DE2905033C2 - - Google Patents

Description

Um die therapeutische Wirkung eines Arzneistoffes über mehrere Stunden aufrechtzuerhalten, wird im Blut, Plasma oder in ande­ ren Körperflüssigkeiten eine minimale Arzneistoff-Konzentration gebraucht. Die Konzentration und damit auch die Wirkungsdauer des Arzneistoffes hängt von seiner Eliminationsgeschwindigkeit und/oder von seinem Metabolismus (Abbau im Organismus) ab. Es gibt viele Arzneistoffe, die eine biologische Halbwertszeit von 6 oder weniger Stunden aufweisen und die dem Körper deshalb in kurzen Abständen (4-20mal täglich) zugeführt werden müssen. Diese häufige Anwendung belastet sowohl den Patienten, wie bei Krankenhausbehandlung auch das Personal. Außerdem müssen zur Erreichung einer minimalen Arzneistoffkonzentration dem Körper primär wesentlich größere Arzneistoff-Mengen zugeführt werden. Hierdurch können, vor allem bei stark wirksamen Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, zu starke Wirkungen und unnötige Nebenwirkungen ausgelöst werden.

Seit etwa 20 Jahren beschäftigt sich daher die Biopharmazie mit der Entwicklung geeigneter Arzneimittel-Depotformen. Be­ kannt sind beispielsweise Dragees, deren Hülle sich im sauren Magensaft, deren Kern sich jedoch erst im alkalischen Darm­ saft auflöst. Üblich ist auch die Anwendung von sog. Pellets, abgefüllt in Gelatinekapseln: In einer Kapsel sind 2-5 ver­ schiedene Pelletformen enthalten, die in Abhängigkeit vom pH-Wert des Verdauungstraktes den enthaltenen Wirkstoff ver­ zögert abgeben. Beschrieben werden auch Retardarzneimittel, die nach dem Einbettungsverfahren durch Zusammenpressen von Arzneistoff mit Fettstoffen hergestellt werden: die Trigly­ zeride werden vom Darmsaft allmählich verdaut und geben so die eingebetteten Arzneistoffe frei. All den genannten Arznei­ formen haftet der Mangel an, daß sie den Wirkstoff in Abhängig­ keit von biologischen Parametern (pH, Fermente) abgeben, die sowohl von Person zu Person individuellen wie auch bei ein und demselben Patienten starken persönlichen Schwankungen (in Abhängigkeit u. a. von Jahreszeit, Tageszeit und Ernährung) unterworfen sind.

In den letzten Jahren richtet sich daher das Interesse mehr und mehr auf Depot-Arzneiformen, die unabhängig von der Zusam­ mensetzung der Körperflüssigkeiten den Wirkstoff verzögert ab­ geben. Allgemein bekannt sind beispielsweise sog. Mikrokapseln, die nach dem Umhüllungsverfahren hergestellt werden und den enthaltenen Arzneistoff nach und nach auf osmotischem Wege (Diffusion durch eine wasserunlösliche permeable Hülle) abgeben. Auf diesem osmotischen Prinzip beruhen auch die DE-OS 26 33 987, 26 40 193 und 27 51 587. Typisch für diese Arznei­ formen ist, daß der wasserunlösliche Medikamententräger vom Körper entweder wieder ausgeschieden wird oder dem Körper vom Arzt oder vom Patienten entnommen werden muß. Hieraus ergeben sich zahlreiche Nachteile. Im ersten Falle, - sofern es sich um sog. Gerüsttabletten handelt - kann der hypochondrische Patient den Eindruck bekommen, die geschluckte Tablette unverwertet wieder ausgeschieden zu haben. In den anderen Fällen, beispiels­ weise bei Entfernung von Hautimplantaten oder Augeneinlagen werden Arzt und/oder Patient zeitlich belastet; für den Patienten ergeben sich außerdem Infektionsgefahren, die bei Verwendung wasserlöslicher Depotarzneiformen vermieden werden können.

In den DE-OS 24 59 391 und 27 19 770 werden daher Augenein­ lagen beschrieben, die sich am Auge mehr oder weniger schnell lösen und auf diese Weise eine protrahierte Arzneistoff-Frei­ setzung ermöglichen. Den in beiden Fällen verwendeten unter­ schiedlichen Trägersubstanzen haften jedoch gewisse Nachteile an. In der DE-AS 24 59 391 wird Hydroxypropylcellulose verwen­ det, ein in der Pharmazie üblicher Hilfsstoff, der mit der im British Pharmaceutical Codex 1973 auf Seite 232 beschriebenen Hypromellose identisch ist. Hypromellose enthält "undispersed fibres", die am Auge zu Schäden führen können. Daher können Augeneinlagen nur aus klar filtrierten Hypromellose-Lösungen im Gießverfahren hergestellt werden. Hypromellose-Lösungen sind viskositätsbedingt nur bis zu einer Konzentration von maximal 4% filtrierbar; um die 96-98% Wasser enthaltenden Lösungen zu einem Film einzuengen, wird viel Zeit und Energie benötigt. Außerdem lösen sich Hypromellose-Filme am Auge relativ rasch unter Ausbildung eines klebrigen, die Sicht behindernden Gels auf. Es sei hier daran erinnert, daß ebenso wie Hydroxypro­ pylcellulose, auch Tapetenkleister aus Cellulose-Äthern her­ gestellt werden.

Die in der DE-OS 27 19 770 beschriebenen Trägersubstanzen sind wasserlösliches Collagen, "Collagen-Faser-Dispersion" und "Collagen-Dispersions-Produkte", deren Herstellung als Beispiel 3 der OS beschrieben wird. Diese Herstellung ist technisch sehr aufwendig. Außerdem bestehen Bedenken, tierische Rohstoffe, die von Natur aus stark verkeimt sind, als Trägersubstanzen für Augenarzneimittel zu verwenden, da letztere nach dem interna­ tionalen Pharmastandard (GMP, WHO, Arzneibücher) keimfrei sein müssen. Ein Beispiel mag dies verdeutlichen: In der USP XIX ist nur in einer einzigen Monographie ein höchstzulässiger Keimgehalt (maximal 1000 Keime pro g) aufgeführt, nämlich bei Gelatine. Dies bedeutet, daß Gelatine häufig verkeimt ist. Da sowohl Gelatine wie auch Collagen aus tierischen Materialien (Knochen, Häute) hergestellt werden, ist auch für Collagen die Wahrscheinlichkeit einer gefährlichen Verkeimung groß.

Ferner ist aus "Pharmazeutische Technologie", G. Thieme Verlag, Stuttgart, Sucker, Fuchs, Speise, 1978, Seite 297 bis 298, 702 bis 705, bekannt, daß Polyvinylalkohol zur Viskositätsverminde­ rung beispielsweise in gewissen Tropfenkompositionen eingesetzt wird.

In der DE-AS 22 51 076 wird ein ovaler Augenheilfilm, der aus dem Acrylsäureamidhomopolymeren mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis 1 000 000 und/oder dem Copolymeren von Acrylsäure­ amit mit N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylcaprolactam, Acrylsäure­ ethylester, Acrylsäurebutylester oder Vinylacetat als ungesättig­ ten Verbindungen und 10 bis 90% Acrylamidgliedern und 3-Ethyl- 4-(1-methyl-5-imidazolyl)-tetrahydrofuran-2-on, Atropin, 3-Meth­ oxy-6-sulfanylamidopyridazin, β-Dimethylaminoethyl-p-butylamino­ benzoat, Neamin oder 5-Jod-2-desoxyuridin als Wirkstoffen besteht, beschrieben. Bei diesem Insert handelt es sich um einen solchen, der nach seinem Einsatz den Wirkstoff freigibt, sich jedoch nicht selbständig löst. Er muß nach Verbrauch herausgenommen werden. Die Schwierigkeiten bei diesem Insert sind auch darin zu sehen, daß das Polymer ein hartes Polymer ist und sich Schwierigkeiten bei der Bearbeitung ergeben. Inserte aus harten Polymeren müssen sehr genau in ihren Abmessungen und Kanten bearbeitet werden, um nicht beim Einsetzen das Auge zu verletzen. Dies hat sich bei der praktischen Erprobung als Hemmschuh erwiesen.

Aufgabe der Erfindung war es, einen Medikamententräger zu ent­ wickeln, der einerseits keine Lösung darstellt und zum anderen nicht herausgenommen werden muß, nachdem der Wirkstoff ausge­ laugt worden ist.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Auffinden eines speziellen Polyvinylalkohols und bestimmte Verarbeitung zu dem Medikamententräger.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird also wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich gelöst.

Es bestand also Interesse an der Entwicklung eines festen Medi­ kamententrägers, der sich im Körper oder am Auge allmählich auf­ löst und dabei inkorporierte Arzneistoffe kontinuierlich abgibt. Wichtige Voraussetzungen für diesen Medikamententräger waren, daß die Trägersubstanz leicht zugänglich und in keimfreiem Zustand im Handel erhältlich ist, und daß aus dieser Trägersubstanz auf wirtschaftliche Weise der eigentliche Medikamententräger herge­ stellt werden kann.

Die handelsüblichen und im Rahmen der vorliegenden Erfindung ver­ wendbaren Polyvinylalkohole werden hergestellt durch Solvolyse (Alkoholyse, Umesterung, Hydrolyse) von Polyvinylacetat. Entspre­ chend dem Polymerisationsgrad des Polyvinylacetats und dessen Hydrolysegrad (Verseifungsgrad) werden im Handel Polyvinylalkohole der allgemeinen Formel (-CH₂-CH(OH)-)n mit Durchschnitts-Moleku­ largewichten von 13 000 bis 150 000 und Hydrolysegraden von 70 bis 100% angeboten. Die hier bevorzugten Typen mit Molekularge­ wichten von 30 000 bis 80 000 und Hydrolysegraden von 80 bis 90% sind u. a. Polyviol Wz, Mowiol Wz und Gohsenol Wz.

Die Polyvinylalkohole werden in Wasser oder einem anderen ge­ eigneten Lösungsmittel (Ethanol, Isopropanol) zusammen mit dem Wirkstoff, mit geeigneten Weichmachern (Glycerin, Poly­ glykole mit MG 400-4000, Propylenglykol in Mengen von jeweils 2-4% bezogen auf den fertigen Film) und mit isotonisierenden Zusätzen (Natriumchlorid, Kaliumchlorid, primäre und sekundäre Natrium- und/oder Kaliumphosphate, Mannit, Borsäure, Borax, Aminoessigsäure) gelöst, der pH-Wert wird durch Zusatz geringer Mengen von N-HCl/N-NaOH auf den für Wirkung und Haltbarkeit optimalen pH-Bereich (meist zwischen pH 4,0 und 8,0 liegend) eingestellt. Danach werden aus der Lösung im Gieß- oder Zieh­ verfahren Filme definierter Dicke hergestellt. Durch geeignete chemisch-physikalische Maßnahmen kann die primär gegebene gute Wasserlöslichkeit dieser Filme verschlechtert werden, wobei es möglich ist, zu steuerbaren Auflösungszeiten zu kommen. So kann durch kurzzeitiges Erhitzen der Filme die Zeit, in der sich die Filme am Auge oder im Körper allmählich auflösen, von 7 Minuten auf 2-2,5 Stunden verlängert werden. Enthält die Filmlösung Borsäure und wird sie vor der Verarbeitung zu plastischen Filmen längere Zeit gekocht, so kann hierdurch ebenfalls eine wesentliche Verlängerung der Auflösungszeiten erreicht werden. Außerdem ist es möglich, borsäurehaltige Filme durch verschieden lange UV-Bestrahlung zu Depotfilmen mit ge­ steuerten Auflösungszeiten zu variieren.

Wie obenerwähnt, kann der Polyvinylalkohol durch geeignete chemisch-physikalische Maßnahmen, wie Zusatz von Borsäure und/ oder Borax, Einwirkung von UV-Licht oder Erwärmen, in seinen Löslichkeitseigenschaften so verändert werden, daß daraus her­ gestellte Filme sich in Wasser oder Körperflüssigkeit innerhalb einer bestimmten Zeit allmählich auflösen. Die allmähliche und vollständige Auflösung der Filme erfolgt nach 2 bis 3 Stunden, nach 3 bis 6, nach 6 bis 10, nach 10 bis 16 oder nach 16 bis 26 Stunden. Man kann die Auflösezeit entsprechend den Anfor­ dernissen wählen.

Der erfindungsgemäße Medikamententräger wird zweckmäßigerweise zur Behandlung der sogenannten Keratitis sicca im Auge ver­ wendet.

In den Medikamententräger können verschiedene Arzneimittel, wie Antibiotika, Chemotherapeutika, Virustatika, Miotika, My­ driatika, Vasoconstringentia, Antikataraktika, und andere mehr eingearbeitet werden. Der so verarbeitete Medikamententräger findet dann seine Anwendung am Auge. Die Anwendung kann also am oder im menschlichen oder tierischen Körper erfolgen. Die eingearbeiteten Arzneimittel werden durch die allmähliche Auf­ lösung des Medikamententrägers protrahiert an ihre Umgebung abgegeben.

Beispiel 1

Eine 15%ige (g/ml) Lösung von Polyvinylalkohol des Molekular­ gewichtes 80 000 und des Hydrolysierungsgrades 86-89% in Isopropylalkohol 50% (ml/ml) wurde nach Zusatz von 4,5% Bor­ säure (g/ml) 60 Minuten am Rückfluß gekocht. Aus der klaren Lösung wurde im Gießverfahren Filme von 0,3 mm Dicke herge­ stellt, deren Löslichkeit nach dem in USP XX beschriebenen Paddle-Verfahren bestimmt wurde (250 ml-Rundkolben, 75 ml iso­ toner Sorensen-Phosphat-Puffer pH 7,3, 37°C, Filmmaße 20 × 20 mm). Die Filme lösten sich innerhalb von 4-4,5 Stunden nach und nach vollständig auf. Gleich große Filme aus unbehandeltem Polyvinylalkohol waren bereits nach 30-35 Minuten vollstän­ dig aufgelöst.

Beispiel 2

Aus einer 30%igen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol (MG 30 000, Hydrolysierungsgrad 86-89%) wurden im Gießverfahren Filme von 0,3 mm Dicke hergestellt, die sich nach der im Bei­ spiel 1 beschriebenen Versuchsanordnung innerhalb von 7-12 Minuten auflösten. Die Filme wurden über verschiedene Zeit­ räume einer thermischen Behandlung unterworfen (Trockenschrank 150°C). Es stellte sich heraus, daß die Löslichkeit der Filme auf diese Weise verändert werden kann. Nach 5minütigem Erhitzen lösten sich die Filme in vorstehendem Versuch erst nach 35-45 Minuten nach 10minütigem Erhitzen erst nach 2-2,5 Stunden.

Beispiel 3

Aus einer 20%igen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol (MG 49 000, Hydrolysierungsgrad 80-90%) wurden im Gießverfahren Filme von 0,3 mm Dicke hergestellt, die sich nach der in Bei­ spiel 1 beschriebenen Versuchsanordnung innerhalb von 15-20 Minuten vollständig auflösten.

Es wurden analoge Filme hergestellt, die 2% Borsäure (g/ml) enthielten. Die vollständige Auflösung erfolgte nach 1-1,5 Stunden. Durch verschieden lange Bestrahlung dieser Filme mit UV-Licht (UV-Analysenleuchte Roth, 254 nm, senkrecht, 20 cm Abstand) konnte deren Löslichkeit beliebig gesteuert werden.

Durch 15minütiges Bestrahlen resultierte eine vollständige Auflösung erst nach 2-3 Stunden, durch 30minütiges Bestrah­ len nach 4-5 Stunden, durch 50minütiges Bestrahlen nach 8- 9 Stunden und durch zweistündiges Bestrahlen nach 20-22 Stun­ den.

In Parallelversuchen wurde festgestellt, daß vorstehend ge­ nannte Lösungsgeschwindigkeiten den Verhältnissen am Auge weit­ gehend entsprechen, wobei in Abhängigkeit von der Häufigkeit des Lidschlags und der Menge der sezernierten Tränenflüssig­ keit die Werte weiter streuen auf alternativ 2-3 Stunden, 3-6 Stunden, 6-10 Stunden, 10-16 Stunden und 16-26 Stunden.

Claims (4)

1. Wasserlöslicher fester Medikamententräger, gekenn­ zeichnet durch einen Gehalt an chemisch-physikalisch abgewandelten Polyvinylalkoholen, Weichmachern und isotonisie­ renden Zusätzen, wobei der Medikamententräger erhalten worden ist, indem man die Polyvinylalkohole in Wasser oder in einem anderen Lösungsmittel mit den Weichmachern und isotonischen Zusätzen löst, den pH-Wert durch Zusatz geringer Mengen N-HCl/N-NaOH auf den optimalen Bereich einstellt und die Was­ serlöslichkeit der aus der Lösung im Gieß- oder Ziehverfahren hergestellten Filme durch kurzzeitiges Erhitzen herabsetzt bzw. im Falle der Gegenwart von Borsäure die Filme kocht oder UV-be­ strahlt.

2. Medikamententräger nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß er als Polyvinylalkohole handelsübliche Polyvinylalkohole mit Molekulargewichten von 13 000 bis 150 000 und mit Hydrolysierungsgraden von 70 bis 100% einzeln oder in Mischung enthält.

3. Medikamententräger nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Polyvinylalkohol mit einem Molekular­ gewicht von 30 000 bis 80 000 und mit Hydrolysierungsgraden von 80 bis 90% enthält.

4. Medikamententräger nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß er Zusätze enthält, die den Polyvinylalkohol in seiner Löslichkeit beeinflussen.