Verwendung der folgenden Klassifikatlonskriteria:In this study, Dirofilaria immitis negative dogs that were randomly selected from a variety of breeds, Representing ages, body weights and both sexes, edible diethylcarbamazine tablets offered, which were prepared according to Example 3 above. The edible tablets prepared with the drug will be offered to each dog once a day for 30 consecutive days. Each dog is made according to the number of adoptions rated; the result is given as a percentage of the total number of daily presentations, under Use of the following classification criteria:

130008/077B130008 / 077B

Assessment recording

ausgezeichnet 90% oder mehr der täglichen Dosen werden gut 89 Ms 75 % » " aufgenommen,,excellent 90% or more of the daily doses are absorbed well 89 Ms 75% »" ,,

mäßig 74 bis 51% " " "moderate 74 to 51% "" "

schlecht 50% oder weniger » " " Die Tabletten werden den Hunden in der Weise präsentiert, wie es dem Besitzer am bequemsten ist, und zwar gewöhnlich vor oder während einer Mahlzeit. Die Gruppe zur Bewertung des Annahmeverhaltens besteht aus 37 Hunden, die, wie in Tabelle II gezeigt, eine zufällige Auswahl einer Vielzahl von Rassen, beiden Geschlechtern, einem Körpergewichtsbereich von 4,5 bis 55»4 kg und einem Lebensalterbereich von 6 Monaten bis 12,5 Jahren repräsentiert. Die Ergebnisse des Annahmeverhaltens sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.bad 50% or less »" " The tablets are presented to the dogs in the manner most convenient for the owner, and usually before or during a meal. The group for evaluating the acceptance behavior consists of 37 dogs who, as in Table II shows a random selection of a variety of races, both sexes, one body weight range from 4.5 to 55 »4 kg and an age range of 6 months to 12.5 years. The results the acceptance behavior are summarized in the following table III.

Bewertung Anzahl der Hunde % der Gesamtgruppe ausgezeichnet 30 81 Assessment number of dogs% of the total group excellent 30 81

gut 2 5good 2 5

mäßig O 0moderate O 0

schlecht 5 14bad 5 14

"Ausgezeichnete" bis "gute" Annahme wird bei 86% der Gruppenmitglieder beobachtet. Bei 14% der Gruppe ist die Annahme der Tabletten "mäßig" bis "schlecht". Im allgemeinen ist die Annahme oder Ablehnung der Tabletten keine Funktion der Art der Verabreichung, d.h. es spielt keine Rolle, ob die Tablette in Form eines Leckerbissens oder mit dem Futter gemischt verabreicht wird. Falls die Tabletten andauernd verweigert werden, wird der Test, obwohl er weiter aufgezeichnet wird, für dieses Individuum vor Beendigung der gesamten Testperiode abgebrochen. Während der Versuche war lediglich ein Hund "krank". Diese Krankheit trat am 21. Tag der Verabreichung des Medikaments auf und dauerte lediglich einen Tag. Bei diesem Hund wurde die Medikamentgabe während eines zusätzlichen Zeitraums von"Excellent" to "good" is accepted by 86% of group members observed. In 14% of the group, the acceptance of the tablets is "moderate" to "poor". In general The acceptance or rejection of the tablets is not a function of the route of administration, i.e. it does not matter Matter whether the tablet is given in the form of a treat or mixed with the food. If the tablets are continuously denied, the test, although still being recorded, will be for that individual before completion canceled for the entire test period. Only one dog was "sick" during the experiments. This disease occurred on the 21st day of drug administration and only lasted a day. In this dog the drug was given for an additional period of

130008/0775130008/0775

3028Q823028Q82

12 Tagen fortgeführt (Gesamtbehandlungszeit 42 Tage). Dabei wurde kein nachteiliger Effekt beobachtet. Zwei der
kleineren Hunde bevorzugten in Stücke zerbrochene Tabletten, nahmen diese im zerbrochenen Zustand jedoch gut auf.Continued for 12 days (total treatment time 42 days). No adverse effect was observed. Two of the
smaller dogs preferred broken tablets, but easily absorbed them when broken.

Table II

Zusammensetzung der Gruppe zur Bestimmung des Annahmeverhaltens Composition of the group to determine the acceptance behavior

Rasse Mann- Weib- Alter Körpergewicht
liehe liehe (Bereich) (Bereich in kg) Race Man Woman Age Body Weight
borrowed (range) (range in kg)

BarsoiBorzoi 11 11 2,5-3,5 Jahre2.5-3.5 years 31,5-55,531.5-55.5 Colliecollie 11 13 Monate13 months 27,527.5 DachshundDachshund 11 33 3-10 Jahre3-10 years 6,0-8,06.0-8.0 Deutscher Schäfer
hundGerman shepherd
dog 11 2,5 Jahre2.5 years 29,529.5 G.S.H.PointerG.S.H. Pointer 11 6 Monate6 months 18,018.0 Golden RetrieverGolden retriever 22 1,5-6 Jahre1.5-6 years 29,5-32,029.5-32.0 Irischer SetterIrish setter 11 8 Monate8 months 27,527.5 Labrador RetrieverLabrador Retriever 11 22 11 Mon.-5 J.11 months-5 years 31,0-36,531.0-36.5 ZwergpudelMiniature poodle 11 12,5 Jahre12.5 years 8,08.0 ZwergschnauzerMiniature Schnauzer 33 22 1-10 Jahre1-10 years 4,5-9,04.5-9.0 Shetland Schäfer
hundShetland Shepherd
dog 11 1,5 Jahre1.5 years 7,07.0 StandardpudelStandard poodle 11 3 Jahre3 years 26,026.0 Welch CorgiWhat a corgi 22 33 5-11 Jahre5-11 years 7,5-13,57.5-13.5 West HighlandWest highland 11 2 Jahre2 years 8,58.5 Weißer Terrier
MischlingWhite terrier
hybrid 44th 44th 1,5-8 Jahre1.5-8 years 8,5-45,58.5-45.5 insgesamtall in all 1515th 2222nd 6 Monate bis
12,5 Jahre6 months to
12.5 years 4,5-55,4 kg4.5-55.4 kg

130008/0775130008/0775

Informationeninformation bezüglich desregarding the Rasserace Alterage Mo.Mon GeschiHistory Tabelle IIITable III Annahmeverhaltens desAcceptance behavior of the Hundes undDog and Darreich.Darreich. KommentareComments der Besitzerthe owner fraß eseat it 302i302i Hunddog Irisch.SetterIrish Setter 88th ,5 J., 5 y. MM. Tage d.Days d. Tage d.Ver- Annahme dDays of acceptance d 100100 . Applika. Applica KommentareComments rasche Aufnahmerapid absorption O
COO
CO Deutsch.Schä
ferhundGerman.Schä
ferdog 22 J.J. FF. . Annahme. adoption Weigerungrefusal 100100 tions
formions
shape η πη π Schnauzerschnauzer 11 J.J. FF. 3030th 00 100100 Leckerbissen mag es sehr gernIt likes delicacies very much gelegentlich vor dem Ge
ben zerkrümeltoccasionally before the Ge
ben crumbled IlIl 77th J.J. MM. 4545 00 100100 IfIf Tablette gelegentl.zer
krümelt oder mit Futter
kombiniert ,Tablet occasionally z
crumbles or with feed
combined, ItIt 1010 J.J. MM. 3131 00 8787 IlIl nimmt d.Tabl.sofort auf,v»
ist möglicherweise zu ~*
hart «picks up the tablet immediately, v »
is possibly to ~ *
hard « ItIt 55 J.J. MM. 3131 00 7777 ηη m.Begeisterung angenommenm. enthusiasm accepted Collie Mischl.Collie Mischl. 33 J.J. MM. 2727 44th 100100 ηη kein nachteilig.Effektno adverse effect _*-
(O_ * -
(O Mischlinghybrid 77th J.J. MM. 2424 77th 100100 IlIl ausgezeichnetexcellent 3008,3008, Schnauzerschnauzer 44th J.J. FF. 3131 00 100100 titi gutWell U/.0/U / .0 / CorgiCorgi VJlVJl J.J. FF. 3333 00 100100 IlIl ausgezeichnetexcellent ηη 55 J.J. MM. 3131 00 100100 ππ ηη ItIt 77th J.J. FF. 3131 00 100100 ηη ππ ItIt 1111 J.J. FF. 3131 00 100100 IlIl gewisse Änderung im An nah -
meverhalten von Tag zu T<* ? -certain change in the near -
m behavior from day to day <*? - ηη 66th Mo.Mon MM. 3030th 00 100100 ItIt Colliecollie 1313th FF. 3131 00 100100 IlIl 3131 00 IfIf 3131 00 titi

Tabelle III (Fortsetzung) Table III (continued)

Rasserace Hunddog 3 J.3 y. Geschl.Closed Tage d.Days d. Tage d.VerDays of ver Annahme d, Applika*-Assumption d, applica * - Leckerb,Delicious KommentareComments Mischlinghybrid Alterage 7 J.7 y. FF. Annahmeadoption weigerungrefusal Darreich, tions-
96 formDarreich, functional
96 form Leckerb.od.Delicacy or Terrier-Terrier- 2 J.2 y. 10 J.10 y. MM. 88th 2020th 2828 mit Futterwith lining wollte es im allg.nichtgenerally didn't want it mischlinghybrid 4 J.4 y. 99 2222nd 2929 ηη nur versehentlich gejust accidentally ge Mischlinghybrid FF. ηη fressenWolf down ηη 6 J.6 y. MM. 11 99 1010 kein Kommentarno comment 1,5 J.1.5 y. 11 3030th 33 LeckerbissenTreat möchte entwed.den Geschmaceither want the taste BarsoiBorzoi FF. IfIf od,d,Konsistenz nichtod, d, consistency not Mischlinghybrid 2,5 J.2.5 y. FF. 3030th 00 100100 ππ kein nachteilig.Effektno adverse effect toto BarsoiBorzoi 7,5 J.7.5 y. MM. 3030th 00 100100 ItIt ditodito O
OO
O LabradorLabrador 3,5 J.3.5 y. MM. 3030th 00 100100 ditodito CDCD 17 Mo.17 months 3030th 00 100100 ππ ausgezeichn,-schluckt sieexcellent, she swallows uvuv ηη FF. Leckerb.od.Delicacy or schnell ιfast ι OO Pointerpointer 5 J.5 y. FF. 3131 00 100100 mit Futterwith lining läuft ihm nach ^runs after him ^ -4-4 6 Mo.6 months 4141 11 9898 nie verweigert ~ ganz ιnever refused ~ completely ι cncn IlIl gleich auf welchem Wegno matter which way LabradorLabrador FF. Leckerb.Delicious angebotenoffered 11 Mo.11 months MM. 4242 00 100100 Leck.o.m.Futt,Leck.o.m.Futt, ditodito Sheti.Schaferh. 1,5 J.Sheti.Schaferh. 1.5 y. M·M 1515th 00 100100 IlIl kein Kommentarno comment DachshundDachshund FF. 3131 00 100100 IlIl ditodito ππ FF. 3131 00 100100 ditodito ηη 3131 00 100100 dito Oditto O COCO OO COCO

Tabelle III (Fortsetzxing) Table III (continue xing)

co ο ο σ coco ο ο σ co

Hunddog 12,5 J.12.5 y. Geschl.Closed Tage d.Days d. Tage d.VerDays of ver Annahme d. Applika- KommentareAssumption d. Application comments Leck.o.m.Futt.Leck.o.m.Futt. kein Kommentarno comment Rasserace Alterage . 3 J.. 3 y. FF. Annahmeadoption weigerungrefusal Darreich, tions-
96 formDarreich, functional
96 form LeckerbissenTreat ausgezeichnetexcellent Golden
RetrieverGolden
retriever 1,5 J.1.5 y. 8 J.8 y. FF. 3131 00 100100 Leck.o.m.Futt.Leck.o.m.Futt. gutWell ηη 6 J.6 y. 4 J.4 y. M _M _ ²5 ² 5 11 9696 LeckerbissenTreat gern angenommengladly accepted W.H.W.Terrier 2 J.W.H.W. Terrier 2 J. F ~F ~ 2929 22 9494 ηη ditodito ZwergpudelMiniature poodle FF. 3030th 11 9797 Leck.o.m.Futt.Leck.o.m.Futt. kein Kommentarno comment StandardpudStandard pud FF. 3131 00 100100 LeckerbissenTreat ditodito Mischlinghybrid FF. 00 33 00 DachshundDachshund 3030th 00 100100

Composition of the edible tablet

Bestandteile Components %% Zusammensetzungcomposition

1. Diäthylcarbamazinresinat 3,0631. Diethyl carbamazine resinate 3.063

2. Siliciumdioxid, kolloidal 0,052. Colloidal silica 0.05

3. Brauhefe 39,8873. Brewer's yeast 39.887

4. Cellulose, mikrokristallin 30,04. Cellulose, microcrystalline 30.0

5. Stearinsäure, Pulver USP 7,05. Stearic acid, powder USP 7.0

6. Leber, getrocknet (granulatförmig) 20,06. Liver, dried (granular) 20.0

insgesamt 100,0%total 100.0%

Mittleres Tablettengewicht: 2,232 g Assay: 2,75% Gew./Gew. als DEC-citrat.Average tablet weight: 2.232 g Assay: 2.75% w / w as DEC citrate.

130008/0775130008/0775

Claims

1A-33O1 27,921 AMERICAN CYANAMID COMPANY Wayne, N.J., USA Palatable anthelmintic claims

1. Tasty anthelmintic agent based on resinate, characterized in that it contains 2 to 5 wt
a Ν, Ν-dialkylpiperazinecarboxamide compound bonded to a resin of the formula

R-N * H-C-N

/ 1/ 1

where R is hydrogen or C 1-6 alkyl and R ₁
C _{1 is} C alkyl; 0 to 7% by weight of a resin-bonded styrylpyridinium compound of the formula

130008/0775130008/0775

H = c:

where R _{2 is} C _1- ^ -alkyl and R, is hydrogen or halogen; 18 to 60 wt. # Dried liver; . O to 40% brewer's yeast; 23.95 to 31 wt% microcrystalline cellulose, 7 wt% stearic acid; and from 0 to 0.05 % by weight sodium aluminosilicate or silica.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the NJN-Dialkylpiperazincarboxamid Diäthylcarbamazin and is present in the composition in an amount of 3 wt.% As a resinate, the Styrylpyridiniumverbindung 1-methyl-2- (p-chlorostyryl) -pyridiniumresinat and is present in the agent in an amount of 5% by weight; the dried liver constitutes 18 to 37% by weight of the agent, the brewer's yeast constitutes up to 18% by weight of the agent; the microcrystalline cellulose makes up 30% by weight of the composition and the stearic acid makes up 7% by weight of the composition.

3. Agent according to claim 1, characterized in that the agent contains about 3 % by weight of diethyl carbamazine resinate; 5% by weight of 1-methyl-2- (p-chlorostyrene) pyridinium resinate; 55% by weight dried liver; 30% by weight of microcrystalline cellulose and 7% by weight of stearic acid.

4. Means according to claim 1, characterized in that that the resin is a high capacity cation exchange resin carrying sulfonic acid groups of the polystyrene-divinylbenzene type with a particle size of less than 800 / µm.

130008/0775130008/0775

5. Agent according to claim 4, characterized in that the resin has an average particle size in the range between 45 and 300 µm.

6. Means according to claim 1, characterized in that that the agent is formed into chewable tablets for administration to pets.

7. Tasty, chewable anthelmintic tablet, in particular according to claim 1, characterized in that it contains 2 to 5% by weight of diethyl carbamazine resinate; . 18 to 60 wt% of dried liver; . 0 to 40% by weight of brewer's yeast; 23.95 to 31 wt. # Of microcrystalline cellulose; .% Of sodium aluminum silicate 7 wt.% Stearic acid, and 0 to 0.5 wt or comprises silica.

8. Method of controlling helminthiasis in pets by administering one to four daily chewable tablets of 2 g each, characterized in that the tablets as essential components 2 to 5 Gew.Jfi a resin bonded compound of the formula

R-N N-C-N

/w S/ w S

where R is hydrogen or Cg-alkyl and R _{1 is} C _1- C-alkyl; 0 to 7 wt. # Of a resin bonded compound of the formula

HarzUiO® ~ T ³

130008/0775130008/0775

where Rp is C 1-4 alkyl and R is hydrogen or halogen; . 18 to 60 wt% of dried liver; . 0 to 40% by weight of brewer's yeast; 23.95 to 31 weight percent microcrystalline cellulose; .% Of sodium aluminum silicate 7 wt.% Of stearic acid, and 0 to 0.05 percent or silica.

9. The method according to claim 8, characterized in that the tablets as essential components, 3 wt.% Diäthylcarbamazin, 40 wt.% Brewer's yeast, 20 wt.% Granular liver, 30 wt.% Microcrystalline cellulose, and 7 wt.% Of stearic acid contained.

10. Process for the production of a cation exchange resin loaded with active ingredients in a sequential manner the formula

resin

-C-N.-C-N.

H=CH = C

where R is hydrogen or C ₁ ^ g-alkyl; R ₁ is C ₁ ^ is alkyl; R _{2 is} C _{1- ^ -alkyl and R 1 is} hydrogen or halogen, the resin being a high capacity cation exchange resin bearing sulfonic acid groups, characterized in that a styrylpyridinium compound of the formula

CH = C:

130008/0775130008/0775

where Rg and R, have the meanings given above and X means a pharmacologically acceptable anion, which in an aqueous solution of deionized water and a lower alkyl-C ,. A alcohol is dissolved with the cation exchange resin reacts until the resin is about 25 to 33% by weight with a styrylpyridinium compound of the structure

(st(st

+71 CH = CH -

R ₂

where R ₂ and R, which have the meanings given above, is loaded; then separating the aqueous alcoholic solution from the loaded resin and washing the loaded resin with deionized water until the pH of the washing water-resin mixture is 4.30 or less; the wash water is separated from the resin and the partially loaded styrylpyridinium resin is reacted with an aqueous solution containing 15 to 21 % by weight of diethylcarbamazine, determined on the basis of the dry resin, until the partially loaded resin is loaded with 15 to 21% by weight of diethylcarbamazine is, thereupon separates the aqueous solution from the loaded resin, the resin is washed with deionized water, the wash water is separated from the loaded resin and the desired, sequentially loaded resin is isolated.

11. The method according to claim 10, characterized in that the resin has a loading capacity of about 5 meq / g dry resin weight and the loading ratio of styrylpyridinium to diethylcarbamazine is about 1.67 to 1.

130008/0775130008/0775