DE2752566A1

DE2752566A1 - Mittel zur bekaempfung der schweinedysenterie

Info

Publication number: DE2752566A1
Application number: DE19772752566
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1976-11-29
Filing date: 1977-11-25
Publication date: 1978-06-01
Also published as: AU517210B2; AU2955877A; GB1560144A; US4124626A

Description

-χ- 2752666

Die Erfindung bezieht sich auf neue Mittel, die in der Veterinärmedizin zur erfolgreichen Behandlung und Prophylaxe von hämorrhagischer Colitis bei Schweinen verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen therapeutischen und prophylaktischen Mittel enthalten eines oder mehrere der folgenden Wirkstoffe (in beliebigen Verhältnissen), die sich für die Behandlung und Verhütung von hämorrhagischer Colitis bei Schweinen als wertvoll erwiesen haben:

(1) Antibiotikum AV29O, dessen Herstellung und Eigenschaften in US-PS 3 338 786 beschrieben sind;

(2) Antibiotikum AV29O-Sulfat, das in US-PS 3 855 410 beschrieben ist;

(3) eine Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und Syntan, die nach US-PS 3 832 462 hergestellt wird;

(4) eine Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und einem Alkylsulfat, die durch Behandlung des Antibiotkums mit einem Alkalialkylsulfat nach US-PS 3 856 937 erhalten werden kann, und

(5) ein Alkylderivat des Antibiotikums AV29O, das durch Umsetzung des Antibiotikums mit einem niederen Alkylhalogenid nach US-PS 3 954 973 erhalten werden kann.

Die vorstehend beschriebenen Wirkstoffe wurden zwar bereits zur Erhöhung der Wachstumsgeschwindigkeit von Geflügel und anderen Haustieren verwendet, doch wurden hierfür nur Mengen verabreicht, die beträchtlich unter denjenigen liegen, die für die wirksame Behandlung und Verhütung von hämorrhagischer Colitis bei Schweinen erforderlich sind.

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Schweinedysenterie (blutige Durchfälle, hämorrhagische Colitis) ist eine der verheerendsten Krankheiten, die bei der Schweinehaltung auftreten. Es handelt sich dabei um eine weit verbreitete Krankheit, von der alle Kontinente betroffen sind und die im allgemeinen durch eines oder mehrere der folgenden Anzeichen gekennzeichnet ist: Diarrhöe, gehemmtes Wachstum, unsichere Bewegungen, geschwollene Augenlider und Rauheit der Haare. Wenn auch die Schwere der Erkrankung von Tier zu Tier schwankt, so muß sie trotzdem als eines der wirtschaftlich und klinisch bedeutendsten Probleme angesehen werden, die bei der Schweinehaltung auftreten. Dies ergibt sich allein aus der Tatsache, daß Dysenterieinfektionen bei Schweinen im allgemeinen zu einer Mortalität von 25 % und häufig zu einer Mortalität von 100 % in der jeweiligen Herde führen. Darüber hinaus verlieren erkrankte Tiere rasch an Gewicht, und die von der Krankheit befreiten Tiere sind rückfallgefährdet und haben im allgemeinen einen niedrigeren Marktwert.

Zur Oberwindung dieser Schwierigkeiten und zur Beschränkung der Verluste infolge der Krankheit haben Fachleute in der ganzen Welt große Anstrengungen unternommen, um den Ursprung der Krankheit in Schweineherden zu ermitteln und eine wirklich wirksame Möglichkeit für die Heilung der Tiere zu finden. Diesen Anstrengungen war zwar ein gewisser Erfolg beschieden, doch bleibt auf diesem Gebiet immer noch viel zu tun übrig. Beispielsweise ist der Ursprung der Schweinedysenterie immer noch nicht eindeutig festgestellt worden, obgleich verschiedene Organismen, zum Beispiel Treponema, Vibrio und Salmonella, als mit dem Ausbruch der Krankheit in Verbindung stehend festgestellt wurden. Auch eine Vielzahl von prophylaktischen und therapeutischen Mitteln hat sich für die Einschränkung der Dysenterieinfektionen und/oder die Heilung von infizierten Tieren nur als teilweise wirksam erwiesen. Keine der bisher angewandten Behandlungen hat zu einem vollständig befriedigenden Ergebnis geführt, obwohl dabei sehr viel verschiedene Heilmittel verwendet wurden. Zu den bisher angewandten Heilmitteln gehören die Sulfaheilstoffe, Antibiotika aus der Tetracyclingruppe, Mycinheilstoffe, konzentrierte Salzlösungen und Alkalien und Arse-

nikalien. 809822/0*61

überraschenderweise wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Wirkstoffe, einzeln oder in beliebigen Kombinationen, eine völlige Ausheilung der hämorrhagisehen Colitis von Schweinen bewirken, wenn sie infizierten Schweinen oral in Mengen verabreicht werden, die zwischen 5 und 50 mg/kg Körpergewicht und Tag liegen und 14 bis 21 Tage angewandt werden. Eine bevorzugte Dosierung, mit der optimale Ergebnisse erzielt werden, liegt bei etwa 10 bis 25 mg/kg Körpergewicht und Tag während 14 bis 21 Tagen. Es werden solche Dosierungseinheiten angewandt, daß insgesamt etwa 80 mg (für ein Ferkel von 16 kg bei 5 mg/kg) bis etwa 5 g (für einen Eber oder eine Sau von 100 kg bei 50 mg/kg) Wirkstoff in einem Zeitraum von 24 Stunden oral verabreicht werden. Die Tagesdosis kann je nach Dringlichkeit der therapeutischen Situation als eine einzige orale Dosis oder als mehrere Teildosen verabreicht werden.

Die Dosierungseinheiten der Wirkstoffe enthalten weitere inerte und gegebenenfalls auch weitere medizinisch wirksame Stoffe. Im Fall von Tabletten, Pillen oder Granulaten können die verschiedensten Bindemittel, Füllstoffe oder festen Verdünnungsmittel zugegen sein. Beispiele hierfür sind Stärken, wie Maisstärke, und Zucker, wie Lactose und Saccharose. Kapseln können außer den oben angegebenen Stoffen einen flüssigen Träger, zum Beispiel ein Fettöl, enthalten. Auch Dicalciumphosphat kann in den Dosierungseinheitsformen zugegen sein. Schließlich können auch noch verschiedene andere Stoffe in Oberzügen oder zur sonstigen Modifikation der physikalischen Form der Dosierungseinheiten vorhanden sein, beispielsweise können Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Selbstverständlich müssen alle zur Herstellung der Dosierungseinheitsformen verwendeten Stoffe pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen praktisch ungiftig sein.

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Wenn das Heilmittel in Form einer einzigen oralen Dosis verabreicht werden soll, beispielsweise bei einer therapeutischen Behandlung, dann können 5,25 Gewichtsprozent des Wirkstoffs mit 4,25 Gewichtsprozent Hydroxystearin und 90,50 Gewichtsprozent Sesamöl vermischt werden. Diese Zubereitung wird mit Hilfe einer Spritze als orale Paste verabreicht und liefert etwa 250 mg Wirkstoff pro cm³. Selbstverständlich kann auch eine höhere Konzentration des Wirkstoffs durch entsprechende Änderung der Mengen von Wirkstoff und Sesamöl erzielt werden.

Für prophylaktische Zwecke wird der Wirkstoff vorzugsweise im Futter oder im Trinkwasser in Mengen von etwa 1OO bis 1000 Teilen je Million und vorzugsweise von 200 bis 500 Teilen je Million verabreicht. Diese Behandlung ist gewöhnlich wirksam, wenn sie 1 bis 3 Wochen fortgesetzt wird, doch kann die Behandlungsdauer gewünschtenfalls auch verlängert werden. Für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Schweinen kann der Wirkstoff jedem herkömmlichen Schweinefutter zugesetzt werden; ein typisches Futter ist in Beispiel 1 beschrieben.

Wie bereits erwähnt, wird der Wirkstoff den Schweinen normalerweise in innigem Gemisch mit dem Futter oder Trinkwasser verabreicht, wenn er der Prophylaxe dient. Dabei ist es zweckmäßig, eine Vormischung oder einen Futterzusatz herzustellen, die bzw. der 1 bis 90 Gewichtsprozent Wirkstoff und verschiedene Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe enthalten kann. Für die Herstellung von Futterzusatzmitteln geeignete Träger sind beispielsweise die folgenden: Sojabohnenmehl, Alfalfamehl, Baumwollsaatölmehl, Maismehl, Zuckerrohrmelasse, Harnstoff, Knochenmehl, gemahlene Maiskolben und getrocknete Gärmaischenfeststoffe. Der Trägerstoff fördert eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs in dem fertigen Futter, mit dem der Zusatz vermischt wird. Er erfüllt somit eine wichtige Funktion, da er die richtige Verteilung des Wirkstoffs im gesamten Futter sichert. Die den Wirkstoff enthaltende FutterZusatzmischung

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läßt sich ohne weiteres durch übliche Maßnahmen zum Mischen von Futter mit der Schweinefutterration vermischen. Vormischungen, die etwa 5 bis 15 Gewichtsprozent Wirkstoff enthalten, werden aus Zweckmäßigkeitsgründen bei der praktischen Anwendung bevorzugt. Wird die Verbindung im Trinkwasser verabreicht, dann hat es sich als zweckmäßig erwiesen, wasserlösliche Träger, zum Beispiel Lactose, Dextrose oder Weinsäure, zu verwenden. Das Pulver kann dem Trinkwasser in der Weise zugesetzt werden, daß eine Wirkstoffkonzentration von 0,0025 bis 0,05 Gewichtsprozent eingestellt wird.

Die erfindungsgemäßen Mittel zum Bekämpfung der Schweinedysen terie können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie bakteriziden und fungiziden Mitteln und wachstumsfördernden Mitteln, wie sie in der Schweinezucht üblich sind, verwendet werden. So hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, dem Futter der Schweine, die die Wirkstoffe erhalten, eines oder mehrere der folgenden Heilmittel in den vorgeschriebenen Konzentrationen zuzusetzen: (a) 5 bis 150 Teile je Million bis-(5-Nitrofurfuryliden)-acetonguanylhydrazon, (b) 10 bis 300 Teile je Million eines Tetracyclinantibiotikums, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin oder Demethylchlortetrayclin, (c) 10 bis 300 Teile je Million eines Sulfaheilstoffs, wie Sulfadimethylpyrimidin oder Sulfaethoxypyridazin, und (d) 500 bis 20 000 Teile pro Million eines Alkaliformaldehydsulfoxylats oder -bisulfits, wie Natriumformaldehydbisulfit oder Natriumformaldehydsulfoxylat.

Eine bevorzugte Konbination von Wirkstoffen für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Schweinedysenterie enthält 20 Teile pro Million bis-(5-Nitrofurfuryliden)-acetonguanylhydrazon und 100 Teilen je Million Chlortetracyclin und wird im Futter verabreicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

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American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A. Mittel zur Bekämpfung der Schweinedysenterie

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Beispiel 1

Bewertung der Wirksamkeit von Antibiotikum AV29O-Sulfat bei der Bekämpfung von hämorrhagischer Colitis von Schweinen

Testmaterial

Antibiotikum AV29O-Sulfat, 93,4 Gewichtsprozent Wirkstoff;

PC-2 Schweinezuchtmaische (die Zusammensetzung ist in der weiter unten folgenden Tabelle I angegeben).

Arbeitsweise

30 aus der Hamshire-Yorkshire-Kreuzung stammende Schweine (14 weibliche und 16 kastrierte männliche Tiere) im Alter von 9 bis 10 Wochen werden für den Test eingesetzt. 9 Tage vor der Infektion werden die Schweine gewogen und am Ohr markiert. 2 Tage später werden die Tiere willkürlich in 6 Abteilungen von je 5 Schweinen (2 Abteilungen je Test) aufgeteilt und entsprechend dem folgenden Muster behandelt:

Gruppe	Zahl der Schweine	Infektion	Wirkstoffzusatz zum Futter
A	10	nein	keiner
B	10	ja	keiner
C	10	ja	200 g/t

Normales Futter und Wasser werden allen Schweinen ad libitum zur Verfügung gestellt. Am Tag vor der Infektion werden die Schweine gewogen (Durchschnittsgewicht 26 kg), und das Futter

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-r-

wird ihnen um 16 Uhr entzogen. 22 Stunden später erhalten die Schweine Futter ohne Wirkstoffzusatz, das mit 0,1 m phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) vom pH 7,0 oder mit PBS zuzüglich Abschabungen aus und Inhalten von Därmen von an Dysenterie leidenden Schweinen vermischt ist, wobei die Herstellung des Inokulums auf der Arbeitsweise von D. L. Harris et al. Can. J. Comp. Med. Bd. 36, S. 74-76 (1972) beruht. Jedes zu infizierende Schwein erhält eine Mischung aus 50 ml Inokulum, 200 ml PBS und 227 g PC-2-Maische. Die Schweine fressen das infizierte Material innerhalb einer Stunde auf. Danach erhalten sie 28 Tage lang das angegebene Futter. Futter ohne Wirkstoff zusatz wird allen Tieren vom Tag 29 bis zum Tag 42 verabreicht, wonach der Versuch abgebrochen wird.

Aufzeichnungen/Schwein

Futterverbrauch, täglich Körpergewicht, wöchentlich

Auftreten von Anzeichnen der Schweinedysenteriekrankheit, täglich,

Mortalität, täglich

Ergebnisse

Schwere mucohäinorrhagische Diarrhöe tritt zum ersten Mal bei den infizierten, keinen Wirkstoff erhaltenden Schweinen (Gruppe B) am 5. Tag nach der Infektion auf. Das Auftreten von starkem Durchfall nimmt während der zweiten und dritten Woche nach der Infektion ständig zu und erreicht in der vierten und fünften Woche nach der Infektion den Höhepunkt (100 %). Während der letzten Woche des Versuchs hat nur etwa die Hälfte der überlebenden Schweine mäßigen bis starken Durchfall.

Während des Versuchs sterben vier der infizierten Schweine der Gruppe B. Bei der Nekropsie werden im Darminhalt aller vier Schweine Organismen der Spezies Treponema hyodisenteriae

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/IO

festgestellt. Gelegentlich werden kleine Spirochäten und vibrioartige Organismen beoachtet. Hämorrhagische Nekrose der Darmschleimhaut und Hämorrhagie oder hämorrhagische Nekrose des Magens waren bei allen vier toten Schweinen festzustellen. Die Dünndärme zeigten gewöhnlich dünne Wandungen und enthielten Gas.

Zwei Schweine der Gruppe C (infiziert, mit 200 g Antibiotikum AV29O/t Futter behandelt) zeigen am 14. Tag nach der Infektion eine mäßige bis starke mucohämorrhagische Diarrhöe. Ihr Durchfall hält auch noch während der dritten und vierten Woche nach der Infektion an. Während der letzten Woche des Versuchs haben jedoch alle Schweine der Gruppe C einen praktisch normalen Stuhl.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengestellt.

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Sf -ΛΛ

Tabelle Zusammensetzung von PC-2-Maische Bestandteil

gelbes Maisschrot Sojabohnenmehl, 44 % Protein

Fleisch- und Knochenabfälle, 50 % Protein

Trockenmolke Dicalciumphosphat iodiertes Salz Kalkmehl Vitamin-Spurenmineralien-Mischung* Prozent

76,85 16,25 2,50 2,50 1,00 0,50 0,20 0,20

♦ergibt folgende Bestandteile und Mengen je Tonne Futter:

Vitamin A Vitamin D₂

Riboflavin Pantothensäure Niacin Vitamin B₁₂

Menadione (Quelle von Vitamin K) Eisen Kupfer Mangan Zink 000 000 IE
000 IE

g
g
g
mg

g

T/M

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Tabelle II Bewertung der Wirksamkeit von Antibiotikum AV29O-Sufat bei der Bekämpfung der hämorrhagischen Colitis von Schweinen

σο~ ο co oo ro

Gruppe

nicht infiziert, ohne Medikament

infiziert, ohne Medikament

infiziert, behandelt mit AV29O (22Og/t Futter)

Durchschnittswerte von 6 Wochen für tägliche mittleres Körpergewicht

überlebende/ Futteraufnahme Gewichtszunahme kg/Schwein

kg/Schwein

Gesamt

10/10

6/10

1,93

0,83

kg/Schwein

0,64

-0,03

zu Beginn nach 6 Wochen

26,13

26,04

53,25

27,71

mittlere Tagegdosis von AV29O, mg/kg K£rpergewicht (2a Tarne)

ΙΟ/ΙΟ

1,73

0,63

25,49

51,71

11,02

cn ro er cn co

- ίο -

Die gleichen Ergebnisse werden erhalten, wenn anstelle des Antibiotikum AV29O-Sulfats bei dem oben beschriebenen Versuch das Antibiotikum AV29O selbst eine Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und Syntan oder ein Alkylsulfat oder ein alkyliertes Derivat von Antibiotikum AV29O verwendet wird.

Beispiel 2

Bewertung der Wirksamkeit der Komplexverbindung aus Antibiotikum

(R)
AV29O und Tru-Tan RT Regular bei der Bekämpfung von

hämorrhagischer Colitis von Schweinen

Testmaterial

(R) Antibiotikum AV29O-Tru-Tan RT Regular '; 2,7 Gewichtsprozent

Wirkstoff;

PC-2-Schweinezuchtmaische (die Zusammensetzung ist in Tabelle I angegeben).

Ar be i t swe i se

Vierzig aus der Hampshire-Yorkshire-Kreuzung stammende Schweine (18 weibliche und 22 kastrierte männliche Tiere) im Alter von 6 bis 7 Wochen werden für den Test eingesetzt. Acht Tage vor der Infektion werden die Schweine gewogen und am Ohr markiert. 3 Tage später werden sie willkürlich in 8 Gruppen von je fünf Schweinen (zwei Grupppe je Test) eingeteilt. Diese Gruppen werden folgendermaßen behandelt:

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	Zahl der	Infektion	Wirkstoffzusatz
Gruppe	Schweine	nein	zum Futter
A	10	ja	keiner
B	10	ja	keiner
C	10	ja	50g/t
D	10	500g/t

Die übrigen Maßnahmen entsprechen den in Beispiel 1 angegebenen.

Ergebnisse

Die Hälfte der infizierten, ohne Medikament belassenen Schweine (Gruppe B) zeigte am dritten Tag nach der Infektion mäßige bis starke mucohämorrhagxsche Diarrhöe. Auftreten und Intensität nahmen rasch zu, und alle Schweine der Gruppe B hatten schweren Durchfall von Tag 10 bis Tag 19, an dem das letzte Schwein starb.

Trepanoma hyodysenteriae war in dem Darminhalt aller 10 Schweine bei der Nekropsie zu beobachten. Vibrioartige Organismen waren in 9 der Schweine der Gruppe B, aber kleine Spirochäten nur in 4 Schweinen zu beobachten. Hyperämie, Hämorrhagie, Nekrose oder Kombinationen davon waren in den Mägen und Därmen aller Schweine der Gruppe B zu sehen. In den Dünndärmen wurden Wunden gefunden. Dieses pathologische Bild ist für Schweinedysenterie typisch.

Bei den Schweinen der Gruppe C, die nur 50 Teile/Million AV290-Komplex im Futter erhielten, erfolgte zwischen Tag 6 und Tag 21 Mortalität, die 80 % erreichte. Trepanoma hyodysenteriae und vibrioartige Organismen waren im Darminhalt bei der Nekropsie aller 8 Schweine zu beobachten. Kleine Spirochäten wurden nicht wahrgenommen. Hyperämie, Hämorrhagie, Nekrose oder Kombinationen davon waren in allen Mägen und Därmen zu sehen, aber Schäden in den Dünndärmen waren nicht festzustellen.

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Eines der Schweine der Gruppe D, die 500 T/M des AV290-Komplex im Futter erhielt, zeigte am Tag 3 eine mäßige mucohämorrhagische Diarrhöe, das Schwein hatte weiterhin mäßigen Durchfall, bis es am Tag 8 starb. An dem gleichen Tag setzte mäßiger bis starker Durchfall bei zwei anderen Schweinen ein. Eines dieser Schweine starb am Tag 11 und das andere am Tag nach unregelmäßigen Perioden mäßiger bis starker Diarrhöe. Zwei Schweine der Gruppe D zeigten während der letzten drei Tage des Versuchs mäßige bis starke Diarrhöe. Die überlebenden Schweine hatten während des gesamten Versuchs verhältnismäßig normalen Stuhl.

Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

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Tabelle III

(R) Bewertung der Wirksamkeit der Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und Tru-Tan RT Regular bei der Bekämpfung der

hämorrhagischen Colitis von Schweinen

Gruppe

co	A	nicht infi
CD		ziert, ohne
CD		Medikament
OO
K)
K)	B_	infiziert,
O		ohne Medi
CO		kament
Ut
	£	infiziert,
		behandelt mit
		50 g AV29O-
		Wirkstoff/
		t Futter
	2	infiziert,
		behandelt mit
		5OO g AV29O-
		Wirkstoff/
		t Futter

Durchschnittswerte von 6 Wochen für tägliche mittleres Körpergewicht

Überlebende/ Futteraufnahme Gewichtszunahme kg/Schwein

kg/Schwein

Gesamt

1O/1O

0/10

2/10

7/10

1,51

0,91

1,43

kg/Schwein

0,59

0,22

0,47

zu Beginn nach 6 Wochen

11,25

11,20

10,98

10,75

36,51

36,97

34,38

mittlere Tagesdosis von AV29O, mg/kg Körpergewicht (28 Tage)

2,58

18,07

- 14 -

cn ro cn

Beispiel

Wirksamkeit der Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und Laurylsulfat bei der Bekämpfung von hämorrhagischer Colitis

von Schweinen

Die Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und Laurylsulfat (hergestellt durch Umsetzung von Antibiotikum AV29O mit Natriumlaurylsulfat) wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise bewertet. Mit einem Zusatz von 1OO Teilen je Million zu PC-2-Schweinezuchtmaische werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Tabelle IV

Wirkung der Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und Laurylsulfat in einer Konzentration von 100 T/M im Futter bei der Bekämpfung von hämorrhagi scher Colitis ·

Oberlebende/ T/M Infektion Gesamt Bemerkungen

AV29O-Laurylsulfat 100 ja 5/10 Ein Tod war

nicht der Schweinedysenterie zuzuschreiben

infizierte Kontrollen 0 ja 1/10

nicht-infizierte

Kontrollen 0 nein 10/10

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Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von Antibiotikum AV29O, Antibiotikum AV29O-Sulfat, einer Komplexverbindung aus Antibiotikum AV29O und Syntan oder einem Alkylsulfat, eines alkylierten Derivats von Antibiotikum AV29O oder Mischungen daraus zur Bekämpfung oder Verhütung von Schweinedysenterie.

2. Dosierungseinheit für die Verwendung nach Anspruch 1, enthaltend die antibiotische Substanz und einen oder mehrere Trägerstoffe.

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