DE29522015U1

DE29522015U1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Lycopin umfassen

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Publication number: DE29522015U1
Application number: DE29522015U
Authority: DE
Original assignee: Henkel Corp
Current assignee: Henkel Corp
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1999-04-15
Anticipated expiration: 2005-12-23

Description

"Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Lycopin umfassen"

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf natürliche Zusammensetzungen, die eine vor hohen Serum-Lipid- und/oder
Cholesterinspiegeln schützende Wirkung auf das cardiovaskuläre System ausüben. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine schützende Menge natürlichen Lycopins umfassen, d.h. eine Menge Lycopin, die den Körper vor den Gefahren hoher Cholesterin- und/oder Lipidspiegel schützt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind somit für die Prävention oder Behandlung von cardiovaskulären Krankheiten geeignet.

Die Reduktion des Cholesterinspiegels senkt die Häufigkeit des Auftretens von cardiovaskulären Krankheiten erheblich. So wurde in JAMA 1984, 251: 351-64, berichtet, daß eine Senkung der Serum-Cholesterinspiegel mit Medikamenten Herzattacken verhindert. Koronare angiographische Untersuchungen haben außerdem die Vorteile eines niedrigeren Serum-Cholesterinwerts bei der Prävention von koronaren Herzkrankheiten gezeigt. Siehe zum Beispiel Levy et al., Circulation, 69: 32S-37 (1984). Weitere Untersuchungen beschrieben ebenfalls die Vorteile eines niedri-

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geren Cholesterinwerts bei der Verlangsamung des Wachstums von atherosklerotischen Läsionen. Siehe zum Beispiel Blankenhorn et al., JAMA, 257: 3233-40 (1987).

Die Medikamente, die in diesen Studien verwendet werden, sind zum Beispiel Clofibrat, Gemfibrozil, Fenofibrat und Bezafibrat oder eine Kombination von Cholestyramin und Niacin. Diese Berichte stützen eindeutig die Theorie, daß eine Senkung des Serum-Cholesterinspiegels die koronare Atherogenese verzögert und daher das Risiko einer cardiovaskulären Krankheit reduziert.

Eines der Probleme mit der oben beschriebenen Therapie besteht darin, daß alle Medikamente pharmazeutische Verbindungen sind, die dazu neigen, einen langen Therapieverlauf zu erfordern. Unglücklicherweise leiden mehrere Patienten unter erheblichen unerwünschten Nebenwirkungen.

Mehrere therapeutische Ansätze für die Verwendung von Vitamin E wurden vorgeschlagen. Ein solcher Ansatz ist in den Artikeln "Vitamin E Consumption And The Risk Of Coronary Disease In Women" von Stampfer et al., The New England Journal of Medicine, 328: 1444-9 (1993), und "Vitamin E Consumption And The Risk Of Coronary Disease In Men" von Rimm et al., The New England Journal of Medicine, 328: 1450-6 (1993), beschrieben, welche offenbaren, daß die Oxidation von Lipoprotein geringer Dichte (LDL) eine Rolle bei der Atherosklerose spielt. Anscheinend erhöht die Oxidation von LDL deren Einbau in die arterielle Gefäßinnenhaut, was ein wesentlicher Schritt bei der Atherogenese ist.

In den obigen Artikeln haben die Forscher also die Wirkung der Einnahme von Vitamin E und das Risiko einer koronaren Krankheit untersucht und beobachteten, daß die Verwendung von Vitamin-E-Zusätzen bei Frauen mittleren Alters mit einem reduzierten Risiko einer koronaren Herzkrankheit verbunden ist. Ähnlich wurde auch bei Männern eine Verbindung zwischen einer hohen Einnahme

von Vitamin E und einem geringeren Risiko einer koronaren Herzkrankheit beobachtet.

Bei einer anderen Studie, die in Lancet, 342, 1379-84 (1993), beschrieben ist, wurde beobachtet, daß eine hohe Aufnahme von ß-Carotin das Risiko eines Myokardinfarkts reduziert. Es wurde außerdem die Vermutung geäußert, ß-Carotin sei nützlich bei der Reduktion von vaskulären Ereignissen bei Patienten mit chronischer stabiler Angina. Siehe Gaziano et al., "Beta Carotene Therapy for Chronic Stable Angina", Circulation 82: III, Abstract No. 0796 (1990) .

Trotz der obigen Versuche, ein Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung von hohen Serum-Cholesterin- und/oder -Lipidspiegeln zu entwickeln, besteht in der Fachkunde immer noch ein Bedürfnis nach einer Zusammensetzung zum Schutz eines Säugers einschließlich des Menschen vor hohen Serum-Cholesterin- und -Lipidspiegeln ohne die Nachteile und Nebenwirkungen, die mit einer herkömmlichen Medikamententherapie verbunden sind.

Überraschenderweise haben die Erfinder nun gefunden, daß ein Patient mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ohne die Verwendung einer herkömmlichen Medikamententherapie vor der Entwicklung einer cardiovaskulären Krankheit geschützt werden kann. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen als Wirkstoff eine effektive schützende Menge natürlichen Lycopins in einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Zusammensetzung umfaßt eine Menge an natürlichem Lycopin, die den Körper vor den Risiken hoher Serum-Cholesterin- und -Lipidspiegel schützt.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen einem Säuger einschließlich einem Menschen verabreicht, der einer Prävention oder Behandlung von hohen Serum-Cholesterin- oder -Lipidspiegeln bedarf. Die Zusammensetzung wird vorzugsweise so lange verabreicht, bis der Serum-Cholesterin-

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wert reduziert ist und auf weniger als 200 mg pro Deciliter gehalten wird.

Gemäß der vorliegenden Erfindung haben die Erfinder eine Zusammensetzung in Form von Dosiseinheiten gefunden, die den Körper vor hohen Serum-Cholesterin- und -Lipidspiegeln schützt. Diese Zusammensetzungen umfassen als Wirkstoff eine effektive Menge natürlichen Lycopins, um hohe Serum-Cholesterin- und -Lipidspiegel zu verhindern oder zu behandeln.

Lycopin ist ein natürliches rotes Carotinoid, das zum Beispiel in Tomaten vorkommt. Es kann auch synthetisch erzeugt werden. Siehe zum Beispiel US-Patent 5,208,381. Bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung soll jedoch natürliches Lycopin verwendet werden.

Im allgemeinen wird zur Erzielung der gewünschten Schutzwirkung eine Dosis von ungefähr 1 mg bis ungefähr 10 mg täglich für einen 70 kg schweren Erwachsenen vorgeschlagen, bis der Cholesterinspiegel auf weniger als 200 mg pro Deciliter gesenkt ist. Die genaue Menge des einem Patienten verabreichten natürlichen Lycopins hängt selbstverständlich von einer Vielzahl von Faktoren ab, wie dem Alter und dem Gesundheitszustand des Patienten, der Verabreichung anderer Pharmaka oder Nährstoffe und dergleichen. Man wird sich darüber im klaren sein, daß bei einer Diagnose fortgeschrittener Stadien der Atherosklerose bei einem Patienten, d.h. bei der Behandlung eines laufenden Zustands, eine Dosierung im oberen Ende dieses Bereichs vorgeschlagen wird. Wenn es jedoch nur um die schützende oder präventive Wirkung geht, kann eine Dosierung im unteren Ende ausreichend sein.

Um das therapeutische Spektrum der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zu erweitern und zu verstärken können auch andere bekannte, natürlich vorkommende Substanzen mitverwendet werden. Dazu gehört zum Beispiel natürliches ß-Carotin. Alter-

nativ dazu kann Lycopin auch mit natürlichem Tocopherol, insbesondere oc-Tocopherol, mit oder ohne natürliches ß-Carotin, kombiniert werden. Das natürliche ß-Carotin wird vorzugsweise aus natürlichen Quellen, wie Palmöl oder Algen, erhalten.

ß-Carotin, Provitamin A, wird vom Körper leicht zu Vitamin A metabolisiert, wenn es erforderlich ist. Es gibt auch immer mehr Beweise dafür, daß ß-Carotin selbst einen therapeutischen Nutzen hat, unabhängig von der Vitamin-A-Aktivität.

Die primäre Quelle für das ß-Carotin ist eine Alge mit dem Namen Dunaliella salina. Die Algenzelle funktioniert genauso wie eine gewöhnliche Pflanzenzelle. Sie betreibt Photosynthese und wandelt Kohlendioxid aus der Luft in Zellmaterial um, wobei auch Energie gewonnen wird. Dies erfolgt mit Hilfe des grünen Chlorophylls in der Zelle, das normalerweise nicht sichtbar ist, da es durch das intensive Orange des ß-Carotins maskiert wird.

Natürliches ß-Carotin aus der Alge umfaßt ein Gemisch von cis- und trans-Isomer in ungefähr gleichen Mengen, wobei die cis-Form von ß-Carotin in Öl besser löslich ist als synthetisches trans-ß-Carotin.

Synthetisches ß-Carotin ist von synthetischen organischen Chemikalien abgeleitet; es handelt sich um eine kristalline Form von ß-Carotin, und zwar in erster Linie das trans-Isomer (eine molekulare Konfiguration). Der synthetischen Form gilt nicht das Hauptinteresse der vorliegenden Erfindung, die Produkte aus natürlichen Quellen betrifft, da ihre Verwendung mit Vorteilen verbunden ist.

Die synthetischen Kristalle von ß-Carotin sind in organischen chemischen Lösungsmitteln schwer aufzulösen, was impliziert, daß der menschliche Körper ähnliche oder sogar größere Probleme hätte, die Verbindung zu assimilieren.

Die natürlichen Carotinoide sind Gemische von Verbindungen. Dazu gehören ß-Carotin, &agr;-Carotin, Lutein, Cryptoxanthin, Zeaxanthin und Lycopin.

Die natürlichen Carotinoide bilden ein Gemisch von eis- und trans-Isomeren, während die synthetischen Carotinoide alle trans-Isomere sind.

Betatene, natürliche gemischte Carotinoide, ist ein eingetragenes Warenzeichen der Betatene Ltd. und ist für die praktische Anwendung der vorliegenden Erfindung besonders gut geeignet.

Betatene ist eine tiefrote Suspension von natürlichen gemischten Carotinoiden in Pflanzenöl. Die gemischten Carotinoide werden aus der Meeresalge Dunaliella salina isoliert.

Betatene, natürliches ß-Carotin, ist in Öl zu etwa 3,7% löslich oder etwa zehnmal so gut wie synthetische Ölsuspensionen. Dies weist auf eine bessere Bioverfügbarkeit im Körper hin.

Der Carotinoidgehalt von Betatene 20% ist so standardisiert, daß es nicht weniger als 200 mg pro Gramm an fünf natürlich vorkommenden Carotinoiden enthält, die man häufig in verschiedenen Früchten, Kreuzblütlern, gelben und dunkelgrünen Blattgemüsen findet.Die typische Carotinoidverteilung in Betatene 20% ist wie folgt:

	200 mg/g
ß-Carotin	190 500 ]iq
&agr;-Carotin	6000 ]ig
Zeaxanthin	1200 &mgr;g
Cryptoxanthin	1400 &mgr;g
Lutein	900 pg

Neben seiner Rolle als Antioxidans ist das von Betatene 20% gelieferte ß-Carotin eine unbedenkliche Vitamin-A-Quelle, da es vom Körper nur nach Bedarf in Vitamin A umgewandelt wird.

Die für die praktische Anwendung der vorliegenden Erfindung geeignete Menge des Carotins oder ß-Carotins kann über einen weiten Bereich variieren; der Fachmann kann sie leicht bestimmen. Im allgemeinen ist die Menge des Carotins oder ß-Carotins eine ausreichende Menge, um das Lycopin zu ergänzen, und eine effektive Menge, um hohe Serum-Cholesterin- und/oder -Lipidspiegel zu verhindern oder zu behandeln.

Eine ähnliche Menge an natürlichem Tocopherol ist für die praktische Anwendung der vorliegenden Erfindung geeignet. Natürliche Tocotrienole und natürliche Tocopherole sind von Pflanzenölen abgeleitet. Sojaöl ist die am häufigsten verwendete Quelle. Sonnenblumen-, Mais-, Erdnuß-, Raps- und Baumwollsaatöl können ebenfalls verwendet werden. Natürliche Tocotrienole und natürliche Tocopherole sind von den durch chemische Synthese erzeugten, d.h. synthetischem "Vitamin E", sehr verschieden. Während die Definition von Vitamin E nicht konsistent ist, bezieht sich der Ausdruck "Vitamin E" für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sowohl auf Tocotrienole als auch auf Tocopherole .

Synthetisches Vitamin E ist ein Gemisch von acht verschiedenen Stereoisomeren, von denen nur eines dem natürlichen Vitamin E molekular äquivalent ist. Die anderen sieben Stereoisomere haben eine schwächere biologische Aktivität. Der Säugerkörper bevorzugt das natürliche Stereoisomer.

Es wird anerkannt, daß natürliches Vitamin E eine um 36% größere Wirksamkeit hat als synthetisches Vitamin E. Jüngere Untersuchungen lassen vermuten, daß natürliches Vitamin E wahrscheinlich doppelt so wirksam ist wie synthetisches Vitamin E.

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Natürliches Vitamin verbleibt auch viel länger im Körper als synthetisches Vitamin E. Die sieben synthetischen Stereoisomere werden in die Galle sezerniert und gelangen dann in den Dünndarm, um aus dem Körper entfernt zu werden. Das natürliche Vitamin-E-Stereoisomer andererseits wird in Form von Lipoproteinen geringer Dichte in den Blutstrom zurückgeführt.

Jedes natürliche Tocopherol oder Tocotrienol, deren Ester oder Verbindungen, die entweder in Tocopherole oder ihre Ester umgewandelt wwerden können, sind für die Verwendung bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung geeignet.

Im Stand der Technik wurde der Nutzen nicht erkannt, der mit der Verabreichung von Lycopin und/oder Tocotrienolen oder Tocopherolen an einen Säuger einschließlich des Menschen verbunden ist, wobei die schädlichen Wirkungen von hohen Serum-Cholesterin- und -Lipidspiegeln verhindert werden. Weiterhin wurde im Stand der Technik bisher nicht der Vorteil der Verwendung von natürlichem Lycopin und/oder natürlichen Tocotrienolen oder natürlichen Tocopherolen erkannt.

Die oralen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Compoundierverfahren hergestellt werden, die in der pharmazeutischen Fachkunde bekannt sind, also durch Mischen der Wirkstoffe mit genießbaren, pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Trägern und/oder Arzneimittelhilfsstoffen, die für die systemische Verabreichung geeignet sind und üblicherweise in oralen Darreichungsformen verwendet werden. Außerdem können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch genießbare, nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Stabilisatoren, die gewöhnlich als Stabilisatoren in oralen Darreichungsformen verwendet werden, oder genießbare, nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Salze davon mitverwendet werden. Alle obigen Träger, Arzneimittelhilf sstof fe und Stabilisatoren sollen nur solche umfassen, die für die orale Verabreichung geeignet sind und üb-

lieh und in der Fachkunde des pharmazeutischen Compoundierens bekannt sind.

Die Zusammensetzungen für orale Verabreichung umfassen einen pharmazeutisch annehmbaren und ansonsten inerten Träger. Wenn der Wirkstoff oral verabreicht wird, wird er also zum Beispiel in Form einer Weichgelatinekapsel, eines Elixiers, einer Emulsion und dergleichen zubereitet, wobei in der Technik wohlbekannte Verfahren eingesetzt werden. Geeignete Zubereitungen und Zubereitungstechniken findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, 1990, Mack Publishing Company.

Das bevorzugte Verfahren zur Verabreichung der Zusammensetzungen dieser Erfindung ist der orale Verabreichungsweg. Typischerweise wird Lycopin in Form einer Kapsel zubereitet, wie es in den folgenden Beispielen näher beschrieben ist. Der Patient nimmt diese Kapsel ein, vorzugsweise täglich.

Zur Erläuterung der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele angeführt, die die Erfindung nicht einschränken sollen.

Beispiel 1

Etwa 5 mg Lycopin-Einheiten werden in einem geeigneten Mischer mit etwa 450 mg Erdnußöl gemischt. Dann wird das Gemisch in Form von Weichgelatinekapseln aufgeteilt.

Beispiel 2

Dasselbe Gemisch wie in Beispiel 1 wird verwendet, außer daß 5 mg ß-Carotin hinzugefügt werden.

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Beispiel 3

Dasselbe Gemisch wie in Beispiel 1 wird verwendet, außer daß 5 mg ß-Carotin und 400 IE a-Tocopherol hinzugefügt werden.

Claims

- 11 - Schutzansprüche

1. Orale pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Dosiseinheiten für die orale Verabreichung zur Prävention oder Behandlung von hohen Serum-Cholesterin- und/oder -Lipidspiegeln bei einem Säuger, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge natürlichen Lycopins, um hohe Serum-Cholesterin- und/oder -Lipidspiegel bei einem Säuger zu verhindern oder zu behandeln, und zwar in einer ausreichenden Menge, um im Laufe der Behandlung einen Serum-Cholesterinspiegel von weniger als 200 mg pro Deciliter zu erreichen, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um eine feste Darreichungsform handelt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die feste Darreichungsform eine Kapsel ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die 1 mg bis 10 mg natürliches Lycopin pro Dosiseinheit umfaßt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die noch ein weiteres natürliches Carotinoid umfaßt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei es sich bei dem weiteren natürlichen Carotinoid um natürliches ß-Carotin handelt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die weiterhin natürliches Tocopherol umfaßt.

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Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei es sich bei dem natürlichen Tocopherol um natürliches a-Tocopherol handelt.