DE2841335A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(17 beta -hydroxy-4-androsten-3- on-17 alpha -yl)-propiolacton - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-(17 beta -hydroxy-4-androsten-3- on-17 alpha -yl)-propiolactonInfo
- Publication number
- DE2841335A1 DE2841335A1 DE19782841335 DE2841335A DE2841335A1 DE 2841335 A1 DE2841335 A1 DE 2841335A1 DE 19782841335 DE19782841335 DE 19782841335 DE 2841335 A DE2841335 A DE 2841335A DE 2841335 A1 DE2841335 A1 DE 2841335A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- androstene
- propiolactone
- hydroxy
- propionaldehyde
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von
- 3-(17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propiolacton Die Erfindung betrifft, daß im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.
- Das 3-(17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propiolacton der Formel I ist bekanntlich ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese pharmakologisch wirksamer Spironolactone. Das erfindungsgemäße Verfahren,. welches in seinem Verlauf für den Fachmann nicht vorhersehbar war, ermöglicht es, diese Verbindung in einfacher Weise aus leicht zuganglichen Vorstufen herzustellen.
- Als Acylgruppen R1 des Ausgangssteroids kommen beispielsweise die Formylgruppe, die Propionylgruppe die Butyrylgruppe und insbesondere die Acetylgruppe in Betracht. Als Alkoxygruppen R2 und/oder R3 seien beispielsweise die Äthoxygruppe,die Propyloxygruppe und insbesondere die Methoxygruppe genannt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei der Fermentation mit Bakterienkulturen der Species Flavobacterium dehydrogenans anwendet.
- Unter den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
- Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Emulgierung des Substrates kann beispielsweise bewirkt werden, in dem man dieses in mikronisierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz-in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxydadukte oder Fettsäureester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin (R), agat(R), Xween(R) und Span beispielsmäßig genannt. Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Größen müssen, wie dies. bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
- Enthalten die Fermentationsansätze nach Beendigung der Reaktion noch Ausgangssteroid der allgemeinen Formel II, so kann man das erfindungsgemäße Verfahren wiederholen, indem man den pH Wert nochmals auf pH 6,5 - 7,5 einstellt und nach völliger Umsetzung des Ausgangssteroids widerum auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 senkt.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
- Beispiel 1 Ein Glasfermenter mit 20 1 Fassungsvermögen wird mit 15 1 einer Nährlösung aus 0,3 % Hefeextrakt; 0,5 % Cornsteep liquor und 0,2 % Stärkezucker beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 1200 C sterilisiert und nach Abkühlen mit 250 ml einer 2-tägigen Schütt elkolb enkultur von Falvobacterium dehydrogenans (ATCC 13930) beimpft. (Die Schüttelkolbenkultur wird durch Inoculieren von 250 ml des gleichen Mediums mit der Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur hergestellt). Nach 24-stündiger Vermehrung bei 300 C unter Rühren (220 U/Min.) werden 0,9 1 der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einen gleichen Fermenter - beschickt mit 15 1 des gleichen Mediums - überführt. Nach 6 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 3,75 g 2-Methoxy-4-androsten-17-spiro-perhydrofuran-3-on in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt und unter gleichen Bedingungen weitere 18 Stunden fermentiert. Nach beendeter Fermentation wird die Kulturbrühe zweimal mit äe 5 1 Methylisobutylketon extrahiert.
- Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft. Das Konzentrat wird schonend zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Hexan gewaschen und aus Isopropyläther umkristallisiert 2 -Oxo-4-androsten-l?-spiro-perhydrofuran-3-on.
- Schmelzpunkt 165 - 166 - 1670 C.
- Beispiel 2 Unter gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 beschrieben wurden 3,75 g 3ß-Acetoxy-2-methoxy-4-androsten-17-spiro-perhydrofuran fermentiert. Dabei wurde der pH Wert der Kulturbrühe ab der 6. Stunde im Bereich 6,5 bis 7,5 ab der 22. Stunde im Bereich 4 bis 5 und ab der 44. Stunde bis zum Schluß wiederum bei 6,5 bis 7,5 konstant gehalten. Umkristallisation des wie oben erhaltenen Rohproduktes ergab 2'-0xo-4-androsten-l7-spiroperhydrofuran-3-on.
- Als Nebenprodukt werden aus den Mutterlaugen geringe Mengen von 2-Methoxy-4-androsten-17-spiro-perhydrofuran-3-on. Schmelzpunkt 126-127-132° C isoliert.
Claims (1)
- Pat entansruch Verfahren zur Herstellung von 3-(17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propiolacton der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-(5-Androsten-17α-yl)-propionaldehyd-Derivat der allgemeinen Formel II worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Acylgruppe, R2 und R3 eine Oxogruppe oder jeweils eine 1 bis 4 Eohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder R2 eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppe und R3 und R4 gemeinsam eine Kohlenstoff-Sauerstoffbindung bedeuten, mit einer Kultur von Flavobacterium dehydrogenans fermentiert, wobei man den pH-Wert des Kulturmediums bis zur Bildung des 3-(4-Androsten-3-on-17a-yl)-propionaldehyd-Derivates der allgemeinen Formel III worin R2, Rund R4 die obengenannte Bedeutung besitzen auf ein Bereich zwischen 6,5 und 7,5 einstellt und ihn zur Bildung des 3-(17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-17a-yl)-propiolactons der allgemeinen Formel I auf einen Wert zwischen pH 4 bis 5 senkt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782841335 DE2841335A1 (de) | 1978-09-21 | 1978-09-21 | Verfahren zur herstellung von 3-(17 beta -hydroxy-4-androsten-3- on-17 alpha -yl)-propiolacton |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782841335 DE2841335A1 (de) | 1978-09-21 | 1978-09-21 | Verfahren zur herstellung von 3-(17 beta -hydroxy-4-androsten-3- on-17 alpha -yl)-propiolacton |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2841335A1 true DE2841335A1 (de) | 1980-07-10 |
Family
ID=6050186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19782841335 Withdrawn DE2841335A1 (de) | 1978-09-21 | 1978-09-21 | Verfahren zur herstellung von 3-(17 beta -hydroxy-4-androsten-3- on-17 alpha -yl)-propiolacton |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2841335A1 (de) |
-
1978
- 1978-09-21 DE DE19782841335 patent/DE2841335A1/de not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3883973T2 (de) | 1-2-dehydrierung von steroid-21-estern mit a. simplex. | |
EP0054810B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-delta-1,4-steroiden | |
EP0055832B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-beta,21-Dihydroxy-2'-methyl-5'-beta-H-1,4-pregnadien-(16,17)-oxazol-3,20-dion | |
DE2841335A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(17 beta -hydroxy-4-androsten-3- on-17 alpha -yl)-propiolacton | |
EP0014991B1 (de) | Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung 7-alpha-hydroxylierter Steroide | |
EP0002535B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Hydroxy-20-methyl-pregnan-Derivaten | |
EP0505514B1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON $g(b)-CARBOLIN-DERIVATEN | |
EP0027829B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 9-Alpha-hydroxy-4-androsten-3,17-dion | |
WO1987005940A1 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 17aalpha-HYDROXY-D-HOMO-1,4-PREGNADIENE-3,20-DION | |
DE1904544C3 (de) | Verfahren zur mikrobiologischen Umwandlung von 3 ß-Hydroxy-5,6- epoxysteroiden in 6-Hydroxy-3-KetoA<·4 -Steroide | |
EP0496854B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 20-METHYL-5,7-PREGNADIEN-3$g(b),21-DIOL-DERIVATIVEN | |
DE2940285A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 11(alpha)-hydroxy-3-oxo-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-steroiden | |
EP0114984B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,11-alpha-Dihydroxy-1,3,5(10)-östratrien-Derivaten | |
EP0019162B1 (de) | 12-alpha-Hydroxysteroide und deren Herstellung | |
DE2746298A1 (de) | 4-androsten-3,17-dion-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
DE2306529A1 (de) | Neue 12 beta, 15 alpha-dihydroxysteroide | |
AT239456B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 16-Methylensteroiden | |
EP0039894B1 (de) | Neue delta-17(20)-BNC-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2901563A1 (de) | 17 alpha -acyloxy-12 beta -hydroxy-4pregnen-3,20-dion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
WO1992003572A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 17-oxosteroiden | |
DE2850047A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 9 alpha -hydroxy-4-androsten-3,17-dion | |
DE2715854A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 11alpha,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-derivaten | |
WO1986007092A1 (en) | Microbiological reduction of intermediary products of prostacyclin with a 15-ketonic group | |
DE3818747A1 (de) | 1(beta),15(alpha)-dihydroxy-1(alpha)-methyl-5(alpha)-androstan-3,17-dion seine herstellung und verwendung | |
DE1139838B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-17ª‰-hydroxy-17ª‡-alkyl-1, 4-androstadien-3-onen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8130 | Withdrawal |