DE2905270A1

DE2905270A1 - Pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2905270A1
Application number: DE19792905270
Authority: DE
Inventors: Kurt Anton Fischer-Cornelssen
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-02-23
Filing date: 1979-02-12
Publication date: 1979-09-06
Also published as: AU4447079A; BE874347A; DK64279A; PT69262A; JPS54122736A; ATA136279A; FI790488A; SE7901353L; FR2417985A1; NO790479L; ZA79871B; GB2014849A; IL56716A0; NL7901290A; IT7948063A0

Description

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Pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate .

Insbesondere betrifft, die Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das als aktive Wirkstoffe

a) eine Verbindung der Formel I,

CH -(CH,J-N(R₀ ·). t £ £ Yi i 2.

,N-CO

worin R.' für Wasserstoff oder Methyl,

R₂ ¹ für Methyl oder Aethyl,

η für 1 oder 2 stehen, und

b) einen Minor Tranquilizer enthält.

Von den Verbindungen der Formel I ist das 10-[2-(Dimethylamino) äthyl]-5, lO-dihydro-5-methyl-llH-dibenzo [b,e][l,4]diazepin-ll-on, als Dibenzepin bekannt, bevorzugt.

Als Minor Tranquilizer kommen Benzodiazepine, z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam, Prazepam, Oxazepam, Medazepam, Lorazepam und Verbindungen der Formel II,

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500-5468

II

in Betracht _Q

worin R₁J, R„ und R₃ gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,, Hydroxy, NitrOj, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Alkyl (C₁ _.) , Alkoxy (C, Λ , Älkanoyl(C, ₅), Alkanoylamino (C, ₅), Alkanoyloxy (C, ₅) , Alkylamino (C, ^) „ Di[alkyl(C, .) JaminOj, Alkoxy (C, .) carbonyl, Alkyl (C, -)carbamoy 1, Di[alkyl(C .) Icarbamoylj Alkylthio(C_1-4), Alkylsulfinyl(C_1-4>, Alkyl-

sulfonyl(C ), AroyKC ,.), Aroylamino(C_₌₁.) oder ArOyIoXy(C₇^₁₁) stehen, R₄ für Wasserstoff j, AIlCyI(C_1-4), Aryl(C_g-10) , Cycloalkyl(C_ _c)„ Aralkyl(C_ ..) oder Phenacyl(C_7-11) steht,

Rp und R, gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder Alkyl(C .) bedeuten, Ά für Polymethylen(C_?_₅) steht,, das durch Alkyl (C, _A) oder Hydroxyalkyl (C_2c_.) oder Phenyl substituiert sein kann_? steht, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

Vorzugsweise stehen R, und R^ für Wasserstoff! R« vorzugsweise für Chlor, Brom oder Nitro? R₃ vorzugsweise für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl? R₅ vorzugs-

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weise für Wasserstoff; R, vorzugsweise für Wasserstoff

oder Methyl; A vorzugsweise für Dimethylen, das gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist, und X vorzugsweise für Sauerstoff. Vorzugsweise befindet sich R_ in der mit "a" markierten Stellung im Ring.

Bevorzugte Verbindungen dieser Gruppe sind:

10-Brom-llb-(2-fluorphenyl)-2,3,7,llb-tetrahydrooxazolo [3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on und insbesondere

10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-2,3,7,lib)-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on, als Cloxazolam bekannt, und

lO-Chlor-2,3,7,llb-tetrahydro-2-methyl-llb-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on, als Oxazolam bekannt.

Die obigen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditiosnsalze verwendet werden, die den gleichen Grad an Wirkung besitzen wie die freien Basen. Als solche Salze kommen insbesondere Salze mit organischen Säuren, z.B. Maleinsäure oder Methansulfonsäure, und mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Perchlorsäure, in Betracht.

Die Verbindungen der Formel I sind bekannt und besitzen eine antidepressive Wirkung.

Es wurde nun gefunden, dass die Kombination einer Verbindung der Formel I mit einem Minor Tranquilizer, insbesondere mit einer Verbindung der Formel II, eine zentrale Wirkung im Gehirn besitzt, die überraschenderweise

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beträchtlich über die Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten hinausgeht und das Wirkungsmaximum ferner rascher erreicht wird, als man dies von den Wirkungen der Einzelkomponenten erwarten würde, wie mit Hilfe der quantitativen Standard Elektroencephalographie (EEG) in klinischen Versuchen festgestellt wurde. In einem Test wurden an 10 jungen gesunden Versuchspersonen Placebo, 80 mg einer Verbindung der Formel I, wie z.B. Dibenzepin, 1 öder 2 mq eines Minor Tranquilizer, wie z.B.

Cloxazolam, und eine Kombination von 80 mg einer Verbindung der Formel I mit 1 oder 2 mg eines Minor Tranquilizer in randomisierter, doppelblinder Untersuchung in Einzeldosen mit einwöchigera Abstand zwischen den oralen Verabreichungen geprüft. Nach der Verabreichung wurde das EEG (Alpha-, Beta-, Delta- und Theta-Wellen) alle 2 Stunden während 15 Minuten über einen Zeitraum von 8 Stunden gemessen. Die Intensität der Alpha-, Beta-, Delta- und Theta-Wellen wurde nach Matejcek, Quantitative Analytic Studies in Epilepsy, Raven Press, New York 1976, 183-205, bestimmt. Die Kombinationen weisen eine dosisabhängige signifikante Zunahme der Delta- und eine Abnahme der Alpha-Aktivitäten auf, die stärker als die Summe der jeweiligen Delta- und Alpha-Aktivitäten der Einzelkomponenten sind.

Zusätzlich werden die Maxima der Alpha- und Delta-Aktivitäten früher erreicht,als man von der Summe der jeweiligen Alpha- und Delta-Aktivitäten der Einzelkomponenten erwarten würde.

Die Kombination ist daher zur Verwendung als antidepressives Präparat geeignet.

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Die zu verwendenden Dosen variieren natürlich je nach dem Verhältnis der aktiven Wirkstoffe a) und b) der Kombination, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart. Im allgemeinen betragen tägliche Dosen des aktiven Wirkstoffes a) 40 bis 720 mg. Zur Behandlung von z.B. psychogenen Depressionen, depressiven Verstimmungszuständen und somatischen Depressionen beträgt die täglich zu verabreichende Dosis des aktiven Wirkstoffes a) vorzugsweise 40 bis 240 mg. Die zur Behandlung von z.B. endogenen Depressionen täglich zu verabreichende Dosis des aktiven Wirkstoffes a> soll 120 bis 720 mg, vorzugsweise 240 bis 600 mg, betragen. Das Gewichtsverhältnis des aktiven Wirkstoffes a) zum aktiven Wirk- stoff b) liegt zwischen 240:1 und 10:1, z.B. zwischen 200:1 und 20:1, vorzugsweise zwischen 80:1 und 40:1. Zweckmässigerweise beträgt die Dosis des aktiven Wirkstoffes b) 50 bis 100 % der für die Minor Tranquilizer Indikation vorgesehenen üblichen täglichen Dosis.

Die täglich zu verabreichende Dosis kann zweckmässigerweise 2-4 mal täglich in Teilmengen oder 1-2 mal täglich in Retardform erfolgen.

Die aktiven Wirkstoffe a) und b) können gemeinsam in einer Verabreichungsform oder getrennt bis zur gleichzeitigen Verabreichung vorliegen.

Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Präparate, die einen aktiven Wirkstoff a) zusammen mit einem aktiven Wirkstoff b) _r insbesondere einem der oben genannten, enthalten, sowie die Herstellung dieser Präparate, ferner die Anwendung dieser Wirkstoffe in Form der genannten Präparate oder durch kombinierte aber getrennte Applikation zur Behandlung von Depressionen.

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Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate sind bekannt. Pharmazeutische Präparate, die aktive Wirkstoffe a) oder b) enthalten, sind allgemein bekannt. Pharmazeutische Präparate, die aktive Wirkstoffe a) und b) zusammen enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die neuen pharmazeutischen Präparate können enteral in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Suspensionen und Sirupen oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werdea. Vorzugsweise werden sowohl der aktive Wirkstoff a) als auch der aktive Wirkstoff b) oral in Form einer Einseidosis verabreicht« Diese Einzeldosis kann, falls gewünscht, die aktiven Wirkstoffe a) und b) getrennt einschliessen, z»B» in getrennten Schichten in einer Schichttablette oder in einer Manteltablette«, Die pharmazeutischen Präparate können neben den aktiven Wirkstoffen pharmazeutisch unbedenkliche organische oder anorganische Hilfsstoffe, gegebenenfalls Granulierstoffe,. Bindemittel, Gleitmittel, Suspenelierungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel enthalten» üeberdies können die Zubereitungen noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süssstoffe usw„ enthalten_o Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten könxien hierbei Calciumcarbonate Lactose _Q mikrokristalline Cellulose ₀ Mannit oder TaIk₁₇ als Granulier= und Zerfallhilfsmittel Stärke, Älgininsäure oder mikrokristalline Cellulose, als Bindemittel Stärke, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure, kolloidales Siliciumdioxid oder Talk verwendet werden« Die Tabletten können nicht überzogen oder in bekannter Weise tibersogen sein, um hierdurch Zerfall und Adsorption im Gastrointestinaltrakt

/ η

f U

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zu verzögern und so eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu erhalten. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigken Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose, Traganth und Natriumalginat, als Netzmittel Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in Betracht. Ueberdies können auch Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäurealkylester, verwendet werden. Kapseln können die aktiven Wirkstoffe a) und b) allein oder im Gemisch ir.it einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumphosphat, Stärke, Lactose, Mannit, kolloidales Siliciumdioxid und mikrokristalline Cellulose, enthalten.

Aus Gründen der leichten Herstellung und günstigen Verabreichung werden feste Zubereitungen bevorzugt, insbesondere für den aktiven Wirkstoff a), z.B. Hartgelatinekapseln und Tabletten.

Cloxazolam wird wegen seiner schlechten Löslichkeit vorzugsweise in Form von festen Zubereitungen verwendet.

Beispiel 1; Schichttablette

Schichttabletten, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen und können zur Behandlung von Depressionen in einer Dosis von 1 bis 2 Tabletten täglich verwendet werden:

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- li 500-5468

Zusammensetzung der ersten Schicht

10-[2-Dimethylamino)äthyl]-5,lO-üinyaro-5-methyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid

Karnaubawachs Paraffinum solidum Hydriertes Ricinusöl Aluminiumhydroxid Magnesiumstearat Kolloidales Siliciumdioxid Polyvinylpyrrolidon CaSO₄.2H₂O

Aethylcellulose Talk

Stearinsäure Gewicht (mg)

Zusammensetzung der zweiten Schicht

10-Chlor-llb- (2-chlorphenyl) -2 , 3,7 , übtet rahydro-oxaz ο Io [3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on Magnesiumoxid Lactose Maisstärke Eisenoxidpigment gelb Methylcellulose Natrium-carboxymethy1-Stärke Magnesiumstearat 3,0 15,0 217,06 28,0 0,14 5,6 8,4 2,8 280,0

Insgesamt 1000,0

90 98367 05

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Beispiel 2: Manteltablette

Manteltabletten, die folgende Bestandteile enthalten, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und sind zur Behandlung von Depressionen in einer Dosis von 1 bis 2 Tabletten zwei- bis viermal täglich geeignet:

Zusammensetzung Gewicht (mg)

10-[2-(Dimethylamino)äthyl]-5,10-dihydro- 40,0 5-methyl-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on-hydrochlorid

Lactose 6,0

Natrium-Carboxymethyl-Stärke 3,0

Talk 1,7

Methylcellulose 1,0

Polyäthylenglykol 6000 3,0

Magnesiumstearat 0,7

55,0

Mantel

10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-2,3,7,llb- 1,0 tetrahydrooxazolo[3,2-b][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on

Magnesiumoxid '7>Ö

Lactose 155,402

Eisenoxidpigment gelb 0,098

Natrium-carboxyinethyl-Stärke 25,65

Methylcellulose . 3,9

Magnesiumstearat 1,95

195,0

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Claims

2305270 Sandoz-Patent-GmbH Case 500-5468 Lörrach Pharmazeutische Präparate Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Wirkstoffe

a) eine Verbindung der Formel I,

CH--

I ²

.N-CO

CH -(CH-) -N(R„') ι i ί η ϋ

^Rl

worin R.· für Wasserstoff oder Methyl,

R₂ ¹ für Methyl oder Aethyl, η für 1 oder 2 stehen, und

b) einen Minor Tranquilizer enthält.

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2 9 ü i-- 2 7

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2. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, enthaltend als aktiven Wirkstoff a) 10-[2-(Dimethylamine) äthyl]-5,lO-dihydro-5-methyl-llH-dibenzo[b,e][,,4]diazepin-11-on.

3. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthaltend als aktiven Wirkstoff b) Chlordiazepoxid, Diazepam, Prazepam, Oxazepam, Medazepam, Lorazepam oder eine Verbindung der Formel II,

II

worin R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor,

Brom, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, Alkyl (C₁ J ,

C_1-4), Alkanoyl(C_1-5), Alkanoylamino (C_1-5), Alkanoyloxy(C_1-5), Alkylamino(C_1-4),

Di[alkyl(C_1-4)Jamino, Alkoxy(C_1-4)carbonyl,

Alkyl (C_1-4)carbamoyl, Di[alkyl(C_1-4)]carbamoyl, Alkylthio(C_1-4), Alkylsulfinyl(C_1-4), Alkylsulfonyl(C_1-4), ArOyI(C_7-11), Aroylamino(C_7-11) oder Aroy10Xy(C_7-11) stehen, R₄ für Wasserstoff, AlkyMC. .), Aryl(C_{c in}). Cycloalkyl (C_3-6), Aralkyl(C_7-11) ode Phenacyl(C_7-11) steht,

R₅ und Rg gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder Alkyl(C_1-4) bedeuten,

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ORIGINAL INSPECTED

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A für PolymethyleneC _) steht, das durch Alkyl (C_1-4) oder Hydroxyalkyl·^ .) oder Phenyl substituiert sein kann, steht, und

X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.

4. Pharmazeutisches Präparat geraäss Anspruch 1 enthaltend als aktiven Wirkstoff b) 10-Chlor-llb-(2-chlorphenyl)-2,3,7,llb)-tetrahydrooxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on.

5. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 enthall·0 tend als aktiven Wirkstoff b) lO-Chlor-2,3^,llb-tetrahydro-2-methyl-llb-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6 (5H)-on.

6. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch l_fin welchem das Gewichtsverhältnis des aktiven Wirkstoffes a) zum aktiven Wirkstoff b) zwischen 240:1 und 10:1 liegt.

7. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, in welchem das Gewichtsverhältnis des aktiven Wirkstoffes a) zum aktiven Wirkstoff b) zwischen 200:1 und 20:1 liegt.

8. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, in welchem das Gewichtsverhältnis des aktiven Wirkstoffes a) zum aktiven Wirkstoff b) zwischen 80:1 und 40:1 liegt.

9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäss einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass man die aktiven Wirkstoffe a) und b) zusammenbringt.

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