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Verfahren zur Herstellung von Mandelsäureestern
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein einstufiges Verfahren zur Herstellung
von Mandelsäureestern, ausgehend von Mandelsäurenitrilen (Benzaldehyd-cyanhydrinen),
welche als Zwischenprodukte, z.B. zur Herstellung von herbiziden Wirkstoffen, verwendet
werden können.
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Die aus der Literatur bekannten Synthesen von Mandelsäureestern aus
den Nitrilen werden in der Regel zweistufig über die Iminoäther-hydrochloride durchgeführt
und liefern Ausbeuten von ca. 70 % (vgl. Chem. Abstr. Vol.
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70, 11 290r (1969); vgl. ferner Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, 4. Auflage, Band VIII, S. 539).
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In der Literatur ist auch bereits eine einstufige Umsetzung von Mandelsäurenitril
zu Mandelsäureäthylester
beschrieben worden; hierbei wurde jedoch
nur eine Ausbeute von ca. 50 * erzielt (J. prakt. Chem. (2) Bd.150, s. 90 (1938)).
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Es wurde nun gefunden, daß man Mandelsäureester der Formel
in welcher R für Alkyl steht, X für Alkyl, Aryl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl
und/oder Nitro steht und n für eine ganze Zahl von 0 bis 3 steht, in sehr hoher
Ausbeute und mit sehr guter Reinheit erhält, wenn man Mandelsäurenitrile (Benzaldehyd-cyanhydrine)
der Formel
in welcher X und n die oben angegebene Bedeutung haben, pro Mol
mit 3 bis 20 Mol eines Alkohols der Formel R - OH (III) in welcher R für Alkyl steht,
und entweder mit 1,8 bis 3 Mol Chlorwasserstoff oder unter Zusatz von bis zu 1 Mol
Wasser mit 1,2 bis 2,4 Mol Chlorwasserstoff bei Temperaturen zwischen 40 und 1600C
umsetzt und nach einer Reaktionszeit von ca. 3 bis 10 Stunden in üblicher Weise
aufarbeitet und die Produkte isoliert.
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Es ist im Hinblick auf den Stand der Technik als ausgesprochen überraschend
zu bezeichnen, daß es unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt,
Mandelsäurenitrile auf technisch einfache Weise mit hoher Ausbeute in sehr reine
Mandelsäureester zu überführen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf.
Insbesondere liefert das neue, einstufige
Verfahren Ausbeuten an
Mandelsäureestern (über 90 % der Theorie), die weit über die nach vergleichbaren
bekannten Verfahren erzielbaren Ausbeuten (50 bis 70 %) hinausgehen. Das neue Verfahren
zeichnet sich gegenüber den vorbekannten Herstellungsmethoden wesentlich dadurch
aus, daß ein Überschuß an Chlorwasserstoff pro Mol Mandelsäurenitril (II) bei erhöhter
Temperatur in Gegenwart überschüssigen Alkohols (III) eingesetzt wird. Durch diese
Maßnahmen lassen sich die sonst eintretenden, ausbeutevermindernden Nebenreaktionen
weitgehend unterdrücken. Der Anteil an Nebenprodukten ist infolgedessen minimal,
und die durch Vakuumdestillation isolierten Mandelsäureester können ohne weitere
Reinigung unmittelbar für anschließende Umsetzungen eingesetzt werden. - Darüber
hinaus wird der Überschuß an Chlorwasserstoff zur Bildung von Alkylchloriden ausgenutzt,
so daß mit einer Reaktion zwei wertvolle Substanzen gewonnen werden können - Mandelsäureester
(I) und Alkylchloride, welche aufgrund der sehr unterschiedlichen Siedepunkte leicht
und vollständig voneinander zu trennen sind.
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Verwendet man Mandelsäurenitril (Benzaldehyd-cyanhydrin), Äthylalkohol
und Chlorwasserstoff als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende
(stöchiometrische) Formelschema wiedergegeben werden, wobei der erfindungsgemäß
notwendige Einsatzüberschuß an Äthylalkohol und Chlorwasserstoff allerdings nicht
berücksichtigt ist:
| +2 C2H 50H NH |
| CH-CN + 2 HCl zu9 H-C / HC1 |
| OH - C2H5C1 OH °C2H5 |
| (nicht isoliert) |
| (-H20) |
| +H20 G»CH-COOC2H5 |
| - NH4Cl OH |
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Mandelsäurenitrile (Benzaldehyd-cyanhydrine)
sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht der Index
n vorzugsweise für 0 und 1. Der Rest X steht vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4
C-Atomen, Phenyl, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Chlor, Halogenmethyl, insbesondere
Trifluormethyl sowie für die Nitrogruppe. Als Beispiele seien genannt: Benzaldehyd-cyanhydrin,
4-Methylbenzaldehyd-cyanhydrin, 3-Äthylbenzaldehyd-cyanhydrin, 4-tert.-Butylbenzaldehydcyanhydrin,
4-Phenylbenzaldehyd-cyanhydrin, 3-Hydroxy- und 4-Hydroxybenzaldehyd-cyanhydrin,
Anisaldehydcyanhydrin, 3-Chlorbenzaldehyd-cyanhydrin, 4-Trifluormethylbenzaldehyd-cyanhydrin,
3-Nitro- und 4-Nitrobenzaldehyd-cyanhydrin.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Mandelsäurenitrile (II) sind großenteils
bekannt und können in bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Benzaldehyde
mit Blausäure hergestellt werden (vgl. z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie,
4. Auflage, Band VIII, S. 274 ff.)
Die weiterhin aus Ausgangs stoffe
zu verwendenden Alkohole sind durch die Formel (III) allgemein definiert. Hier steht
R vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen. Als Beispiele seien genannt: Methanol,
Methanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Hexanol.
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Die jeweils im Überschuß eingesetzten Alkohole (III) dienen zugleich
als Verdünnungsmittel.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird im Temperaturbereich von 40 bis
1600C, vorzugsweise von 45 bis 100C durchgeführt. Bei Herstellung der Methyl- und
Äthylester wählt man als Reaktionstemperatur am zweckmäßigsten die Siedetemperatur
des Methyl- bzw. Äthylalkohols.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol Mandelsäurenitril der Formel (II) einen Überschuß von 3 bis 20 Mol, vorzugsweise
von 5 bis 16 Mol, Alkohol (III) ein. Arbeitet man ohne Zusatz von Wasser, so setzt
man auf 1 Mol Mandelsäurenitril (II) ferner 1,8 bis 3 Mol, vorzugsweise 2,1 bis
2,5 Mol, Chlorwasserstoff ein.
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Arbeitet man unter Zusatz von Wasser, so setzt man auf 1 Mol Mandelsäurenitril
(II) bis zu 1 Mol, vorzugsweise 0,4 bis 0,8 Mol Wasser und 1,2 bis 2,4 Mol, vorzugsweise
1,3 bis 2,2 Mol Chlorwasserstoff ein. (Dieser Wasserzusatz bewirkt, daß ein Teil
des zur Esterbildung erforderlichen Wassers nicht durch die Reaktion zwischen Alkohol
und Chlorwasserstoff gebildet werden muß; man kann deshalb den Überschuß an Chlorwasserstoff
verringern, gewinnt dann allerdings auch entsprechend weniger Alkylchlorid3 Die
Reaktionszeiten betragen im allgemeinen etwa 3 bis 10 Stunden. Die Aufarbeitung
und Isolierung der Mandelsäure (I) erfolgt in
allgemein üblicher
Weise.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Mandelsäureester der Formel (I)
sind großenteils bekannt; sie können z.B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Pharmazeutika und Schädlingsbekämpfungsmitteln, insbesondere von Herbiziden, verwendet
werden. Beispielsweise erhält man aus dem Mandelsäuremethylester (1) nach folgendem
Reaktionsschema die herbizid wirksame Verbindung 4-Amino-3-methyl-6-phenyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(vgl. DE-OS 2 224 161): 1. Stufe
2. Stufe
wird nicht isoliert
3. Stufe
1. Stufe 0,7 Mol Mandelsäuremethylester (1) werden in 200 g Eisessig gelöst. Diese
Lösung wird zu einer Mischung aus 700 g Eisessig und 0,9 Mol Chromtrioxid (Cr03)
0 innerhalb von 30 Minuten bei 50 C zugetropft. Nach 2-stündiger Rührzeit bei dieser
Temperatur wird die Essigsäure weitgehend im Vakuum bei 20 mbar abdestilliert.
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Der Destillationsrückstand wird mit 1126 g Wasser vermischt. Die organische
Phase wird abgetrennt, und die wäßrige Phase wird 3mal mit je 100 g Methylisobutylketon
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum fraktioniert. Der
Hauptlauf (102,5 g) siedet 0 bei 16 mbar zwischen 120 und 126 C. Die Ausbeute an
Phenylglyoxylsäuremethylester (A) beträgt 89,5 % d.Th.
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2. Stufe 1 Mol Phenylglyoxylsäuremethylester (A) und 1 Mol Acetylhydrazin
werden in 780 g Isopnwxnol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Als Katalysator wird
etwas p-Toluofsulfonsäure zugesetzt. Das Hydrazon (B) fällt als Isomerengemisch
anr wobei ein Isomeres kristallisiert. Deshalb wird
weitergearbeitet
ohne das Hydrazon zu isolieren. Zu dieser Reaktionslösung wird, nachdem der Ester
verbraucht ist, Hydrazinhydrat gegeben und unter Rühren 5 Stunden bei 20qC gehalten.
Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0 bis 50C abgekühlt und abgesaugt. Die Ausbeute
an reinem Hydrazid (C) beträgt 85 %.
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3. Stufe 1 Mol Hydrazid (C) wird mit 1000 g Isopropanol versetzt 0
und 24 Stunden bei 100 C im geschlossenen Kessel (1-2 bar ueberdruck) gerührt. Anschließend
wird bei 0 -5°C abgesaugt. In 84 %iger Ausbeute erhält man das 4-Amino-3-methyl-6-phenyl-1,2,4-triazin-5(4H)-on
(D) vom Schmelzpunkt 167-1690C.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Herstellungsbeispiele
veranschaulicht.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
In einem 3-Halskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter wurden 16,7 Mol
Methylalkohol vorgelegt und auf 500C erwärmt. Dann wurden möglichst schnell 4 Mol
Benzaldehyd-cyanhydrin und eine Lösung von 7,2 Mol HCl in 11,3 Mol Methylalkohol
zugetropft.
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Die Reaktionsmischung wurde anschließend 6 Stunden auf 500C erwärmt.
Während dieser Zeit entwichen durch den Kühler 3,45 Mol Methylchlorid (CH3Cl), die
in einer Kühlfalle kondensiert werden können. In der Lösung waren noch 0,15 Mol
Methylchlorid nachweisbar.
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Nach beendeter Reaktion wurde überschüssiger Chlorwasserstoff durch
Neutralisation mit NH3 in Ammoniumchlorid überführt. Das Reaktionsgemisch wurde
mit Wasser verdünnt, mit Äther mehrfach extrahiert. Der Ätherextrakt wurde destilliert.
Bei 26,6 mbar und 138-1400C destillierten 598 g Mandelsäuremethylester. Dies entspricht
einer Ausbeute von 90,1 %, bezogen auf Benzaldehyd-cyanhydrin.
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Beispiel 2 In eine Lösung von 1 Mol Benzaldehyd-cyanhydrin in 15,5
Mol 0 Methylalkohol wurden im Laufe von 2 Stunden bei 66 C 2,7 Mol HCl eingeleitet.
Anschließend wurde noch weitere 6 Stunden unter Rückfluß gekocht (660C).
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Durch Analyse wurde die Bildung von insgesamt 1,2 Mol Methylchlorid
nachgewiesen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach Beispiel 1 ergab Mandelsäuremethylester
(1) in einer Ausbeute von 95 %.
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Beispiel 3
In einem 3-Halskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter wurden 5 Mol
Äthylalkohol vorgelegt und auf 55 0C erwärmt. Dann wurde eine Lösung von 2 Mol Benzaldehydcyanhydrin
in 5 Mol Äthylalkohol und eine Lösung von 5,4 Mol HCl in 21 Mol Äthylalkohol so
zugetropft, daß die Temperatur von 550600 gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe
wurde noch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht (ca. 800C)o
Eine gaschromatographische
Analyse des Reaktionsgemisches ergab eine Ausbeute von 95,1 % Mandelsäureäthylester,
bezogen auf eingesetztes Benzaldehyd-cyanhydrin. Gleichzeitig wurden 2,1 Mol Xthylchlorid
nachgewiesen.
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Beispiel 4
Nach der Methode von Beispiel 1 wurden 2 Mol Benzaldehydcyanhydrin, 31 Mol n-Butanol
und 5,4 Mol HCl zur Reaktion gebracht. Die Reaktionstemperatur wurde 10 Stunden
bei 0 65 C gehalten.
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Nach dieser Reaktionszeit wurde im Reaktionsgemisch durch GC-Analyse
Mandelsäurebutylester in einer Ausbeute von 97 %, bezogen auf eingesetztes Benzaldehyd-cyanhydrin,
nachgewiesen.
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Beispiel 5
Nach der Methode von Beispiel 1 wurden 0,23 Mol p-Phenylbenzaldehyd-cyanhydrin
, 3,9 Mol Methanol und 0,55 Mol HCl zur Reaktion gebracht.
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Nach 7-stündiger Kochzeit wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt,
mit Ammoniak neutralisiert, und die wäßrige Phase wurde erschöpfend mit Chlorbenzol
(900 g) extrahiert.
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Die organische Phase wurde eingedampft. Nachdem 430 g Chlorbenzol
abdestilliert waren, wurde von einer kleinen Menge eines Rückstandes (1,3 g) abfiltriert.
Das Filtrat wurde i.V. weiter bis zur Trockne eingedampft.
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Es resultierte ein Rückstand von p-Phenylmandelsäuremethylester (52,5
g) mit einer Esterzahl von 231-234 (Theorie 231,6). Das entspricht einer Ausbeute
von 93 %, bezogen auf eingesetztes p-Phenylbenzaldehyd-cyanhydrin.
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Beispiel 6 In eine Mischung aus 1 Mol Benzaldehyd-cyanhydrin, 0,5
Mol 0 Wasser und 15,5 Mol Methanol wurden bei ca. 65 C 1,3 Mol HCl eingeleitet.
Anschließend wurde noch weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Durch Analyse wurde die Bildung von insgesamt 0,28 Mol Methylchlorid
nachgewiesen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach Beispiel 1 ergab Mandelsäuremethylester
(1) in einer Ausbeute von 97 % d.Th.