DE2746067A1 - Pyrazol-1-yl-phenylessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

IbYKi

1^5 Int. Οκν. 197? ^

PATENTANMELDUNG

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränktet- Haftung

Byk-Gulden-Straße 2
D-7750 Konstanz
Bundesrepublik Deutschland

Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

809816/0820

IO-OOOa-1-1176-50-005387

Dyk Gulden

• · BYK Int. Okt. 1977 -..-

Gegenstand der Erfindung sind Pyrazol-l-yl-phenylcssigsäuren der allgemeinen Formel I

worin

12 3

R₁R und R- gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffoder ein Halogenatoni ,
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,

A --··- B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder

Doppelbindung bedeuten,

ihre Salze und ihre funktioneilen Carbonsäurederivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

In der US-Patentschrift USP 3,896,143 werden substituierte Pyrazol-3-yl-phenylessigsä'uren und ihre Derivate beschrieben, von denen insbesondere den 1,^-disubstituierten Pyrazol-3-yl-phenylessigsäuren eine antiinflammatorische Wirkung zugeschrieben wird. Als Substituenten des Pyrazolrestes sind Alkyl-, ggf. substituierte Cycloalkyl- oder Phenylgruppen vorgeschrieben, während der Phenylessigsäurerest unsubstituiert sein soll. Im Gegensatz dazu wurde nun gefunden, daß im Pyrazolrest unsubstituierte oder monosubstituierte Pyrazol-1-yl-phenylessigßäuren und ihre Salze eine hervorragende pharmakologische Wirksamkeit aufweisen oder wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Pyrazol-1-yl-phenyleesigsäuren bzw. ihrer Salze darstellen.

809816/0820 .-ORIGfNfAL INSPECTED ' .

OyV Gulden

Int. ;0kt

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27Λ6067

*
Eine Ausgestaltung der Erfindung sind Pyrazol-l-yltphenyl-

*. essigsauren der allgemeinen Formel I *

COOH

- J ι

worin

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen und .

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe be

deutet,

und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen und ihre

funktionellen Carbonsäurederivate.

Als'Halogenatome kommen beispielsweise Fluor-, bevorzugt Brom- und Chloratome in Betracht.

Als Alkylgruppcn kommen solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispielsweise seien genannt der Butyl-, Propyl-, .Xthyl- und Methylrest, von denen der Äthyl-, insbesondere der Methylrest bevorzugt sind.

8*0 9 8 1.6 / 0.8 2 0 ORIGINAL INSPECTED

BVK «AU

Dyfc CuMcn

j/15 Int. Okt. 1977

Unter den Salzen der Erfindung sind die pharmakologisch akzeptablen, d.h. biologisch verträglichen Salze bevorzugt. Als Kationen für die Salzbildung werden vor allem die Kotionen der Alkali-, Erdalkali- und Erdmetallionen verwendet, oder das Ammoniuinion, aber auch die korrespondierenden Kationensäuren ein- oder niehrsäurigcr organischer Stickstoffbasen, insbesondere organischer Amine.

Beispielsweise kommen die Kationen der Metalle Lithium j Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium oder deren Mischungen, wie in basischen Magnesium-Aluminium-Komplexsalzen, Kupfer und die Kationensäuren von Athanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Äthylendiamin, Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperazin, Methylcyclohexylamin, Glucosamin, N-Methylglucaniiii, N-Methylglucosamin, ferner von tert.-Butylamin, Dibutylamin, Diisopropylamin, Triäthylamin, Isopropylamin, 2-Amino-2-thiazolin, Chinolin, Ammoniak oder Aminosäuren, wie Alanin, Lysin,. Arginin oder Asparagin, in Betracl

In die Erfindung eingeschlossen sind auch die Enantiomeren, ihre Mischungen und die Raceraate. Bezüglich der Definition der Carbonsäurederivate wird auf den Verfahrensteil der -vorliegenden Beschreibung verwiesen.

Eine andere Ausgestaltung der Erfindung sind Pyrazol-i-ylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I··

CH-

R³**

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OyV Gulden

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⁷STTs BYK J

worin · · . „,.

1* * 2* * 3 wenigstens einer der Substituenten R ,R oder R em Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratoni, darstellt und die anderen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben,und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

• «

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind Pyrazol-1-ylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I***

• ♦ ♦

!*♦

COOH

worin

^ · · ♦ 2***· "— wenigstens .einer der Substituenten R oder R ein

Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, bedeutet

und der andere Substituent die oben angegebene Bedeutung hat und

L·* * ·
R · ein Wasserstoffatoin, eine Methyl- oder Äthyl

gruppe darstellt, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

Bevorzugte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen

1*·* 2* * * Formel I*** sind solche, in denen R und R gleich oder verschieden sind und ein Halogenatom, vorzugsweise ein

/j · · ·
Brom- oder Chloratom, und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

.ORJGfNAL INSPECTlD

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\ 7'

BYK

Dyk Gulden 1Ί 5 I»*· Okt. 1Γ77

Besonders bevorzugte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der all-

1 · ♦ · gemeinen Formel I*** sind solche,- in denen R ein Flalogcn-

atom, vorzugsweise ein Chlor- oder Droinatom, R ein Chlor-

/| ♦ ♦ ·

atom und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

Ausgewählte Verbindungen sind

4-(Pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure,

2- ['!-(Pyrnzol- 1-yl) -phenyl ]-propionsäure , h- ('l-Chlor-pyrazol-l-yl) -phenylessigsäure , h- ( 'l-BiOtn-pyrazol- 1-yl )-p Ji enyl essigsäure, 2- [h- ( 'l-Chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl ]-pro ρ ionsäure , 2-[4-('i-)3rom-pyrazol-l-yl)-phenyl ]-propionsäure , 3-Chlor-'i- ['i-clilor-pyrazol- i-yl J-phenyl essigsäure , 3-Chlor-'l- ['i-brom-pyrazol- 1-yl ]-phenylessigsäure , 2- l3-Chlor-'t- ft-brom-pyrazol- 1-yl) -phenyl J-propionsäure , 2-[3-BrOm-'*- ( 4-chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl] -propionsäure , insbesondere

2-[ 3-ChI or-Ί- ( ¹I -chi or-pyr azo 1- 1-yl) -phenyl J-propionsäure, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

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lüYKJ l'l5 Int. "Okt. 1977

[lyk Gulden ·

27A6U67

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Die crfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze weisen ausgeprägte nntiphlogistische neben nnalgetischcn und tmtipyretischeri Eigenschaften auf, wie sich z.B. durch verschiedene Tests, in denen der Einfluß der Verbindungen auf aktttc EntJiündungsreaktionen (Carragcnin-Ödem der Rattenhinterpfote [winter et al.: Proc,- Soc. exp. Biol. Med. 111 (1962) ^hk^) so\<rxe chronische Entziindungsvorgänge (Cottonpellct-Test an der Ratte [Winter et al.: J. Pharmacol, exp. Therap. I'll (I963) 369] und die Adjuvans-Arthritis [in Anlehnung an Pcrrine et al., Brit. J. Pharmacol. 21 (19^3) I27J) bestimmt wird, nachweisen läßt. Dabei erweisen sie eich den Verbindungen des Standes der Technik, z.B. denen der genannten USP 3_>896,l^/l3 bzw. dem handelsüblichen Arzneimittel Phenylbutazon überlegen. Darüber hinaus zeichnen sie sich durch eine vergleichsweise geringe Toxizität aus.

Bei Applikation einer therapeutisch wirksamen und pharinakologißdi verträglichen Menge eignen sich die erfindungsgetnäßcn Verbindungen daher für die Behandlung einer Vielzahl von Säugetierkrankheitszuständen, bei denen ein oder mehrere Symptome von Entzündungen, Schmerzen und Fieber auftreten. Beispiele derartiger Krankheitszustände sind die verschiedensten entzündlichen und degenerativen Erkrankungen des rheumatischen Forinenkreises und anderer entzündlicher Krankheitsprozesse, z.B. akute und chronische Polyarthritis, Osteoarthritis, psoriatische Arthritis, AnkylosespondyJLitis, Polyarthrosen, Spondylosen, Gelenksrheumatismus, rheumatisches Fieber; Weichteilrheumatismus, z.B. Tendinitis, Periorthritis und Periostitis; akuter Muskelrheumatismus, z.B. Ischias; schmerzhafte postoperative Schwellungen und Entzündungen; Schmerzen und Schwellungen nach Gelenkergüssen, Verstauchungen und Brüchen; Schmerzen und Entzündungen im Zusammenhang mit der Zahnchirurgie; Schmerzzustände der

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verschiedensten Genese, z.B. Neuritiden, Kopfschmerzen und Spasmen; sowie menschliche und tierische Ki-cinkheitszustände, welche die voi'stehenden Symptome ergeben und die Anwendung eines entzündungshemmenden, analgctischen und/oder antipyretischcn Arzneimittels erfordern.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die mit einem"oder mehreren Symptomen von Entzündungen, Schmerzen oder Fieber erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der ollgemeinen Formel I und/oder deren Salze verabreicht.

Die Erfindung umfaßt daher ferner auch Arzneimittel, die durch den Gehalt an einem oder mehreren der neuen Wirkstoffe gekennzeichnet sind. Gegebenenfalls enthalten die neuen Arzneimittel neben den neuen Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe für diese Wirkstoffe. Der Wirkstoffge halt dieser Arzneimittel beträgt 1 bis 95» vorzugsweise 10 bis 85 Gewichtsprozent, bezogen auf das fertige Arzneimittel.

Die Arzneimittel werden vorzugsweise oral; forner auch rckt.nl, als Lösungen von Salzen parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert oder topisch (perkutan) angewendet. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann z.B. eine Tablette , eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumensmenge eines Pulvers, eines

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_PyfcCult,c_n l/jg Int. Okt. 1977

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Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension oder eines Gels oder einer Salbe sein. Unter "Einheitsdosis¹¹ im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandsteils in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel dafür oder zusammen mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden.'Dabei wird die Menge des Wirkstoffes so gewählt, daß eine oder mehrere Einheiten üblicherweise für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt werden. Es kann die Einheitsdosis aber auch unterteilbar sein, z.B. bei mit Kerben versehenen Tabletten, wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie eine Hälfte oder ein Viertel, der unterteilbaren Einheit benötigt wird. - ..

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosis für die Anwendung am Menschen vorliegen, 1 bis 1000 mg, vorteilhafterweise etwa 5 bis 500 mg und insbesondere etwa 10 bis 250 mg Wirkstoff. Die Einheitsd.osen für die Anwendung an Säugetieren mit kleinerem oder größerem Gewicht sind entsprechend kleiner oder größer zu wählen; so enthalten beispielsweise Einheitsdosen für die Anwendung an Großtieren, wie Rind oder Pferd, 100 bis 10 000mg, vorteilhafterweise 200 bis 6000 mc und insbesondere 300 bis 'iOOO mg Wirkstoff. Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen kann 1 bis k mal air Tag erfolgen, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem Gesundheitszustand des Erkrankten. Die Tagesdosis liegt im allgemeinen für Säugetiere zwischen 0,05 und 70 mg/ kg Körpergewicht, bevorzugt unter 30 mg/kg Körpergewicht. Eine zweckmäßige Tagesdosis für die Applikation an Menschen liegt zwischen 1-10 mg/kg Körpergewicht.

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OWQtNAL INSPECTED

BYK

ByfcGulden j/j3 I"t» JOkt . 1977

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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form, oder als Unihüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzuges, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als FormulierungshilfEmittel, als Süßungsmittel, als Goschmacksmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupc kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciuracarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie "können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resportion des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und

damit z.B. eine bessere Verträglichkeit oder eine lange Wirkungsdauer bewirkt. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.

8098 Ί6/Ö 820 ORiGlNAL INSPECTED ·

1*5 Int. Ok·;. 1.977 ·

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B.' Natriumcarboxyraethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulosc , Nati-iumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akafciengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. PoAyoxya'thylcnstearat, Hepta-■dccaäthylenoxycetanol, Polyoxy'äthylensorbitolnionoolcat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoatc; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.

Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungsund Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten. . ·

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatidcn'j Sorbitanmonooleat, Polyoxya'thylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.

INSPECTED

SVK] JuA

int. okt. 1977; 2746Ö67

Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit Hilfe von bei Rektaltemperatür schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder * · Polyäthylenglykole, hergestellt werden.

• ■ ^ #

Zur parenteralen Anwendung der. Arzneistoffe dienen sterile injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharraakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.

Neben den neuen Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise entzündungswidrig wirkende Corticosteroide (z.B. Prednison, Prednisolon, Dexamethason und deren Derivate);

Analgetika, wie beispielsweise Pyrazolonderivate (z.B. Aminophenazon), Propoxyphen, Phenacetin, Salicylsäure-Derivate etc.;

Muskelrclaxantien, wie Pyridazin-Derivate, Carbamate (z.B. Phcnprobamat) etc.; Substanzen mit antiulcerogener Wirkung; Antncida (wie beispielsweise Magnesiumtrisilxkat und Aluminiumhydroxyd)j

lokal durchblutungsfördernde Substanzen, wie' beispielsweise Nicotinsäuredcrivate und Dirnethylsulfoxid; Lokalanästhetica (wie beispielsweise Lidocain) und Vitamine (wie beispielsweise Vitamin-B.-chlorid-hydrochlorid, Yitemin-B/--hydrochlorid, Vitamin-B^„-cyanokomplex und ' Thiamindisulfid).

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ORIGINAL INSPECTED

ΙβΥΚ]

1%5 Iut. Okt. 1977

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung,von Pyrazol-^l-yl-phcnylcssigsäurcn der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*, I**_t I*'*, wo-

-"D bzvr. die Substituenten der

rin R¹, R², R³, R und A¹

Ausgestaltungen die dort angegebene Bedeutung haben, und

!I deren Salzen mit anorganischen und organischen Basen.¹

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man funktio-■-nelle Carbonsäurederivate von Pyrazol-1-yl-phenylessigeäuren der allgemeinen Formel I, die durch die allgemeine Formel II beschrieben werden

(II),

worin

n\

I₁

R und A=^^

die oben angegebene Bedeutung haben und

P ein funktionelles Derivat einer

Carbonsäuregruppe bedeutet,

zu Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salzen lyolysiert, d.h. hydrolytisch, hydrogenolytisch oder thermolytisch spaltet, und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise dehydriert und/oder halogeniert und/oder ineinander überführt, d.h. gewünschtonfalls eine in Form der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salz überführt. . ·

OWGtNAL INSPECTED 8Q9816/0.820

!BY!

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahren werden funktioneile Pyrazol-1-yl-phehylessigsäurederivate -der allgemeinen Formel II

(II¹)

.12 3 4
worin R₁R₁R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

F¹ eine Nitril-, eine Trichlormethyl-, eine Trialkoxymethylgruppe oder die Gruppe

bedeutet,

ein Sauerstoff- oder ein Schwefciatora oder ein substituiertes Stickstoffatom, insbesondere eine Imino-, Alkylimino- oder Hydroxyiminogruppe darstellt und . .

eine Hydroxygruppe oder einen monovalenten eliminierbaren elektrophilen Rest, insbesondere eine freie oder substituierte Aminogruppe, vorzugsweise eine Monoalkyl- oder Dialkyl- oder Arylaminogruppe, eine Hydroxyamine- oder Hydrazinogruppe, eine freie oder substituierte Mercaptogruppe, vorzugsweise eine Alkylmercaptogruppe, eine substituierte Hydroxygruppe, vorzugsweise eine Al-koxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxy- oder Phenoxygruppe, einen Azido-, einen Chlor- oder Bromrest,· bedeutet, wobei

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Int. Okt.. 1977* . _^_

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Y- nicht eine Hydroxygruppe ist, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt,
hydrolytisch gespalten.

Unter einem Allcylrest einer Alkylimino-, einer Monoalkylamino-, einer Dialkylamino-, einer Alkylmercapto- und einer Alkoxygruppe wird ein Alkylrcst mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, unter einem Arylrest einer Arylaminogruppe wird ein Arylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen verstanden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der hydrolytischen Spaltung geht man von funktionellen Pyrazol-1-ylphenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel II¹ aus, in denen entweder ■ ■

F¹ die Gruppe -CN oder die Gruppe

:X

ist, wobei

X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine

Iminogruppe und
Y einen Amino-,.Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Phenylaraino-, Alkoxy-, Phenalkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio-,

Chlor- oder Bromrest
bedeuten. .

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens geht man von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäurenitrilen, Pyrazol-l-yl-phenylessigsäureamiden, -Chloriden,-bromiden oder -estern der allgemeinen Formel II¹· «us·

80*9 816/082(5 * !

Tnt. Okt. 1977 O^T/rTtr

——-_ 274606

Das Verfahren kann auch so ausgeführt werden, daß ein Pyraj&olylphenylessigsäurederivat eingesetzt wird, das intermediär ein Pyrazolylphenylessigsäurederivat der allgemeinen Formel II oder TI¹ bildet, welches anschließend mit einem wasserabgebenden Medium zu dem gewünschten Pyrazolylphonylessigsäurederivat der allgemeinen Formel I reagiert. In vielen Fällen verläuft das Verfahren mehrstufig und bei geeigneter Rcaktionsführung können Zwischenstufen auch isoliert werden. So verläuft beispielsweise die hydrolytische Spaltung der Nitrile, Thioamide, Amidine und Imidazoline über entsprechende Amide oder der Imid¹-säurecster über Carbonsäureester. Bei der Umsetzung von unsubstituierten Amiden mit salpetriger Säure entstehen intermediär Acyldiazoniumvcrbindungen, die leicht zu Carbonsäuren hydrolysieren. Dei der Behandlung von Essigsäurehalogcnidcn mit tertiären Aminen entstehen intermediär Ketcndcrivate, die in Gegenwart von Wasser oder anschließend mit Wasser zu den Pyrazolylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel I reagieren.

Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen prinzipiell solche Verbindungen in Frage, die als funktionelle Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I durch Spaltung (Lyolyse) die Verbindungen der Formel I ergeben. Als Beispiele für solche funktionelle Carbonsäurederivate seien bei der Lyolyse mit Wasser genannt: Alkylester, Phenylester, Benzylester, Alkoxyalkylcster, Dialkylaminoalkylester, Amide, N-Monoalkylamide, N,N-Dialkylamide, Morpholide, Piperidide, Piperazide, Anilide, N-Alkylanilide, N-Hydroxyamide, N-Alkoxyamide, Hydrazide, Azide, Monothiocarbonsäuren, Monothiocarbonsäurealkylester, Thioncarbonsäurealkylester, Thioaaiide, Thiomorpholide, Imidsäureester, Amidine, Hydrazidine, Oxazoline, Imidazoline, Thiazoline, Säurcchloride, Säurebromide, Säureanhydride, Ketene und Nitrile.

.80981 6/0826

■ ' BYK

1^5 Int. Okt. 1977

Besondere Bedeutung als Ausgnngspjrodukte kommt jedoch jenen Verbindungen zu, deren Herstellung vom technischen und wirtschaftlichen Standpunkt aus interessant erscheint und die am besten durch die allgemeine Formel II' beschrieben werden. Soweit während der hydrolytischen Spaltung die Reste X und Y eliminiert werden, ist jedoch ihre chemische Struktur von untergeordneter Bedeutung. Zu berücksichtigen ist ferner, daß einige Verbindungen wegen möglicher Tautomcrien (z.B. Amid - Imidsäure) in zwei verschiedenen Schreibweisen formuliert werden können. ·

Als charakteristische Ausgangsprodukte für das vorgenannte Verfahren der Lyolyse mit Wasser .seien beispiels\^eise die Nitrile, Amide und Carbonsäureniederalkylester der allgemeinen Formel II¹ genannt.

Im einzelnen kommen beispielsweise in Frage:

a-[3-Chlor-'i-(4-chlor-pyrazol-l-yl) -phenyl] -propionitril 2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionitril 2~[3-Chlor-4-(4-fluor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril 2-[3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril 2-[4-(4-Chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionitril 2-[4-(4-Brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril 2-[4-(4-Fluorrpyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril 2-[4-(4-Jod-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril 2-[4-(Pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril 2-t3-Brom-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril 2-[3-Brom-'i-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionitril 3-ChIOr-*! -C*-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl-acetoni tr il 3-Chlor-4- Ci-brom-pyrazol-1-yl)-phenyl-acetonitril 3-Chlor-*l-(pyrazol- 1-yl) -phenyl- acetonitril 4-(4-Chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl-acetonitril 4-(d-Brom-pyrazol-1-yl)-phenyl- acetonitril

BüH'r-l > -U820 ORIGINAL INSPECTED

ByK Gulden ι45 Int. Okt. 1977 2746067

k-(Pyrazol-1-yl)-phenyl-acetonitril,

3-Brom-4- (pyrazol-1-yl) -phenyl-acetonitril 3-BrOm-*!- (4-chlor-pyrazol-l-yl) -pJicnyl-acetonitril 2-C3-Chlor-4- ( 4 ~chloi~-pyrazol- 1-yl) -phcnyj-propionamid 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl )-phenyl]-N,N-dimethyl·propionamid 2-[3-Chlor-^;i-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-plienylI-N-n-butyl-propionaniid 2-[3-ChIor-4- (4-chlor-pyrazol-l-yl) -phenyli-propionniorpholid 2-[3-Chlor-4-( 4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyj]-propionhydrazid 2-f3-Chlor-4- (4-chlor-pyi'azol- 1-yl) -phcnylü-propionthioinorpholid 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyi-propionylChlorid 2-C3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyU-propionsauremethylester 2-[3~Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl) -phenyl]-propionsäure-tert. -butyl

2-C3-Chlor-4- (4-chlor-pyrazol-l-yl) -phenylj-propionsäurebenzylester 2-[3-Chlor-4- (4-chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl]-propionsäurephenylester 2-f 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl]-N-methyl-propionanilid 2-[3-Chlor-4- (4-chlor-pyrazol-l-yl) -phenylT-propionamidoxim 2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-N,N-dimethyl-propionamii

■3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl-dimethylacetamid 2-[3-Chlor-4-(4-fluor-pyrazol-l-yl) -phenyjj-propionsäureäthylester 2-[3-Chlor-4-(4-brorn-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester

. 2- [3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester 2-[4-(Pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester 2-[3-Brom-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl-essigsäureäthylester 3-Brom-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl-essigsäureäthylester

• 3-Chlor-4-(4-fluor-pyrazol-l-yl)-phenyl-essigsäureäthylester 3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-1-yl)-phenyl-essigsäureäthylester 3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenyl-essigsäureäthyloster 4-(4-Cht>r-pyrazol-l-yl) -phenyl-essigsäureäthyloster 2-f3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl]-butt ersäur eäthylest er 2-[3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenyl]-buttersäureäthylester *3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl-essigsäurephcnylester 3-Chlpr-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl-essigsäurebenzylester

B U H h "ir ; 8 2 0 OTT^ ν ·.? «Ai ORIGINAL !NSPECTCD

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BYK

Pyk Gulden

I<i5 Int. Okt. 1977

Zur hydrolytischen Spaltung von funktioneilen Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II oder II' verwendet man ein wasserabgebendes Medium, das ganz oder teilweise aus Wasser bzw. aus bei den Reaktionsbedingungen wasser- oder OII-Ioner abspaltenden Mitteln besteht. Die Reaktion kann als Homogenreaktion geführt werden, in welchem Fall man meist in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels oder eines Lösungsvcrmittlers arbeitet. Vorteilhafterweise werden als Lösungsmittel beispielsweise niedermolelculare Alkohole, Dioxan, Aceton, niedermolekulare Carbonsäuren, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan oder Dimethylsulfoxid verwendet. Man kann aber die Reaktion auch als Heterogenreaktion führen. Der pH-Wert des wasserabgebenden Mediums richtet sich nach der chemischen Natur des eingesetzten Pyrazol-1-yl-phenyl-essigsäurederivates, aber auch nach der Natur der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I, er kann daher neutral, sauer oder basisch sein. Er wird mit Säuren, Basen oder Puffern auf den gewünschten Wert eingestellt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des wasserabgebenden Mediums, im allgemeinen zwischen 0 u-nd I50 C, insbesondere zwischen 20 und 12O C. Sie hängen im einzelnen auch davon ab, ob unter Druck oder ohne Druck gearbeitet wird. Die Reaktionszeiten liegen je nach Ansatz, Reaktionstemperaturen und übrigen Reaktionsparametern zwischen 10 Minuten und 20 Stunden. Nach vollzogener hydrolytischer Spaltung werden die Pyrazol-1-yl-phenyl-essigsäuren nach üblichen Methoden, z.B. durch Umkristallisation oder durch Ansäuern ihrer Lösungen, gegebenenfalls unter Einengung ihrer Lösungen isoliert. Zu ihrer Reinigung kann deren alkalische Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, das mit der alkalischen Lösung nicht mischbar ist, beispielsweise Äther, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform,oder Methylcnchlorid, extrahiert werden^

80 98 16/0.8 20 OWGINAL INSPECTED * .

BYK

Int. Okt. 197?

- *⁸ - 2745067

Die Überführung der Pyrazol-1-yl-phcnylessigsäuren der allgemeinen Formel. I in ihre Salze' kann durch direkte alkalische Solvolyse mit Hydroxylionen der Pyrazol-1-ylphenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel II oder II' erfolgen. Als alkalischer Reaktionspartner wird zweckmäßigerweise diejenige anorganische oder organische Base verwendet, deren Salz gewünscht wird. Man erhält die Salze aber auch, indem man die Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I mit dem stöchiometrischen Äquivalent an entsprechender Base umsetzt oder leicht lösliche Salze durch doppolte Umsetzung in schwer lösliche Salze umwandelt oder beliebige Salze in pharmakologisch verträgliche Salze überführt.

In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens werden funktionelle Pyrazol-1-yl-phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel II, in denen F eine gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise monosubstituierte ßenzylestergruppe

12 3 4

darstellt und R₁R₁R und R die oben angegebene Bedeutung haben-, hydrogeriolytisch gespalten. Diese Form der Lyolyse von Benzylestern der allgemeinen Formel II wird unter den üblichen Bedingungen, beispielsweise mit Wasserstoff an Palladiumkohle oder Platin, bei -10 bis 50 C, vorzugsweise Raumtemperatur, unter 1-200, vorzugsweise 1-10

atm Druck und in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthylacetat oder vorzugsweise in Gegenwart von Eisessig, durchgeführt.

In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens werden funktionelle Pyrazol-1-yl-phenylcssigsäurederivate der allgemeinen Formel II, in denen F eine tert. Alkylestergruppe, beispielsweise mit 4-9 Kohlenstoffatomen, vorzugs-

12 1 weise eine tert.-Butylostergruppe, darstellt und R , R , R-* und R

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By* Gulden

145 Int. Okt. 1977

- 49 -

mm

die oben angegebene Bedeutung haben, thermolytisch gespalten. Diese Form der Lyolyse von tert.-Alkylestern der allgemeinen Formel II wird unter den üblichen Bedingungen, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chlorbenzol oder Xylol, ohne oder vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, durch Erhitzen auf. 30 bis 200 C, vorzugsweise 70 - 150°C, durchgeführt. ·

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der .allgemeinen Formel I

COOII

(D,

worin

12 3

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasser-

• stoffatom oder ein Halogenatora

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

AB eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,

62.W. der Ausgestaltungen I*, I**, I'

worin die Substi-

tuenten die dort angegebene Bedeutung haben, ihrer Salze und ihrer funktionellen Carbonsäurederivate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine freie oder geschützte Hydrazinophenylessigsäure der allgemeinen Formel III

8.098 1 6 / 08 20

ORIGINAL INSPECTED Byfc Gulden

i'i5 int. Okt. 1977"

- 50 -

H₂N-NH

COÖH

(III),

2 3ή
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, ihre funktioneilen Carbonsäurederivate oder ihre Salze in an sich bekannter Weise mit einem reaktiven C_-Bruchstück kondensiert

und gegebenenfalls anschließend eine

- Einfachbindung

dehydriert und/oder den Pyrazolring in ^-Stellung halogeniert und/oder ein funktionelles Carbonsäurederivat lyolysiert, d. h. durch hydrolytische, hydrogenolytische oder thermolytische Spaltung .in die freie Carbonsäure überführt_t und/oder die erhaltenen Säuren der .allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt, .d.h. gewünschtenfalls eine in.Form der freien Saure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Form eines Salzes "erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Sal~z überführt.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel III sind freie oder geschützte p-Hydrazinophenylessigsäuren der allgemeinen Formel III·

H₂N-NH

COOH

(III¹),

• 809816/0820

ByfcGuKfc« 1^5 Int. Okt. 1977

worin .

'2 /j . ι .

R und R die oben genannte Bedeutung haben, ihre funktio-

nellen Carbonsäurederivate und ihre Salze*

Von den Verbindungen III¹ sind-diejenigen bevorzugt, in

2
denen R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, dar-

stellt und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, ihre funktionollen Carbonsäurederivate und deren Salze.

Geschützte Hydrazinophenylessigsäuren der allgemeinen Formel III oder III' sind leicht spaltbare Derivate der Hydrazinogruppe in den Verbindungen III oder III¹, die unter den Reaktionsbedingungen unter Freisetzung der Hydrazinogruppe in gleicher Weise wie diese reagieren. Beispielsweise kommen in Frage entsprechende Aldehyd- oder Ketonhydrazone, wie Benzaldehydhydrazone oder Acetonhydrazonc, sowie Acylverbindungcn, wie C^ß-Disulfonate, ß-Sulfonate oder ß-Formylderivate der Hydrazinoverbindungen III oder III¹.

Von den funktionellen Carbonsäurederivaten der Verbindungen der allgemeinen Formel III und III' kommen gegen den Angriff der Hydrazinogruppe stabile Derivate in Frage, vorzugsweise Nitrile, Amide und Ester. Die freien Carbonsäuren III oder III¹ werden gegenüber ihren funktionellen Derivaten bevorzugt.

Als reaktive C -Bruchstücke kommen die in bekannter Weise zur Synthese 3,5-unsubstituierter Pyrazole oder Pyrazoline einsetzbaren, gegebenenfalls of-und/oder ß-substituierten Derivate des Propiolaldehyds_t des Acrylaldehyde, des Malonaldehyds, des Propionaldehyds oder des 1,2,3-Propantriols zur Anwendung, deren Herstellung und Umsetzung beispielsweise in folgenden Literaturstellen beschrieben ist:

» ~ 8098 16/0820·

OWG1NM. 1!4SPECTED

2YK

145 Int. Okt. J977

R.C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. j>, S.45-l6l (1957)« John Wiley and Sons, Inc., New York; A.R. Katritz ky, Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. j>_r S. 347-429 (1966), Academic Press, New York; Beilstein 23, Seite 39-4l, 43; ibid. 231, S.15;DT-OSI67O692;DT-OSi67OO6O; C. Reichardt et al., Liebigs Ann. Chem. 73? (1970), 99; A. Dornow et al., Chem. Ber. £2 (1949), 257; J.N.Wells et al., J. Pharm. Sei. 1971, 533; Brit. Pat. 779519; V.T. Klimko et al., CA j>5_, 22291 d (1961); USSR Pat. II5903 (CA 22 (1959), l6l7Of); USSR Pat. I25253 (CA. 54 (I960), I5413I1); T.V. Protopova et al., CA 52 (I958), 12754b; ibid., CA j>4 (i960), 11037c und 20869Γ; ibid., CA _58, 7825g; V.T. Klimko'et al., CA j>8 (I963), 889Oh und 9O69h; E. Rothstein et al., J. Chem. Soc. 1953, 4012; M.F. Shostakovskii, CA j>6 (I962), 5808b; S.N. Danilov et al., CA j£ (1958), 6l91a; NL-OS 6 407 462; F. Nerdel et al., Liebigs Ann. Chem. 710, 36 (1967); R. Gelin et al., Bull. Soc. Chim. France 1966, 2347; S.W.* Tobey et al., J.Am.Chem. Soc. 8_8 (1966), 2478; H. Bredereck et a·. , Angew. Chem. Jl (1965), 219; Z. Arnold, CA 53 (1959) 4l20i, CA J5_6 (I962) 15328g, CA _6_3 (1965) 5522c; Z. Arnold et al., CA^ (I960), 1274b; D. Lloyd et al., Angew. Chem. 8fJ (1976), 496.

Für die Synthese von Pyrazolen sind beispielsweise folgende reaktive C--Bruchstücke geeignet:

Propiolaldehyd und seine Derivate, wie Propiolaldehyddimethylacetal oder Propiolaldehyddibutylacotal; e^-substituierte Acrylaldehyde und ihre Derivate, beispielsweise 2-Halogenacrylaldehyde, wie 2-Chloracrylaldehyd; 2-Bromacrylaldehyd oder 2-Chloracrylaldehyddiniothylacetal; β -substituierte Acrylaldehyde und ihre Derivate, beispielsweise 3-Hydroxyacrylaldehyd (Enol des Malondialdehyds)J

8098 16/0820 INSPECTED ·

IBYK] Int. Okt.

3-Halogcnacrylaldehyde, wie 3-Chlor- oder 3-B^romacrylaldehyd; 3-Alkoxyacrylaldehyde, wie 3-Methoxy-, 3-A*thoxy- oder 3-Dutoxyacrylaldehyd; 3-Aryloxyacrylaldehyde, wie 3-Phenoxyacrylaldehyd; 3-Aralkyloxyacrylaldehyde, wie 3-Bcn'^r'yloxyacrylaldchyd; 3-Acyloxyacrylaldehyde, wie 3-Acetoxyacrylaldehyd, 3-Benzoyloxyacrylaldehyd, 3-Tosyloxyacrylaldehyd, /J-Methoxycarbonyloxyacrylaldehyd_t 3-Benzyloxycarbonyloxy-acrylaldehyd, 3-Athoxycarbonyloxy-acrylaldehyd, 3-Phenoxycarbonyloxy-acrylaldehyd; 3-Aminoacrylaldehyd und N-substituierte Derivate, wie 3-(N,N-Dimethylamino) -acrylaldehyd, 3-(N,N-Diäthylamino)·-acrylaldehyd, 3-Piperidino-acrylaldehyd, 3-Anilino-acrylaldehyd, 3-(N-Methylanilino)-acrylaldehyd; 3-Äthoxy-acrylaldehyddiäthylacetalj 1,3,3-Trichlorpropen, 3-(N,N-Dimethylamino)-acrylaldehyddiniethylacetal. l-Methoxy-3-(N-mcthyl-N-phenyl-iminio)-propen-methylsulfat, l-Methylamino-3-dimethyliminio-propen-methylsulfat, 1-Methylatnino-3-niethyliminio-propen-chlorid, 1 -Dime thylamino- 3 -dimethyl iminio-propen-perchlorat, 1-Dimethylamino-3-phenylimino-propen, 1-Dime thylamino- 3 -oC-pyridylimino -propen, 1 -Anilino- 3 -phenyl imino propen, 1-.(N-Methyl-anilino)-3-(N-methyl-N-phenyl-iminio) -propenperchlorat;

Malondialdehyd und seine Derivate,'beispielsweise 1,1,3i3-Tetramethoxypropan, 1,1,3t3-Tetraäthoxypropan, 1,3~Dichlor-l,3-dimethoxypropan, 1,3-Dichlor-l,3-diäthoxypropan, 3»3-Dichlorpropionaldehyd, 3-B*"om-3~methoxy-propionaldehyd, 1,1,3x-Tribrom-1-acetoxy-propan, 1,l-Dibrom-3,3-diwethoxypropan, 1,3-Diacctoxy-1,3-diäthoxy-propan, 1,3-Diacetoxy-l,3-dibutoxy-propan, 1,1,3,3-Tetrachlorpropan, 1,1,3>3-Tetrakis-(methylthio)-propan,1,1-Dimethoxy 3,3-bis-(methylthio)-propan;

8098 16/0820
ORIGINAL INSPECTCD

PyI. Gulden lfrg lilt. Okt. 1977

ofj^-disubstituierte Acrylaldehyde und ihre Derivate, beispielsweise 2-Brom-3-πlethoxy-acrylaldehyd, 2-Brora-3-acetoxy-acrylaldehyd, 2-Brom-3-benίsoyloxyacrylaldehyd, 2-Chlor-3-benzpyloxyacrylaldehyd, 2-Chlor-3-anilino-acrylaldehyd, 2-Chlor-3-₍(N-methylanilino) -acrylaldehyd, 2-Chlor-3-diinethylamino-acrylaldehyd, 2-Fluor~3-dimethylamino-acrylaldehyd, 2,3-Dichlor-acrylalclehyddimethylacetal, l-Anilino-2-chlor-3-phenylimino-propen, l-Anilino-2-broln-3-phenyliminopropGn, l-Anilino-2- jod- 3 -phenyl imino-propen, 2-Chlor- 1- dime thylainino -3 -di'methylimonio-propenperchlorat, 1,2,3»3-Tetrachlorpropen;

•substituierte Malondialdchyde und ihre Derivate, beispielsweise Chlornialondialdehyd, Bronimalondialdehyd, Fluormalondialdehyd, Jodmalondialdehyd, 313-Diäthoxy-2-chlor-propionaldchyd, 1,I₁3» 3-Tetraäthoxy-2-chlor-propan, 1,1,3· 3-Tetraäthöxy-2-broni-propan, 1,3-Diäthoxy-l,2,3-trichlor-propan, 2-Brom-1,1,3,3-tetrakis-(methylthio)-propan, 3i3-Diäthoxy-2-brom-propionaldehyd; ^■,^-disubstituierte Propionaldehyde und ihre Derivate, beispielsweise 2,3-Dibrompropionaldehyd, 2,3-Dibrora-propionaldehyddiäthylacetal, 2,3-Dichlor-propionaldehyddiäthylacetal, 3-Äthoxy-2-chlorpropionaldehyddiäthylacetal, 3-Äthoxy-2-brom-propionaldehyd-difithylacetal, 1,3,3-Tris-acetoxy-2-chlor-propan.

Pur die Synthese von Pyrazolinen sind beispielsweise folgende reaktive C,-Bruchstücke geeignet:

Acrylaldehyd und seine Derivate, beispielsweise Acrylaldehyddimethylacetal, Acrylaldehyddiäthylacetal;

ö-substituierte Propionaldehyde und ihre Derivate, beispielsweise 3-Chlorpropionaldehyd, 3-Dimethylaminopropionaldehyd, 3-Äthoxypropionaldehyddiäthylacetal, 3-Brom-propionaldehydäthylenacetal; 1,2,3-Propantriol-Derivate, beispielsweise 2,3-Dichlor-l-propanol, 1,3-Dichlor-2-propanol, 1,2,3-Tribrom-propan, 3-Chlor-l,2-epoxypropan. ■ '

, 80.98 16/082σ OWQiNAL INSPECTED *** ?,

jßYK

- 55 -

Die Umsetzung' von Hydrazinophenylessigsauren der allgemeinen Formel III oder III', ihrer funktioneilen Carbonsäurederivate und ihrer Salze mit einem reaktiven C -Bruchstück kann lösungsmittelfrei, in Wasser oder in einem nicht-wässerigen inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, bei Temperaturen zwischen -20 C und 200 C, vorzugsweise bei 10 bis 150 C, bei Atmosphärendruck oder gewünschtenfalls im geschlossenen Gefäß bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; Äther, wie Diäthyläther, Äthylenglykolmonoäthyläther oder Dioxan; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon; niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Eisessig, Kohlenwasserstoffe oder Chlorkohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann ohne Protonendonatoren durchgeführt werden, wird aber in der Regel durch Protonendonatoren katalysiert. Diese können in katalytischen Mengen oder auch im molaren Überschuß, beispielsweise bei Verwendung von Eisessig oder halbkonzentrierter Salzsäure als Lösungsmittel, eingesetzt werden.

Die Reaktionszeiten richten sich nach den Reaktionspartnern, dem Reaktionsmedium und der Reaktionstemperatur und betragen in der Regel 0,5 - 15 Stunden. Die Hydrazinoverbindung und die C,-Verbindung werden in der Regel in äquivalenten Mengen eingesetzt, jedoch ist es oft von Vorteil, die weniger kostspielige Komponente, zumeist das reaktive C^Bruchstück, in .einem Überschuß von ca. 5 - 20 % einzusetzen. Das eingesetzte reaktive C_-Bruchstück kann während der Reaktion eine - zumeist hydrolytische - Umwandlung in ein anderes reaktives C_-Bruchstück erfahren. Beispielsweise hydrolysieren funktioneile Derivate von Aldehydgruppen, wie Acetale, Acylate oder geminale Dihalogcnidc, in stark saurem wässerigen Medium leicht zur

8098 16/0820 INSPECTED 'V-TT-VV'- •/^■■'«C-

2$

Int. Okt>.

Aldehydfunktion. Bekannterweise verläuft die Kondensation von Hydrazinen mit reaktiven C_-Bruchstiicken über Zwischenstufen, die in der Regel nicht isoliert werden können. Als Zwischenstufen kommen beispielsweise in Frage Hydrazone oder 4- bzw. 5-substituierte Pyrazoline, aus denen durch Abspaltung von beispielsweise Wasser, Halogenwasserstoff, Alkoholen oder Aminen unter den Reaktionsbedingungen Pyrazole gebildet werden.

Wird mittels eines reaktiven C.-Bruchstückes ein Pyrazolin
hergestellt, wird dieses durch Luftsauerstoff oder auch durch die Reaktionspartner leicht während der Reaktion' zu Pyrazolen dehydriert bzw. oxydiert. Ist diese Reaktion unerwünscht, ist der Luftsauerstoff auszuschließen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur
Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I*

809816/0820

«a.

^lnt·^Okt· ¹^ rmrnr

- 57 -

worin ·

R ein Halogenatoin, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom,

darstellt und ' j

R , R und R die oben genannte Bedeutung haben, . ihrer Salze und ihrer funktioneilen Carbonsäurederivate¹, dadurch gekennzeichnet, daß man eine im Pyrazolring unsubstituierte oder durch eine Diazoniumgruppe substituierte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäure der allgemeinen Formel I*, das heißt eine solche,

1* +

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe N„ darstellt

2* 3* " 4*
und R , R und R die oben genannte Bedeutung haben, ihre Salze oder ihre funktioneilen Carbonsäurederivate in bekannter Weise halogeniert, d.h. mit einem Halogenierungsniittel umsetzt, und gegebenenfalls anschließend lyolysiert und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I* oder deren Salze ineinander überführt. .'_·-.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I* sind die der

!*♦
allgemeinen Formel I**, in der R ein Halogenatom, vorzugsweise

2* · 3* * (t* * ein Chlor_T oder Bromatom, darstellt und R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I* sind

Λ ♦ * ·

die der allgemeinen Formel I***, in der R ein Halogenatom,

2* * * vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom,darstellt . und R und

L*♦· 2* * *

R die oben angegebene Bedeutung haben, wobei R vorzugs-

weise ein Brom- und insbesondere ein Chloratom und R vorzugsweise ein Wasserstoffatora oder eine Methylgruppe darstellt.

Als Halogenierungsmittel für im Pyrazolring unsubstituierte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren kommen beispielsweise in Houben-Weyl [Methoden der Organischen Chemie, Thieme Verlag, Band 5/3» S. 511-960 (1962) und Band 5Λ» S. 233-316 und S. 557-593 (I960)] oder in A.R. Katritzky [Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, S. 391-396 (1966), Acad.Press. New York] genannte Verbindungen in Frage, wie die freien Halogene Chlor,

. "80 98 16/0820 ^: · OWQiNAL INSPECTED . ' * ι .· ;

1*5 Int. Okt. 1977

Brom und Jod, Salze und Ester der unterhalogenigen Säuren, N-Halogen-amide und -imide, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Chlorjod. Die Umsetzung mit dem Halogenierungsmittel kann in bekannter Weise im wässerigen Medium (z.B. mit Natriumhypochlorit) oder in- einem inerten nicht wässerigen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder Eisessig (z.B. mit Chlor, Brom, Jod oder Sulfurylchlorid), bei Temperaturen von -20⁰C bis 120 C, vorzugsweise bei 0 bis 80°Cj mit überschüssigen oder vorzugsweise äquivalenten Mengen des .Halogenierungsniittels durchgeführt werden. Die Umsetzung ist in der Regel 0,5 - 2 Stunden nach Zugabe des HaIogenierungsmittels beendet.

Als Halogenierungsmittel für im Pyrazolring durch eine Gruppe N* substituierte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren kommen beispielsweise in Houben-V/eyl [Methoden der Organischen Chemie, Thieme Verlag,'Band 5/3, S. 213-245, 846-8.53; Band 5/4 S. 437- ^51ι 639-6473 genannte Halogenverbindungen, beispielsweise wasserfreie Fluorwasserstoffsäure, konzentrierte Tetrafluoroborsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, in der Regel im Überschuß, gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren, wie beispielsweise Kupfer, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)-chlorideoder Kupfer(I)-bromid in Frage. Die Temperaturen der Umsetzung liegen in der Regel zwischen 10° C und 150 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

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PYK Byfctokfm l45 Int. Okt; Ί9/7:-

- 59 -

Die Ausgangsverbindungen, d.h. im Pyrazolring durch eine Gruppe N₀ substituierte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I* erhält man beispielsweise, indem man in bekannter Weise eine im Pyrazolring unsubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel I* nitriert, die Nitrogruppe reduziert und die gebildete Aminogruppe mit salpetriger Säure diazotiert. Ebenso erhält man durch Kondensation von Hydrazinoverbindungen der allgemeinen Formel III und deren Derivaten in bekannter Weise mit Nitromalondialdehyd, Nitrosomalondialdehyd oder Acylamino- malondialdehyd die entsprechenden (l-Nitro-, ^-Nitroso- oder ^-Acylamino-pyrazol-l-yl-phenylessigsäurederivate, die durch Reduktion oder Hydrolyse in die entsprechenden k-Aminoverbindungen übergeführt werden.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden Hydrazinophenylessigsauren der allgemeinen Formel III bzw. III¹, deren Derivate und ihre Salze werden aus den entsprechenden Aminoverbindungen durch Diazotieren bzw. aus den entsprechenden Acylaminoverbindungen, vorzugsweise den Acetylaminoverbindungen, durch Nitrosieren und anschließende Reduktion der gebildeten Diazoniumphenylessigsäuren (deren Derivate und ihrer Salze) bzw. der N-Nitroso-N-acyl-amino-phenylessigsäuren (deren Derivate und ihrer Salze) erhalten. Die Herstellung der Diazoniumverbindungen und N-Nitroso-N-acyl-aminoverbindungcn wird in an sich bekannter Weise durchgeführt,(z.B. Houben Weyl, Band 10/3, S. 1-213).

809816/082 0 0BJG1NAL INSPECTED ' . '

Int.. Qkt. 1977

274S067

- 6O -

Die Reduktion der Diazoniumsalze, der Diazotate oder der N-Nitroso-N-acyl-aminoverbindungen erfolgt mit den üblichen Reduktionsmitteln (z.B. Houben-Weyl, Band 10/2, S. 177^223). Beispielsweise wird die Reduktion in stark saurer Lösung mit Zinn(II)-chlorid, in schwach alkalischer bis schwach saurer wässeriger oder alkoholischer Lösung mit Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit oder S0₂-Lösungen durchgeführt, wobei gegebenenfalls die primär entstehenden /3-Monosulfonsäure- oder oct/3-Disulfonsäure-Derivate der Hydrajjinophenyl~ essigsauren (deren Derivate und ihrer Salze) in einem Reaktionsschritt zu den entsprechenden Hydrazino-phenylessigsäuren (deren Derivaten und ihren SäJLzen) hydrolysiert werden.

Daneben können Eisen, Zink, Endiole in schwach saurer Lösung und Natriumamalgame in alkalischer Lösung als Reduktionsmittel eingesetzt werden.

Die Reduktionsmittel werden in äquimolaren Mengen, gegebenenfalls auch im Überschuß, eingesetzt. Für die Reduktion liegen die Reaktionstemperaturen im Bereich von -10 C bis +10 C, die Reaktionszeiten im Bereich von 5 bis 120 Minuten.

Für die hydrolytische Spaltung der Sulfonsäure-Derivate liegen die Reaktionstemperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis eur Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei 80 - ,100⁰C, und die Reaktionszeiten bei 0,5 - 2k Stunden.

Die Isolierung der Hydrazino-phenylessigsäuren erfolgt in Form der schwer löslichen Salze, zweckmäßigerweise der Arylsulfonate, vorzugsweise der p-Toluolsulfonate. Für die Weiterverarbeitung der Hydrazino-phenylessigsäuren zu Verbindungen der allgemeinen

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ORIGINAL INSPECTED

B*cuido 1*15 Int. Okt.l<)77

KIl

27*6087

Formel I hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Reaktionslösung direkt für die Umsetzung mit einem reaktiven C..-Bruchstuck einzusetzen.

Ferner werden die Hydrazino-phenylessigsäuren direkt aus den Aininophenylessigsäuren durch Umsetzung mit Hydroxylamino-O-sulfonsäure in an sich beJcannter Weise erhalten (Houbcn Weyl, Band 10/2, S. 297-298). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in wässerigem System in Gegenwart von Alkalihydroxid oder überschüssiger Aminophenylessigsäure, beispielsweise der doppelten molaren Menge, bei Temperaturen von 6O-IOO C durchgeführt. Die Reaktionszeiten betragen 0,5 - ^ Stunden.

Die Hydrazinophenylessigsäuren der Formel III , ihre Derivate und Salze sind neue Verbindungen mit Ausnahme von 4-Hydrazino· phenylessigsäure.

Die als Ausgangs- oder Zwischenprodukte eingesetzten funktioneilen Pyrazol-1-yl-phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I werden nach bekannten Methoden hergestellt. So erhält man Nitrile der Formel I aus den entsprechenden Halogenmethylverbindungen und Alkali- oder Erdalkalicyaniden, zweckmäßigerweise in einem aprotischen, dipolaren Lösungsmittel oder im Zweiphasensystem in Gegenwart eines Phasentransferkatalyeators, wie Benzyltrimethylainmoniumchlorid, b.ei Temperaturen von O-8O C; ferner durch Umsetzung eines unsubstituierten Amids mit einem Dehydratisierungsmittel, beispielsweise Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid.

809816/0520 ORIGINAL

_Pytc.,_dcn

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Int. Okt. 1977 2746Q67

- 62 -

Pyrazol-l-yl-phenylessigsäureester der allgemeinen Formel I sind aus anderen reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen Formel I nach bekannten Methoden leicht zugänglich, z.B. aus Säurehalogeniden, Säureanhydriden und Nitrilen durch Alkoholyse, ferner aus den freien Säuren der allgemeinen Formel I durch Umsetzung·mit Alkoholen unter wasserabspaltenden Bedingungen oder durch Umsetzung von Säuren und Salzen mit Alkylierungsmitteln, z,B.. Benzylester durch Umsetzung von Alkalisalzen mit Benzylhalogeniden.

Unsubstituierte Amide der allgemeinen Formel I werden beispielsweise durch alkalische oder saure Hydrolyse entsprechender Nitrile hergestellt. Die Aminolyse von reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten wie Säurehalogeniden oder Estern mit Ammoniak, mit Mono- und Dialkylaminen, mit Arylaminen, cyclischen Aminen,wie Piperidin, Morpholin und Piperäzin, mit Hydroxylamin, 0-Alkyl-hydroxylamin und mit, gegebenenfalls substituierten, Hydrazinen liefert, gegebenenfalls N-alkyl- oder arylsubstituierte, Amide, Piperidide, Morpholide, Piperazide, ferner Hydroxamsäuren, N-Alkoxyamidc und gegebenenfalls N-Alkyl- oder arylsubstituierte Hydrazide der allgemeinen Formel I. Die Umsetzung von Säurehalogeniden mit Merkaptanen ergibt Thioester.

Thioamide der allgemeinen Formel I werden zum Beispiel durch Umsetzung von Nitrilen und Schwefelwasserstoff in Gegenwart von Basen oder durch Schwefelung von Amiden, beispielsweise mit Phosphorpentasulfid, hergestellt.

809816/082 0. ORJGJNAL INSPECTED

BYK]

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β*cw^. ' " \k5 >*»*· Okt. 1977 27A6Q67

Die Nitrile der allgemeinen Formel I lagern ferner Alkohole unter saurer Katalyse zu entsprechenden Imidsäureestern an, Arylamine unter basischer Katalyse zu ent- ι sprechenden Amidinen, und Mercaptane oder Mercaptoessigsäure zu entsprechenden Thioimidsäureestern.

Aus Imidsäureestern oder Imidsaurehalogeniden der allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise mit Aminen Amidine, mit Aminoalkoholen Oxazoline und mit Diaminen Imidazoline.

Säurehalogenide der allgemeinen Formel I werden in bekannter Weise 'aus den freien Säuren der Formel I oder ihren Salzen mittels Halogeniden der Phosphor- oder Schwefelsäuren oder aus den Säurehydraziden durch Halogenierung und Ketene aus- den Säurehalogeniden durch Dehydrohalogenierung mittels tertiärer Basen hergestellt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I·

COOH

809816/0820 ORIGINAL INSPECTEd

BYK

. Okt. 1977

- 6k -

üb/

worin ^% . -

1*2*3*

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasser-

·. stoff- oder Halogenatom darstellen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,

bzw. der Ausgestaltungen I** und I**·, worin die Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktioncllen Carbonsäurederivaten und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazolin-1-yl-phenylessigsHure der allgemeinen Formel I ·

- COOH

worin /

R ein Wasserstoffatora,

2 3·

R and R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogcnatom,

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und A Β eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeuten, deren funktioneile Carbonsäurederivate und ihre Salze dehy driert und gegebenenfalls den Pyrazolring in ^i-Steilung halo geniert und/oder ein funktionclles Carbonsäurederivat lyoly-

■8Ό 9816/0 8 20

BYKJ

siert, d.h. durch hydrolytische, hydrogenolytische oder thermolytische Spaltung in die freie Carbonsäure überführt, und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt! d.h. gewünschtenfalls eine in Form der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz odpr eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salz überführt.

Die Dehydrierung von Pyrazolin-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I, deren funlctionellen Derivaten und ihrer Salze erfolgt nach bekannten Methoden (z.B. Katritzky, S. 3Ö5-387) durch Umsetzung mit einem Dehydrierung?- oder Oxydationsmittel. Als solche kommen beispielsweise Metallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, die bei erhöhter Temperatur eine Wasserstoffabspaltung bewirken, ferner Wasserstoffakzeptoren, wie Tetrachloro-p-benzochinon, oder Oxydationsmittel, wie aktiviertes Mangandioxid, Kaliumpermanganat, Bleidioxid,· Brom oder Schwefel, die in mindestens molaren Mengen eingesetzt werden, in Frage. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Methylenchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen von 0 bis 120 C, vorzugsweise bei Siedetemperaturen^ durchgeführt, wobei die Bedingungen vom eingesetzten Dehydrierungs- oder Oxidationsmittel abhängen.

8 0 9 8 16/0820 /

ORKSNAL INSPECTED

"TV

BYKj

Γ71

221

^ _OuUcn ' · ' 145 Int. Okt. 1977 2746067

- 66 -

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren aur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I

... ν * /r-t-Λ ^CII - COOH

•V :·· R¹—+ ν

(D.

worin 12 "i

R₁ R .und R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatora, .

4
R eine Alkylgruppe und

A -Β eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder

Doppelbindung bedeuten,

4· · 4** bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin R und R

eine Alkylgruppe und R eine Methyl- oder Athylgruppe darstellen und die übrigen Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktionellcn Carbonsäurederivaten und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in oO-Stellung unsubstituierte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt und R¹, R₁ R-* und A ·—-B die oben genannte Bedeutung haben, bzw. der Ausgestaltungen I*, I**

4* 4** 4***
und I·*·, worin R , R und R ein Wasserstoff atom darstellen und die übrigen Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktionelle Carbonsäurederivate und ihre Salze, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls anschließend eine A-^^B-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in 4-Stellung halogeniert und/oder ein funktio-

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BYK

β* ctd«,

Int. Okt., 1977 2746067

- 67 -

nelles Carbonsäurederivat lyolysiert, d.h. durch hydrolytische» hydrogenolytische oder thermolytische Spaltung in die freie Carbonsäure überführt, und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt, d.h. gewünschtenfalls eine in Porin der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salz überführt.

Die Umsetzung der et-unsubstituierten Pyrazol-1-yl-phenylessigßäurcn der allgemeinen Formel I, deren funktionellen Carbonsäurederivateiund ihrer Salze mit einem Alkylierungsmittel erfolgt nach bekannten Methoden.

Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise Verbindungen

4 4

R Q₁ in denen R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1-5 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1-2 und insbesondere mit einem Kohlenstoffatom, und Q den Rest einer starken Säure, wie ein Halogenatom oder eine Alkyloxysulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, bedeutet, in Frage. Diese Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen -8o C und 150 C, vorzugsweise zwischen 0 und 100 C₁ lösungsmittelfrei oder bevorzugt in einem xnerten Lösungsmittel im Ein- oder Zweiphasensystem in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel werden beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser im Zweiphasensystem,Alkohole, wie Äthanol oder 2-Methoxyäthanol, Äther, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, oder aprotische dipolare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,

80981 6/0820 ORIGINAL !NSPECTED

BVK

- 68 -

N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan eingesetzt. Als basische Kondensationsmittel kommen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetalle, - hydroxide,-hydride, -amide, -dialkylaniide oder-carbonate, organische Stickstoff-• basen, wie Pyridin oder Triethylamin, oder Phasentransferkatalysatoren, z.B. quartäre organische Stickstoff- oder Phosphorverbindungen, wie Triäthylbcnzylammoniumchlorid oder Hexadecyltributylphosphoniumbx-omid, in Gegenwart von Alkalihydroxiden, in Frage.

Das Alkylierungsmittel und das basische Kondensationsmittel werden in der Regel im 1- bis 1,2-fachcn molaren Überschuß eingesetzt. Im Falle, der Alkylierung der freien of-unsubstituierten Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren wird mit 2 Mol einer starken Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid, das Dianion bei -70. bis -80 C hergestellt und selektiv bei steigender Temperatur das oC-Kohlenstoffatorn alkylicrt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R verschieden von Wasserstoff ist, fallen normalerweise in Form von racemischen Gemischen an, die mittels bekannter Verfahren in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Beispielsweise wandelt man mit einem optisch aktiven Spaltungsmittel das Racemat in Diastereomere um, die anschließend durch selektive Kristallisation getrennt und in die entsprechenden optischen Isomeren tibergeführt werden. Als optisch aktive Spaltutigsmittel dienen z.B. optisch aktive Basen, wie 1- und d-1-Phenyläthylamin, Cinchonidin oder d-Ephedrin, aus denen Salze oder Amide der allgemeinen Formel I, oder optisch aktive Alkohole, wie Borneol oder Menthol, aus denen ^Ester der allgemeinen Formel I hergestellt werden können. Man kann auch, racemische Gemische durch

809816/0 820

· ugfecied _m ·

ByfcOoKtoo

Int. Okt. 1977

Chromatographie über optisch aktive Sorptionsmittel in die optischen Isomeren zerlegen. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren der erfindungsgewäßen Verbindungen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist.ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CH - COOH

(D,

worin

2 3

R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

ein Wasserstoffatom.oder eine Alkylgruppe und — B eine Kohlenstoff-Kohlcnstoff-Einfach- oder

Doppelbindung bedeuten,

bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin die Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktioncllen Carbonsäurederivaten und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazol-1-yl-phenylessigsHure der allgemeinen Formel IV

ORIGINAL INSPECTED

809816/08 20

Byk Gulden

Int. Okt. 1977

(IV),

und A

B die oben angegebene Bedeutung

worin

R¹, R², R³,

haben und

R eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder Alkyloxalyl-

gruppe bedeutet,

ihre funktioneilen Carbonsäurederivate oder ihre Salze in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydroxid in organischem, organisch-wässerigem oder wässerigem Medium umsetzt oder, wenn R nicht die Bedeutung einer Cyanogruppe hat, auch mit einem Alkalimetallalkanolat in wasserfreiem Medium umsetzt oder, wenn R nicht die Bedeutung eines Alkanoylrestes hat, auch mit einer wasserhaltigen Mineralsäure umsetzt, aus dem bei Verwendung eines Alkalimetallhydroxide gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalimetallsalz einer Dicarbonsäure die Dicarbonsäure V

C - COOH

(CO) - COOH

R-

worin

R und A

die oben angegebene Bedeutung haben,

und η 0 oder 1 bedeutet,

ORIGINAL INSPECTED

8 0 9 8 1 6 / Q.8 2 0

1%5 Int. Okt. 1977

freisetzt und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine A- -B-Einfachbindung dehydriert und/

oder den Pyrazolring in ^-Stellung halogeniert und/oder alkyliert ' und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt, d.h. gewünschtcnfnlls eine in Form der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Formel eines Alkalimetallsalzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salz überführt.

Als Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- und Alkyloxalylgruppen kommen u.a. solche mit bis zu 6, bevorzugt mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in Betracht.

Bevorzvgtc Ausgangsverbindungen sind solche-der allgemeinen Formel IV

P² k

HL —\ /—^c" ^{cooh (ivi)i}

Denzyl- und Alkylester, ihre Nitrile und Salze.

1 2 h 5

R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, ihre

ORIGINAL INSPKia ⁸O^ 16/0820.

Int. Okt. 1977 27Afi(lfi7

- 72 -

Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Stellen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in denen A .D eine Einfachbindung bedeutet, die gewünschten Vjerfahrensprodukte dar, so ist unter Sauerstoffausschluß, z.B. in Np-Atmosphäre zu arbeiten. Als Reaktionsmedium dient JS.B. ein niedermolekulares Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol'oder n-Dutanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkylather desselben, z.B. Äthylenglykol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol, wobei den genannton Lösungsmitteln gegebenenfalls Wasser im Volumenverhältnis von etwa 10:1 bis 1:2 zugefügt wird. F.erner kann als Reaktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von V/asser mit wasserlöslichen ätherartigen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.

Bei Umsetzungen von unter die allgemeine Formel IV fallenden Malonsaurcdialkylestern, Acetessigsäurealkylestern oder Alkyloxalylcssigsäurealkylcstcrn mit Alkalimetallalkaiiolaten liegt vorzugsweise dasselbe niedermolekulare Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol, n-Bütanol, als Komponente des Ausgangsesters und des Alkanolats wie auch als Reaktionsmedium vor« Man kann aber auch durch Verwendung eines relativ höhereiedeuden, mit dem als Esterkomponente vorliegenden niedermolekularen Alkanol nicht identischen Alkanols als Reaktionsmedium und AbdestLllieren eines Teiles davon gleichzeitig mit der e'rfindungsgemäßen Umsetzung eine Umesterung durchführen oder aber eine partielle Umesterung in Kauf nehmen und dann zur entsprechenden Säure hydrolysieren. Ferner kann als Reaktions· medium an Stelle eines niedermolekularen Alkanols z.B. auch ein

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1^5 Int. Olct. 1977

- 73 -

inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die erfindungsgemäßc Umsetzung wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums, durchgeführt.

Für die Umsetzung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV oder IV, in denen R nicht die Bedeutung eines Alkanoylrestes hat, mit einer wasserhaltigen Mineralsäure kommen die üblichen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure etc. in Betracht.

Während bei der Umsetzung mit Alkalimetallhydroxiden unter energischen Reaktionsbedingungen, z.B. in einem siedenden Gemisch von Äthylenglykol mit wenig Wasser, im erfindungsgemäßen Verfahren direkt Salze von Monocarbonsäuren der allgemeinen Formel I entstehen, erhält man unter milderen Bedingungen, z.B. mit viel Wasser oder in niederen Alkanolen oder niedrigen Temperaturen, zunächst Salze von Dicarbonsäuren. Aus diesen werden verfahrensgemäß die entsprechenden Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel V bzw. V freigesetzt, z.B. durch Umsetzung der Alkalimetallsalze mit der äquivalenten Menge einer Mineralsäure, wie Salzsäure.

inspected

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145 Int. Okt. 1977

Bevorzugte Vertreter der Zwischenprodukte V sind solche der Formel V·

² f

R¹

\\ / ^ C-COOH . (V),

(CO) - COOH η

12 4
worin R₁R₁H und η die oben angegebene Bedeutung haben,.

und ihre Alkaliinetallsalze.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V bzw. V lassen sich auch durch Hydrogenolyse der entsprechenden Dibenzylester oder durch milde saure Hydrolyse von entsprechenden Di-tert,-Butylestem herstellen.

Die Verfahrensvariante der Überführung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der Formel IV bzw. IV.' , ihren funktioneilen Derivaten und Salzen in Pyrazol-1-yl-phenylossigsäuren der Formel I und ihren Salzen umfaßt deshalb auch eine Ausführungsform,gemäß welcher man eine Verbindung der Formel V bzw. V bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid in An- oder Abwesenheit eines Katalysators und eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine A ~-—- B-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in 4-Stellung halogeniert und/oder alkyliert und/oder eine erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt.

ORIGINAL INSPECTED 8098 16/0820

BYK Byte*., 1»5 Int. Okt. 19?/ ·

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. IV¹ erhält man beispielsweise durch Kondensation von |

ι Pyrazol-l-phenylcssigsäuren der Formel I bzw. der Ausgestaltungcn I*, I** oder I***, in denen R bzw..R _f K _t R ein Wasserstoffatom darstellt und die übrigen Sübstituenten die oben angegebene Bedeutung haben, ihren Benzyl- oder Alkylestorn, ihren Nitrilen oder Salzen mit Dibcnzyl- oder Dialkylcarbonaten, Oxalsäuredibenzyl- oder Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern, worin Alkyl jeweils Alkylgruppon mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart von Alkalimetallalkanolaten. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. IV¹, in denen R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, werden gewünschtenfalls' in Zwischenprodukte der Formel IV oder IV·_t in denen R die Bedeutung einer Alkylgruppe, vorzugsweise einer Methyl- oder Äthylgruppe, hat, durch Alkylierung übergeführt. Die Alkylierung erfolgt nach an sich bekannten· Verfahren, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel

4 4
R Q, worin R und Q die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels.

809816/0-820

BYK,

ByfcGvMen

1*5 Int. Okt. 1977

- 76 -

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren Kur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phcnylessigsa'uren der allgemeinen Formel I

CH - COOH

A B

worin 12 3'

R , R und R gleich oder verschieden sind und. ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

ein Wasserstoffatom oder eine Alleylgruppe und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,

bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin die Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktioneilen Carbonsäurederivaten und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazol-1-yl-phenylessigsäure der Allgemeinen Formel VI

- COOH

(VI)

ORtGfN^L fNSPECTED

809816/0820.

rx/s BYK LJ.

_BykGuw.n * 1*5 Int. Okt. 1977

^746067 • - 77 -

h k

D cine IrC=O-, ^C(OH₁R )- odor ^C(OAIk,R )-Gruppc und Alk eine Alkylgruppc, z.B. mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, bedeuten und

4 O O 4

R₁ R , R₁ R und A—-B die oben genannte Bedeutung haben, deren funktioneile Carbonsäurederivate oder ihre Salze reduziert und gegebenenfalls anschließend eine A«—-B-Einfachbindung dchydricrt und/ oder den Fyrazolring in Ί-Stellung halogeniert und/oder ein funktionelles Carbonsäurederivat lyolysiort, d.h. durch hydrolytische, hydrogenolytischc oder thermolytische Spaltung in die freie Carbonsäure überführt, und/oder alkyliert und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt, d.h. geifünschtenfalls eine in Form der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salz überführt.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel VI sind Pyrazol-1-ylphenylessigsäuren der allgemeinen Formel VI·

R²

X\—(/' y\ D - COOH (VI·),

R*

1 2
worin R , R und D die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze.

Die Reduktion der Pyrazolphenylessigsäuren VI bzw. VI* erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Die Reduktion der Pyrazolylphenylglyoxylsäuren VI bzw. VI* (D = ^C=O) wird beispielsweise so ausgeführt, daß man die Verbindungen VI bzw. VI* mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene Hydrazon in Gegenwart von Alkalimetallalkanolatcn oder -hydroxiden erhitzt. Die Reaktion wird vorzugsweise als Eintopfverfahren ausgeführt, d.h. ohne Isolierung des Hydrazone durchgeführt. Wenn dio

Reaktion bei Normaldruck erfolgt, so werden als Reaktionsmedium

;. 8098-16/0820

OWGWAU INSPBSfED

[BYK MOuidw · ifr5 Int. Okt. 1977 2746067

die üblichen Lösungsmittel, besonders hochsiedende Lösungsmittel, z.B. Diglykol oder Triglykol, eingesetzt. Wird die Reaktion im Autoklaven, d.h. unter Druck vorgenommen, so werden beispielsweise niedere Alkohole, z.B. Butanole oder Pentanole, als Re-

I nktionsmedium eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen bevorzugt zwischen 150 und 240 C.Die Reduktion der Pyrazolylphenylhydroxyessigsäuren VI bzw. VI¹ [D = ^C(OH₁R )] wird beispielsweise mit Zinn(II)-chlorid in einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure, mit Jod und Phosphor in Eisessig oder Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor, vorgenommen. Die Reduktion der Pyrazolylphenylalkoxy-

essigsäurcn VI bzw. VI¹ [D = IrC(OAIk₁R *) ] wird beispielsweise katalytisch mit einem Edelnietallkatalysator, wie • Pd/Kohle, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bei Kormaldruck oder erhöhtem Druck, z.B. 2-10 atm, bevorzugt in Gegenwart starker Säuren, wie Perchlorsäure, in bei Hydrierungen üblichen Lösungsmitteln, z.B. Eisessig, durchgeführt. Die Reduktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperatüren, z.B. bei der Siedetemperatur des Roaktionsmediums durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten. Beispielsweise werden die Pyrazolylphenylglyoxylsäuren VI bzt*.. VI¹ durch Hydrolyse, Oxydation und Lyolyse von entsprechenden oC-Chlor-pyrazolylphenylcssigsäurecstcrn erhalten. Die Reduktion der Pyrazolylphenylglyoxylsäuren ergibt die Pyrazolylphenylmandelsäuren VI bzw. VI» [D = 2TCH(OH)], die gewünschtenfalls durch Alkylierung in die Pyrazolylphenylalkoxyessigsäuren [D =—CH(OAIk)] übergeführt werden. Die Pyrazolylphenylhydroxyessigsäuren VI bzw. VI¹ CD = ^CR (OH)] werden aus den entsprechenden Pyrazol-1-yl-phenylalkyl-ketonen, z.B. den Pyrazol-l-yl-acotophenoncn oder «propiophenonon, durch Anlagerung von Cyanwasserstoff und Hydrolyse der erhaltenen Cyanhydrine gewonnen. Alkylierung der Hydroxyverbindungen führt zu don Azoxyverbindungen [D = ^CR (OAIk)].

809816/Q820

byk;

BykOuMan

Int. Okt. 1977

- 79 -

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I

CH - COOH

worxn 12 3

R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

A--B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder

Doppelbindung bedeuten,

bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin die Substituehtcn die dort angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazol-l-yl-phenyl-2-oxopropionsäure der allgemeinen'Formel VII

- CO - COOH

(VII),

80 9816/0820

[BYK

DyfcGuWen ,..,Int. Okti I^

- 80 -

12 3 4
worin R , R , R , R und A B die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ihre Salze decarbonyliert und gegebenenfalls anschließend eine A ~—B-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in 4-Steilung halogeniert und/oder alkyliert und/oder die erhaltenen Säuren oder ihre Salze ineinander überführt, d.h. gewünschtenfalls eine in Form der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salz überführt.

Bevorzugte Atxsgangsvcrbindungen der Formel VII sind Pyrazolylphenyloxopropionsäuren der allgemeinen Formel VII¹.

y\ ι

_N —My_ CH - CO - COOH (VII¹),

1 2 4
worin R , R und. R die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze. ■

Die Decarbonylierung der Verbindungen VII bzw. VII¹ erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Ausgangsverbindungen VII bzw. VII¹ in Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, oder V/asser oder Gemischen aus Wasser und Alkoholen in. Gegenwart von Alkalimetallhydroxide^ z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, erhitzt, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Gegebenenfalls eingesetzte Carbonsäurederivate, z.B. Ester oder Nitrile, werden vorher oder intermediär

•8098 16/C82Q : . . - .... .-...

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BYKj

Γ7*

SH

1*5 Int. Okt. 1977 2746067

- δι -

in die Säuren VII bzw» VII¹ umgewandelt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Umwandlung (Hydrolyse) und Decarboxylierung in einem Verfahrensschritt (Eintopf-Reaktion) durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungcn VII bzw. VII¹ werden beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Pyrazol-1-yl-benzaldehyde oder Pyrazol-1-yl-phenyl-alkyl-ketone mit Monochloressigsäureestem oder -nitril zu den entsprechenden Xthylenoxiden und deren Umlagerung in Gegenwart von Lewissäurc-Katalysatoren, wie Aluminiumchlorid, Borti-ifluorid-Ätherat, Zinkchlorid, erhalten. Die Pyrazol-1-yl-benzaldchyde oder Pyrazol-1-ylphenyl-alkyl-ketone werden aus Fluor- oder Chlorbenzaldchyden oder Fluor- oder Chlorphenyl-alkylkotoncn, vorzugsweise den d-Fluor- oder (l-Chlorderivatcn, mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Pyrazols, z.B. Natriumpyrazolid C= Pyrazol-i-ylnatriuinl erhalten.

Byk Guidon

Int. Okt. 197⁷

- 82 -

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-fl-yl-phcnylessigsauren der allgemeinen Formel I

4

CH - COOH

(D,

12 R₁R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasser-

stoff- oder ein Halogenatom,

eine Alkylgruppe und

eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder

Doppelbindung bedeuten,

4· 4··

bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I*·*, worin R

4 * * · und R eine Alkylgruppe bedeuten und die übrigen Subs ti-' tuenten die dort angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Alkonylpyrazolylphenylcssigsäure der allgemeinen Formel VIII

.2

CH

Il

C - COOH

(VIII),

R-

80 98 1 6/0.8 20.

[BYK Vr__

ByfcGuMen 1%5 Int . Okt. 1977

27A6Ö67

12 3
worin R₁R₁ R und A —— D die oben angegebene.Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, beispielsweise mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,darstellt, oder ihre Salze hydriert und gegebenenfalls anschließend eine A«-——- B-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in. ^-Stellung halogeniert und/oder die erhaltene Säure oder ihre Salze ineincinder überführt, d.h. gevrünschtenfalls eine in Form der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salz überführt.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen VIII sind Alkenylpyrazolyl phenylessigsäuren der allgemeinen Formel VIII¹

(viii¹),

12' 6'

worin R und R .die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, und ihre Salze.

■8098 16/C320 ^: · '

ΪΒΥί * ' ΛΑ*

m sum.» 145 Int. Okt. 1977 27A6Q67

- 84 -

Die Hydrierung der Verbindungen VIII bzw. VIII¹ erfolgt _: nach dem Fachmann bekannten Methoden, z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff (bis zur Aufnahme der im wesentlichen äquimolaren Menge) oder nascierendem Wasserstoff. Beispielsweise hydriert man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw. VIII¹ in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin auf Kohle, in Eisessig oder Äthanol bei Normaldruck oder-mäßig erhöhtem Druck, oder man reduziert eine solche Verbindung mittels Natrium und einem niedermolekularen Alkanol oder mittels Natriumamalgam und Wasser.

Die Ausgangsverbindungen VIII bzw. VIII¹ werden beispielsweise durch Umsetzung von entsprechend substituierten Pyrazolylphenylglyoxylsäuren oder ihren Salzen mit Alkylmagnesiumbromiden, vorzugsweise Methyl- oder Xthylmagnesiumbromid, und anschließende Vasserabspaltung, z.B. durch Erhitzen mit Mineralsäur en, heJRSfiV stellt. Sie werden alternativ aus den entsprechenden Pyrazol-1-ylphenyl-alkyl-ketonen, z.B. den Pyrazol-1-yl-acetophenonen oder -propiophenoncn, durch Anlagerung von Cyanwasserstoff, Hydrolyse der erhaltenen Cyanhydrine zu den entsprechenden oC-Hydroxy carbonsäuren und anschließende Wasserabspaltung durch Erhitzen in Mincralsäuren hergestellt. Verbindungen der Formel VIII bzw. VIII', in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, werden ferner aus entsprechenden Amino-atropasäuren durch Diazotierung und Reduktion zu Hydrazino-atropasäuren sowie deren anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden C«-Bruchstück hergestellt·

809816/0820

\ 7Ν

βυκ

Byfc Guidon

Int. Okt. 1977

- 85 -

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I ~*

CH - COOH

(D,

worin

1 2 "\

R₁ Π und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

A—— B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- odor

Doppelbindung bedeuten,

hzxr, der Ausgestaltungen I·, I*· und I***, worin die Substituenten die dort angegebene Dedeutung haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazol-l-yl-phcnylraethylderivat dor allgemeinen Formel IX

2 *

CH- Z

(IX),

1 2 1 4
in der R₁R₁ R-*, R- und A «—»B die oben angogebeno Bedeutung haben und Z eine Aldehyd- oder Hydroxymethyl-Gruppc darstellt, oxydiert und gegebenenfalls anschließend eine A —^B-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in ^-Stellung

• 109816/0.820 ; .

ORIGINAL !^JSPEC

halogeniert und/oder alkyliert und/oder die erhaltenen Säure oder ihre Salze ineinander überführt_t d.h. gewünschten· falls eine in Form der freien Säure erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in das Salz oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder ein anderes Salze überführt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel IX sind Pyrazol-1-ylphenylmethyldcrivate der allgemeinen Formel IX¹

12 4 worin R₄R₁R und Z die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Oxydation der Verbindungen IX bzw. IX¹ erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Bei geeigneter Reaktionsführung können Oxydation der Z-Gruppe und Dehydrierung der A—-B-Binfachbindung in einem Schritt durchgeführt werden. Geeignete Verfahren zur Oxydation von Z-Gruppen werden beispielsweise in Houben-Weyl, Band 8, Seite 3&4-4l6, beschrieben. So kann die Reaktion mit den verschiedenartigsten Oxydationsmitteln durchgeführt werden, z.B. mit Luftsauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysatoren wie Mn, Co, Fe, Ag, ^V ₂O_; mit Silberoxid, bevorzugt zusammen mit Kupferoxidj mit H₃O₂, bevorzugt

INSPECTED

809816/0820

BYK ι

ByfcOuMtn lfrg Int. Okt. 1977 2746067

- 87 -

in Gegenwart vom Alkalien; mit organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure; mit Kaliumpernianganat in wässeriger oder aectonischer Lösung und/oder saurem, neutralem oder alkalischem Milieu, gegebenenfalls unter Zusatz von Magnesiumsulfat; mit Chrom» säure oder CrO , bevorzugt in Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz von Benzol,oder Schwefelsäure; mit salpetriger Säure; mit 2-68 %-iger Salpetersäure, gegebenenfalls unter Druck (bis zu 100 atü); mit Stickoxiden oder mit Ätzalkalien und Sauerstoff in der Schmelze; oder mit Hypohalogeniten.

Die Oxydation wird bevorzugt in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Eisessig, Dioxan, Benzol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylfirmamid, Äthanol, Methanol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -30⁰C und 300°C, zweckmäßig bei Raumtemperatur.

Pie Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX bzw. IX* erhält man nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise werden die Aldehyde IX bzw. IX* (Z =-CHO) durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der F eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit Natriumamalgam oder von Verbindungen der Formel II, in der F eine Chlorcarbonylgruppe dareteilt, durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Bariumsulfat (Houben-Weyl 7»1 S. 289-291) erhalten.

809816/0820 °««3'NAL I

1*15 Int. Okt. 1977

W · ^m M

- 88 -

Die Aldehyde werden durch Reduktion mit Natriumboranaten in die Hydroxymethylderivate IX bzw. IX' (Z = -CH₂OH) übergeführt. Die Ilydroxyincthyldcrivate IX bzw. IX¹ werden J alternativ durch direkte oder katalytische Reduktion der Verbindungen II, in denen F eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, z.B. durch Reduktion mit Natrium und Äthanol oder mit Lithiumhydridoaluminat, dargestellt. *

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die angeführten Temperaturen sind in C angegeben. Die Abkürzung Smp. bedeutet Schmelzpunkt, die Ab· kürzung Sdp. Siedepunkt.

V 8Ö9816/08 20

ORIGINAL INSPECTED

Beispiele Beispiel 1

20 g (100 mMol) 2-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-propionsäure werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 6,9 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser bei -2 bis -6°C diazotiert. Die Lösung Wird noch eine Stunde nachgerührt und anschließend in 100 ml einer frischbereiteten, eiskalten 5 t 5» Natriumhydrogensulfitlösung eingerührt. Anschließend wird langsam auf 6θ bis 70 C erwärmt. Nach einer Stunde wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und für weitere 12 Stunden auf 70°C belassen. Es entsteht 2-(3-Chlor-4-hydrazino-phenyl)-propionsäure. Dann werden 22 g (100 mMol) I|li3,3-Tetraäthoxypropan zugegeben. Nach dreistündigem Erhitzen auf 100 C wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 355<iger Natronlauge alkalisch gestellt und nochmals zur Verseifung des neben der Säure gebildeten 2-[3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure-äthylesters eine Stunde lang erhitzt. Nach Abkühlen werden die Verunreinigungen ■it Benzol ausgeschüttelt, die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, das Produkt mit Äther ausgeschüttelt_r die Atherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhälf 2k g (96 H) 2-[3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenylJ-propionsäure. Smp. 83-85^OC.

.00,9816/0820 _:

ORtGlNALINSPECTCD '

[BYM

l45 Int. Okt. 1977 2 7 /| 6 06 7

- 90 -

Analos erhält man aus

2-(4-Aminophenyl)-propionsäure

4-Amino-phenylessigsäure · .^ 4-Amino-3-chlor-phenylessigsäure

4-Amino-3-brom-phenylessigsäure

4-Amino-3,5~dichlor-pbenylessigsäure 2-Amino-phenylessigsäure

2-(4-Amino-2,5-dichlorphenyl)-propionsäure 4-Araino-mandelsäure (= 4-Amino-okhydroxy-phenylessigsäure)

3-Amino-2,6-dichlor-phenylessigsäure

durch Diazotieren und Reduzieren

2-(4-Hydrazino-phenyl)-propionsäure

4-Hydrazino-phenylessigsäure _ . . '

J-Chlor-^-hydrazino-phenylessigsäuro .· .

3-Brom-4-hydrazino-phenylessigsäure 3»5-Dichlor-k-hydrazino-phenylessigsäure 2-Hydrazino-phenylessigsäure

2-(2,^-Dichlor-^-hydrazino-phenyl)-propionsäure •4-Hydrazino-raandelsäure

2,6-Dichlor-3-hydrazino-phenylessigsäure und weiter durch Umsetzen mit 1,1,3»3-Tetraäthoxypropan

2-[4-(Pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure (Smp. 137-138°C), •4-(Pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure (Smp. 138-139°C), 3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäuro (Öl), 3-Brom-4-(pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure (Smp. 100-101⁰C) 3»5-Dichlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenylossigsäure (Smp. 196-198⁰C), 2-(Pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Smp. 96-97°C), 2-[2,5-Dichlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (Öl), 4-(Pyrazol-l-yl)-mandelsäure (Smp. 163-165⁰C^. 2,e-Dichlor-3-(pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure (Öl).

809816/0820 ORIGINAL INfSPECTED

8ykOuld«o

l45 Int. Okt. 1977

Beispiel 2

*) 31 S (92 wMol) 4-Hydrazinium-phenylessigsäure-p-toluoleulfonat, 8,2 g (100 mMol) Natriumacetat und 25 ml (104 nMol) 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan und 150 ml Eisessig, werden 2 Stunden auf 100 C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 2n NaOH versetzt und die alkalische Lösung mit Benzol extra-

• *

': hiert. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt, mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und mit Wass.er gewaschen. Man erhält 15,8 g (85 50 (t-(Pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure. Smp.

138-139⁰C ; < - ·

Analog erhält man durch Umsetzung von 2-(4-Hydrazinium-phenyl)-• propionsäure-p-toluolsulfonat, 2-(3-Chlor-4-hydrazinium-phenyl)· propionsäure-p-toluolsulfonat, 3-Chlor-4-hydrazinium-phenylesBigsäure-p-toluolsulfonat mit 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan oaer Tetramethoxypropan 2-0-(Pyrazol-l-yl)-phenyl]-propioneäure (Smp. 137-138°C), 2-[3-Chlor-*i-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure (Smp. 83-85⁰C), 3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Öl)..

• *

·-, b) Die Ausgangsverbindung erhält man in folgender Weise: l6,5 g 2-(4-Amino-phenyl)-propionsäure (0,1 Mol) werden in 60 ml konzentrierter Salzsäure und kO ml Wasser gelöst und mit einer Lösung von 6,9 g Natriumnitrit (0,1 Mol) in 30 ml Wasser bei -k C diazotiert. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0 C nachgerührt, dann in eine Lösung von 68 g (0,3 mMol) Zinn(II)-chlorid bei 0 - 2°C eingerührt und 12 Stun* den stehengelassen. Mit 20 g p-Toluol-sulfonsäure wird 2-(k-Hydrazino-phenyl)-propionsäure als Salz gefällt. Der voluminöse Niederschlag wird abgesaugt und über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhält 32 g (91 %) 2-(4-IIydraziniumphenyl)-propionsäure-p-toluolsulfonet vom Smp. ⁰

809816/0820

«k'SPECTCD

1*5 Int. Okt. 1977

Analog erhält man aus . ·

4-Amino-phenylessigsäure, 3-Chlor-4-amino-phenylessigsäure, 2-(3-Chlor-4-amino-phenyl)-propionsäure durch Diazotiercn, Umsetzen mit Zinn(XI)-Chlorid und Fällen mit p-Toluolkulfoneäure * " '

4-Hydrazinium-phenylessigsäure-p-toluolsulfonat (Smp. 225-227 C unter Zersetzung),

3-Chlor-4-hydrazinium-phenylessigsäure-p-toluolsulfonat (Smp. 201-202°C unter Zersetzung),

2-(3-Chlor-4-hydrazinium-phenyl)-propionsäure-p-toluoleulfonat (Sep. l88-l89°C).

Beispiel

l6,6 g (lOOmMol) 2-Hydrazinophenyleesigeaure werden Mit 8913 S (100 mMol) Chlormalondialdehyddianilhydrochlorid in 400 ml 6n Salzsäure zwei Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird anschließend mit 2n Natronlauge ausgeschüttelt und dann die wäßrig· Phase mit Salzsäure angesäuert. Es wird wiederum mit Chloroform extrahiert, .dieses wird getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei 2-(4-Chlor-pyraEol-l-yl)-phenylessigsäure al· 6l zurückbleibt. Durch Neutralisieren mit Natronlauge, Elnengtn und Anreiben mit Kther wird das Natriumsale erhalten, da* ' •us Xthanol umkrl«talll«l«rt wird· Bmp. 2%5-247^OC.

Analog erhält man au·

·-( J-Chior-%-hf drazino-phenjrl) -propleneMur· durch Umsetzung mit Chlormalondlaldehyddlanllhydrochloridi

Chlormalonaldohydaonoanll odtr ChL»r«tlonftldeh|rd

(tmp. 101-103*0)

©#er durch UmsetBung alt br»a«al»nali»hriil«nlLdlhfir»br*iild

loieie./oeto'

■ BYK

Int. Oki. 1977

- 93 -

Broaimalonaldehydmonoanil oder Bromraalonaldehyd

2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyraaol-l-yl)-phenyl 3-propionsäure

Beispiel k · „..·;··.

i-3i5 8 O8 mMol) 2-(4-Hydrazinium-phenyl)-propionsaure-ptoluolsulfonatj 7*85 S Natriumacetat und 10 g (38 niMol) l-Dimethylaraino-3-diιnethyliraInonio-2-chlorpropen-perchlorat werden in 100 ml Eisessig gelöst, eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend noch 3 Stunden bei 100 C gerührt. Nach Abdestillieren des Eisessigs wird der Rückstand mit 3OO ml Chloroform versetzt, die organische Phase

R alt Wasser gewaschen, getrocknet,rait Tonsil geklärt und

•ingeengt. Man erhält 6,6 g (69 %) 2-[4-(4-Chlor-pyrazol- -phenyl3-propionsäure. Smp. 152-153°C.

Analog wird

2-[3-Chlor-%-(*-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure durch Umsetzung von 2-[3-Chlor-%-hydrazinium-phenyl]-propionsäure-p-toluolsulfonat mit l-Dimethylamino-3-dimethylimmonio-2-chlorpropen-perchlorat erhalten.

Analog wird

4-(^-Chlor-pyrazol-1-yl)-mandelsäure durch Umsetzung von %-Hydrazinium-mandelsKurechlorid mit l-Dimethylamino-3-din«thyliMMonio-2-chlorpropen-p«rchlorat erhalten.

ORIGINAL INSPECTED

2ΗΒ067

l45 Int. Okt. 1977

- 94 -

Beispiel 5

25 S (100 mMol) 2-[3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure werden in 250 ml Chloroform gelöst. Unter starkem Rühren wird bei Raumtemperatur Chlor eingeleitet, bis sich nach etwa 2 Stunden ein Niederschlag abzuscheiden beginnt. Nach etwa einer weiteren halben Stunde beendet man das Einleiten von Chlor, wobei der Endpunkt der Chlorierung durch das Verschwinden des Ausgangsproduktes im Dünnschichtchromatogramm (CHCl^/Benzol/Eisessig 10/10/1; Kicselgel) ermittelt wird. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit 250 ml Methylenchlorid und entfernt überschüssiges Chlor durch Vaschen mit Natriumhydrogensulfitlösung und anschließend nit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Anreiben mit Tetrachlorkohlenstoff zur Kristallisation gebracht.

Man erhält. 28 g (98 S) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure. Smp. 1O2-1O3°C (aus CCl.).

Analog erhält man aua

2-[4-(Pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure, k-(Pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure, 3-(Pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure _t 3-Brom-4-(pyraaol-l-yD-phenylessigsa'ure _f 2-[3-Brom-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]NpropionsXure durch Umsetzung mit Chlor

a-[4-(4-Chlor-pyraxol-l-yl)-phenyl]-propioneäure (Smp. 133-153 C), *-(4-Chlor-pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure (Smp. I76-I78 t)i 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenylossifsäure (Smp. 133-133 C), a-i^-Chlor-pyrazol-l-yD-phenylessifaHure, ölj

β»ρ. 2*3-247°C,

(Im₉. |J|-139°C),

Ι0ΙΙ1Ι/0Ι3Ι *

ORIGINAL INSPECTED

- 95 -

Beispiel 6 -

20,2 g (lOO raMol) {t-^yrazol-l-y^-phenylessigsaure werden in 400 al Tetrachlorkohlenstof.f gelöst. Unter Eiskühlung wurden 16 g Brom (200 mMol) in'%00 ml Tetrachlorkohlenstoff rügetropft. Nach halbstündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird mit Natriumdithionitlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockne eingeengt. Man erhält 27»5 S (98 %) 4-(4-Brom-pyra«iol-lyl)-phenylessigsäure. Smp. l87°C (aus Acetonitril).

• · ■

Analog erhält nan aus ■

2-13-Chlor-4-(pyratol-1-yl)-phenyl]-propionsäure, 2-[4-(PjrraBol-l-yl)-phenyl]-propionsKure 3-Chlor-%-(pyr«eol-l-yl)-phenyleseigsäure 2-[2,5-Dtchlor-4-(pyr*Bol-1-yl)-phenyl}propionsKur· 3-Bro«-%-(pyraEol-l-yl)-phenyleesigsfiure E-[3-Br#«-4-(pyratol-1-yl)-phenyl]-propionsäure

duroh Uaseteung mit Brom

ß-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrarol-1-yl)-phenyl]-propionslur· (Bmp. tl6-117°C)

E-[4-(%-Brom-pyraeol-1-yl)-phenyl]-propioneKure

)-Chler-4-(4-brom-pyratol-l-yl)-ph*nyloseig«Kure (Smp. l6O-l6l°C) £-[2,$-Dlchlor-4-(4-brom-pyraBOl-1-yl)-phenyl]-propiontMur· (Smp. IAo⁰C)

)-BroB-%>(%-brom-pyraeoL-l-]rl)-phftnyl«s*lgaIuro (Smp· ß-[3-Droe-4-(%-brom-pyr*Eol"1-yl)-phenyl]-propionsKur· (Smp· tl$-

ti6⁰c>.

ίοΫκ

- 96 -

Beispiel 7

2|5 £ (10 niMol) 2-[3-Chlor-d-(pyrazol-1-yl)-phenyl]-pro>-pionsäure werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Kühlung tropft man eine Lösung von 2,01 g (15 mMol) Sulfurylchlorid in 10 ml Chloroform zu, erwärmt allmählich auf Raumtemperatur und kocht anschließend noch 2 Stunden unter Rückfluß. Man läßt die Reaktionslösung abkühlen, destilliert das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit 50 ml 2n Natronlauge und kocht einige Minuten auf. Die Reaktionslösung wird ausgeäthert und mit Salzsäure angesäuert.Nach erneutem Ausäthem wird die Ätherphase getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,6 g (90 %) 2-[3~Chlor-4-(4-chlor-pyra-KOl-1-yl)-phenyl^-propionsäure. Smp. 102 - 103 C·

Analog erhält man aus

2-[4-(Pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsaure, 4-(Pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure,

J-Chlor-'i-ipyrazol-l-yl)-phenylessigsäure,

2-(Pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure,

2-L3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-buttersäure_t 2-[2,5-Dichlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure,

durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid

2-[4-(4-Chlor-pyrazol-1-yl)-phenylJ-propionsäure (Smp. 152- 153°C).

4>(4-Chlor-pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure (Smp. 176-178°C), 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Smp.

132-'l33°C),

2-(4-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Öl), 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-buttorsäure

(Snp. 1O3-1O4°C), ·

2-r2,5-Dichlor-4-(4«-chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl] -propionsäure (Sep. 168-169°C).

809816/0-8 20

OfMOtNAL m§P®ffi

^lA' ^!Al-^>r>!i!f

r\7

BYK

I'i5 Int. Okt. 1977 27^6067

- 97 -

Beispiel 8 '

11|85 g (35 mMol) ^-Hydrazinium-phenylessigsäure-p-toluolsulfonat und 'έ,5 g (*t0 mMol) Natriumsalz des Fluormalondialdehyds werden in ein Gemisch von ΐΊθ ml konzentrierter Salzsäure und l'iO ml Äthanol eingerührt. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und anschließendem 30minütigem Erhitzen auf 80 C versetzt man mit weiteren 300 ml Äthanol und 900 ml Benzol. Zur vollständigen Veresterung der intermediär gebildeten k-(4-Fluor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure wird am Wasserabscheider das Wasser als Azeotrop entfernt. Man schüttelt die organische Lösung mit Sodalösung aus, destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab und chromatographicrt den Rückstand mit Chloroform-Essigester an Kieselgel. Man erhält 5,2 g (52 %) kristallinen . 4-(4-Fluor-pyrazol-lyl)-phenylessigsäure-äthylester (Srap. 83,5-84,5⁰C).

Analog wird in 65 % Ausbeute 3-Chlor-4-(4-fluor-pyrazol-lyl)-phenylesslgsäure-äthylester (Kp. U5-il8°C/ 2.10~² Torr) durch Umsetzung von

3-Chlor-^-hydraziniura-phenylessigsäure-p-toluolsulfonat und dem Natriumsalz des Fluormalondialdehyds erhalten«

Beispiel 9

20 g (0,1 Mol) ^-Hydrazinium-phenylessigsäure-chlorid und 22. g (0,1 Mol) 1,1,3« 3-Tetraäthoxypropan werden in 250 ml

Absolutem Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde,

809816/0820

lr\ /4

ÖYKJ

ULLA

ρ^ο,,μοπ 1/15 Int.. Old. 1977

2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Benzol aufgenommen, die organische Lösung mit 2n Sodalösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Cyclohoxan umkristallisiert. Man erhält l6 g (69 JO 4-(Pyrazol-l-yl )-p.henylessigsäure-äth.ylester vom Smp. 49°C. . '

Analog erhält man

4-(Pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure-äthylester, wenn man von ^-Hydrazinium-phenylessigsäureäthylester-chlorid ausgeht.

Beispiel 10 ;

*»4 E (I7i7 iriMol) 'i-Cl-Fluor-pyrazol-l-yO-phenylessigeäure-äthylester werden in 60 ml In Natronlauge 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen und Ausschütteln mit Benzol wird mit Aktivkohle geklärt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erhält 3,7 g (95 %) 'i-Ci-Fluorpyrazol-1-yl)-phenylessigsäure. Smp. I65-I67 C- (a.us Acetonitril).

Analog werden 3-Chlor-4-(4-fluor-pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure (Smp. 110-112,5°C) und k-(Pyrazolt-1-yl)-phenylessigsäure (Smp. 138-139^OC) und k-(4-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenylglyoxylsäure (Smp. 113-ll6°C) durch Verseifung der entsprechenden Äthylester erhalten.

809816/0820 ORfGINAL INSPECTED

7\r BYK

- 99 -

Beispiel 11

5 g (17,5 mMol) 2-[3-Chlor-4~(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure wird in 17· 5 ml 1» Natriumhydrogencarbonail-Losung gelöst. Unter Rühren wird diese Salzlösung mit 11,8 ml (17,5 mMol) einer 1,5 molaren Calciumchloridlösung versetzt. Beim Erhitzen auf dem Wasserbad -entsteht ein voluminöser Niederschlag des Calciumsalzes, das nach dem Absaugen aus Wasser/ Äthanol (l:l) umkristallisiert wird. Smp* ca. 190°C (Sintern «b 155°C).

Analog wurden hergestellt Calciumsalz der 3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure

(Sintern ab 175°C)

Calciumsalz der 2,6-Dichlor-3-(pyrazol-l-yl)-phenylessigeäure (Sintern von 200-250°C).

Analog wurde aus 2-[3-Chlor-4(4-chlor»pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure und Kupfer(II)-Chlorid das Kupfer(lI)-2-{3-chlor-M4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]propionat hergestellt (Smp. 230°)

8 0 9 8 1 6 /JD 8 2 0 ORtGfNAL INSPECTCD

Byfc Gulden · 1/χ 5 Xnt. OkL. 1977 Beispiel 12

5 S (Ι7ι5 mMol) 2-[3~Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]· propionsäure wird zusammen mit*2,6 g (I7_f5 mMol) Triäthanolamin in 30 ml Chloroform gelöst; die Lösung wird mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Wassers wird der Rückstand mit Äthanol aufgenommen und in einer Kristallisierschale zur Kristallisation gebracht. Das Triäthanolaminsalz wird aus Acetonitril/Diäthyläther umkristallisiert· Smp.

Analog wurden die folgenden Salze der 2-[3-Chlor-4-(4-chlorpyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure hergestellt: Cinchonidinium-2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionat (Smp. l44-l46°C),

L-l-Phenyläthylammonium-2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionat (Smp. l67-l68°C)_t

Lysin-2-[3-chlor-^/i(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionat (Smp. 176-l80°C)_f '

Piperazin-bis-f2-[3-chlor-W4-chlor-pyrazol-i-yl)-phenyl]-propionat] (Srap. 96-98⁰C),

D-l-Phenyläthylammonium-2-[3-thlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionat (Smp. l67-l68°C).

809816/0820

Dyfc Gulden

BYK

ι%5 int. okt. 1977 . 17 A6067

- 101 -

Beispiel 13

ä) 2,3 g.(10 mMol) %-(Pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure-

äthylester werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Stickstoff bei guter Kühlung (Eis/Kochsalz) mit 2^0 mg.(10 mMol) Natriumhydrid versetzt und bis zum Ab-' klingen der Wasserstoffentwicklung kräftig gerührt.

Darauf wird eine Lösung aus 1,5 g Methyljodid und 5 ml Dimethylformamid zugetropft und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch • wird auf Wasser gegossen und mit Xther extrahiert und . . die ätherische Lösung eingeengt. Man erhält 2-[4-(Pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester als Öl.

Analog erhält man durch Umsetzung von

' 3-Chlor-k-(k-chior-pyrazol-1-yl)-phenylessigsäuremethylester,

3-Chlor-^-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäureäthylester, 3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäureäthylester bzw; 3-Brom-4-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäureäthylester mit .Methyljodid

2-[3-Chlor-d-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäuremethylester (Sdp. 134-135°C/O,O3 Torr),

2-[3-Chlor-4-(pyrazol-4-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester (Sdp. 12O°C/1O~² Torr)

2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester bzw.

2-[3-Brom-4-(pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylestor (Sdp. 130°C/10"² Torr).

Analog erhält man durch Umsetzung von 3-Chlor-^-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäureäthylester mit Äthyljodid , 2-[3-Chlor-%-(pyrazol-l-yl)-phenyr]-buttersäureäthylester

:(Sdp._lto< >c/o.o» t.rrX »09.816/0820

3YK

ι I ν

!»yfcCuldcn l45'I»t· Okt. 1977

— " ; 7

- 102 -

b) Der rohe 2-|.4-(Pyrazol-1-yl)-phenyl ^-propionsäure« thyl ester aus (a) wird mit 50 ml In Natronlauge 3 Stunden gekocht und die Lösung mit Benzol extrahiert. Die wäß-■ rige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Dann wird die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Benzol/Cyclohexan (1:1) *; umkristallisiert. Man erhält 1,7 g (80 Ji) 2-[4-(Pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure. Smp. 137°-13Ö C.

Beispiel 14

Man erhitzt 3,0 g (10 mMol) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazoll-yl)-phenyl]-propionsäure-niethylester, 1,4 g Kaliumhydroxid 1,5 ml Wasser und 20 ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden, destilliert den Alkohol ab, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Benzol, klärt mit Aktivkohle und säuert mit 2n Salzsäure an. Man erhält 2,7 K (S>5 96)

2-£3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenylJ-propionsäure (Smp. 1O2-1O3°C).

Analog erhält man aus

2-[3-Chlor-4-(pyrazol- 1-yl) -phenyl ]-propionsäure-äthylester _t 2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenylj-propionsäure-äthylester , ' · 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl3-propionsäurebutylester , . ·

2-l3TChlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäurebenzylester , '

2-[3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-buttersäure-äthylester_t 3-Brom-4-(pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure-äthylester, 4-(4-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenyless.igsäure-äthylester, 2-[3-Brom-4-(pyrazol-1-yl)-phenylD-propionsäureäthyleeter

8O9.81ß/o.82O OflfGINAL INSPECTED ' CTTD^?/ -.

IDVK

Dyvoutdo» l4g Int. Okt. 1977

.. - 103 -

durch Verseifung *

2-[3-Chlor-4-(pyrazol -1-yl)-phenyl^-propionsäure (Snip.83-85⁰C) , 2-(3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl!-propionsäure

(Smp. II6-II7 C), I

2-t3-Chlor-d-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure (Smp. 102-103⁰C)_t

2-[ 3-Chlor-4-( pyrazol-1-yl)-phenyl]-bu11ersäure

(Smp. 77-79 C)," .

3-Brom-4-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Smp. 100-101⁰C)₁ 4-(4-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Smp. 176-178⁰C), 2-[3-Brom-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure (viskoses Öl).

Beispiel 15

2,15 g (8,5 mMol) 2-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl-Acetonitril und lk g 63 prozentige Schwefelsäure werden 6 Stunden bei 105°C gerührt und der Ansatz auf 90 g Eis gegossen. Man rührt 10 Minuten, saugt ab und wäscht mit Wasser"". Man erhält 2,3 g (99»5 #) 2-Chlor-4-(^-chlor-pyrazol-lyl)-phenylessigsäure· Smp. ^

Analog erhält man aus

3-Chlor-4-(d~chlor-pyrazol-1-yl)-phenylacetonitril durch Verseifung mit Schwefelsäure' 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Smp. 132-133^OC). ·

' ^: 8Q-9813/0820 ORIGINAL INSPECTED τ

OykOuWcn I'l5 Int. Okt. 1977 ^wf . -~-> ~

- 104 -

Die Ausgangsverbindungen erhält man in folgender Weise: a) Zu 30 g (155 uiMol) 3-Chlor-p-tolylhydrazin-hydrochlorid in l80. ml Methanol und 1516 ml konzentrierter Salzsäure werden bei 40°C 4l,0 g (I86 uiMol) 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan getropft und 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt die Lösung im Vakuum ein, löst in Benzol, wäscht mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet die organische Lösung und·engt zur Trockne ein. Man erhält 26 g (87 Ji) l-O-Chlor-p-tolyl)-pyrazol vom Smp. 6l-62°C.

• Analog erhält man aus 2-Chlor-p-tolylhydrazin b.zw. 2-Br*om-p-tolylhydrazin und I₁1, 3, 3-Tetraäthoxypropan l-(2-Chlor-p-tolyl)-pyrazol bzw. l-(2-Brom-p-tolyl)pyrazol.

b) Zu einer Lösung von 19,8 g (103 mMol) l-(3-Chlor-p-■ tolyD-pyrazol in 100 ml Chloroform tropft man bei 0° ' eine gekühlte Lösung von 8 g (113 mMol) Chlor in 50 ml Chloroform und rührt noch 2 Stunden bei 3 - 8 C. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und verdünnter Natriumdithionitlösung, trocknet und engt zur Trockne ein..Man erhält 21,2 g (91 %) 'i-Chlor-l-O-chlor-ptolyD-pyrazol. Smp. 69-70 C. .

Analog erhält man:

4-Brom-l-(3-Chlor-p-toJ,yl)-pyrazol aus l-(3-Chlor-ptolyl)-pyrazol und Brom«

4-Chlor-l-(2-chlor-p-tolyl)-pyrazol aus l-(2-Chlor-ptolyl)-pyrazol und Chlor,

4-Brom-l-(2-brom-p-tolyl)-pyrazol aus l-(2-Brom-p-tolyl)-pyrazol und Brom,

4-Brom-l-(2-chlor-p-tolyl)-pyrazol aus l-(2-Chlor-p-tolyl) pyrazol und Brom,

809816/0820

ORIGINAL INSPECTED

π =

JBYK

_Byk Gulden "-> Int. Okt. 1977

- 105 -

4-Chlor-l-(2-brom-p-tolyl)-pyrazol aus l-<2-Brom-ptolyl)-pyrazol und Chlor.

c) l6 g 'i-Chlor-l-O-chlor-p-tolyl)-pyrazol, 13 g N-Brom-. succinimid, 0,32 g Dibenzoylperoxid und 170 ml Teti~a-■"; Chlorkohlenstoff werden 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. . Die erkaltete Lösung wird filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (20,1 g) wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält l'l,7 g (68 %) 'l-Chlor-l-(4-brommethyl-3-chlor-phenyl)-pyrazol. Smp. 77-78 C.

Analog erhält man aus den entsprechenden, unter b) aufgefuhren Pyrazolen und N-Dromsuccinimid

4-Brom~ l- ( 4-bromniethyl- 3-chlor-phenyl) -pyrazol, 4-Chlor-l-(4-brommethyl-2-chlor-phenyl)-pyrazol, 4-Brom-l-(%-brommethyl-2-broni-phenyl) -pyrazol k -Drom-l-('l-bronimetliyl-2-chlor-phenyl) -pyrazol 4-Chlor-l-(4-brommcthyl-2-broni-phenyl)-pyrazol.

iotm/0120

SykCuMcn

- 106 -

d) 15 S 4-Chlor-l-(4-brommethyl-3-chlor-phenyl )-pyrazol werden zu 2,8 g Natriumcyanid in 67 ml Dirnethylsulfoxid gegeben und 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 3OO ml Wasser zu und erhält 12,3 S 2-Chlorit-i^-chlor-pyrazol-l-ylj-phe.hyl-acetonitril, das mit

'; ' einer Mischung aus Cyclohexan/Xthanol/Essigester an Kieselgel chromatographiert wird. Snip. 139 »5 - l40 C. (Als Nebenprodukt hat sich 1,2-Bis-[2-chlor-4-(4-chlorpyrazol-1-yl)-phenylJ-propionsäurenitril gebildet, aus dem man durch Verseifen mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur das entsprechende Amid mit Smp. 248 - 249,5°C erhält.)

Analog erhält man aus den entsprechend.substituierten, unter c) aufgeführten (4-Brommethyl-phenyl)-pyrazolen •2-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l~yl)-phenyl-acetonitril, " 3-Chlor~4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl-acetonitril, 3-Brom-4-(4-brom-pyrazol-1-yl)-phenyl, -acetonitril., 3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-1-yl)-phenyl-acetonitril, 3-Brom-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl-acetonitril.

Beispiel l6

a) Unter gutem Rühren werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 86,5 ml (0,5 Mol) Methylmalonsäurediäthylester au einer Suspension von 12 g (0,5 Mol) Natriumhydrid in ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden 113,5 g (0,5 Mol) 1,2,4-Trichlor-5-nitrobenzol zugetropft und noch 2 Stunden boi Raumtemperatur nächgerührt. Man gießt auf 1 leg Eis, extrahiert fünfmal mit je 200 nfl Cyclohexan, wäscht dio organische Phase mit V/asser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält (2,5-Dichlor-%-nitro-phenyD- »•thylmnlon»äur«diäthylester.^Di«««r wird in 2 1 i 1

f*ls*äur· 9 T*f· ^unV^r JWiy}4,^e l«koohi. Ans«hli«i«n4 kühlt ORIGINAL INSPECTED

,» ■ iss

- 107 -

man auf Raumtemperatur ab, extrahiert mit Chloroform und schüttelt die organische Phase mit Natronlauge aus. Man säuert die wässrige Phase mit Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Die organische·Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 109 g (82,5 #) 2-(2,5-Di-' chlor~4-nitro-phenyl)-propionsäure. Smp. i43 C.

• *

b) 23 g (87 mMol) 2-(2,5-Dichlor-^/i-nitro-phenyl)-propionsäure werden in 100 ml Eisessig und 30 ml Wasser auf 95 C erhitzt und portionsweise mit tk g (0,25 Mol) Eisenpulver versetzt. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird noch eine Stunde auf 95°C erhitzt. Man gießt auf 500 g Eis und extrahiert zweimal mit je 200 ml Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Man erhält l6 g (78,6 Ji) 2-(<t~Amino-2,5-dichlor-phenyl)· propionsäure. Smp. ikO - l4l C.

Analog erhält man aus

2-(3-Chlo.r-4-nitrophenyl)-propionsäure und 2,6-Dichlor-3-nitro-phenyl-essigsäure durch Reduktion mit Eisenpulver

2-(d-Amino-3-chlor-phenyl)-propionsäure (Smp. lld°C), 3-Amino-2,6-dichlor-phenyl-essigsäure (Smp. 172 C).

Beispiel 17 . .

3»86 g (10 mMol) 2-(3-Chlor-4-hydrazinium-phenyl)-propionea'urc-p-toluolsulfonat und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man gießt auf Eiswasser, extrahiert

809816/0820

ft" BYK)

οία. 1977

- 108 -

• ·

j ·

mit Benzol, wascht die organische Phase mit Natriuiuhydrogencarbonatlösung und Wasser und engt im Vakuum ein. Im Rückstand verbleibt 2-(3-Chlor-4-hydrazinium-phenyl)-propionsäureäthylester als Öl. Man versetzt mit einer Lösung jvon Chlorwasserstoff in Äthanol und mit 2,2 g (10 mMol) 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan und rührt 6 "Stundeji bei Raumtemperatur. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 2-[3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester. Sdp. 120°/₁₀-2

Beispiel l8

3,87 g (0,01 Mol) 2-(3-Chlor-4-hydrazinium-phenyl)-propionsäure-p-toluolsulfonat und 0,56 g(0,01 Mol) Acrylaldehyd werden in 70 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Man engt ein und chromatographiert den Rückstand mit Benzol/ Essigester (1:1) über eine Kieselgelsäule. Man erhält.1,2 g (^7,5 JO 2-[3-Chlor-4-(2-pyrazolin-l-yl)-phenyl]-propioneäure. Smp. 9k - 102°C. · .

Beispiel 19 · .

252 mg (1 mMol) 2-[3-Chlor-4-(2-pyrazolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure werden mit 250 mg aktivem Mangandioxid und 1 g Molekularsieb 4Ä in 10 ml Toluol 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtrieri ■schüttelt mit In Salzsäure und dann mit 1 η Natronlauge aus. Man säuert den wässrigen alkalischen Extrakt an, extrahiert mit Benzol, trocknet die organische Phase ,und erhält 2-[3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäurc. Smp. 83 - 85°C.

809816/0820 ORIGINAL INSPECTED

BYK {ν ι j

int. okt. 1977· 2746067

- 109 -

Beispiel 20 '

375 mg (1 iriMol) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäurebenzylester werden in Gegenwart von 50 mg IiO % Palladium/Aktivkohle bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck in einem Gemisch aus 100 ml Essigester und 10 ml Eisessig in einer Umlaufhydrxerapparatur bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff'hydrogenolysiert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das Filti'at im Vakuum ein und löst den Rückstand in 1 η Natronlauge auf. Man extrahiert die wässrige Lösung mit Benzol, säuert mit 1 η Salzsäure an und extrahiert wieder mit Benzol. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 230 mg (8θ,7 %) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure. Snip. 102 - IO3 C,

Beispiel 21

3^1 mg (ImMoI) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl )~phejiyl]~ propionsäure-tert.-butylester werden mit 10 mg p-Toluolsulfonsäüre in Toluol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man wäscht die Reaktionslösung mit Wasser, trocknet,- engt ein und erhalt 270 g (9^,7 %) 2-[3-Chlor-4-(d-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure. Smp. 102 - 103°C.

Beispiel 22 · .

28,51 g (0.1 Mol) 2-[3-Chlor-4-('*-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure werden mit 100 ml Thionylchlorid versetzt und eine halbe Stunde zum Sieden erhitzt. Man engt die Lösung im Vakuum ein und erhält 2-[3-Chlor-4-(^-chlor-pyrasiol-l-yl)-phenyl]·

. '■ ' 809816/0820

■»μ». ¹^ Int. Okt. 1977

- 110 -

propionsäurechlorid. Man versetzt mit 500 ml absolutem Methanol und erhitzt wieder eine halbe Stunde zum Sieden, engt wieder ein, nimmt in Benzol auf, wäscht mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet die organische Lösung und destilliert. Man erhält 26 g (86,9 %) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl) -phenyl ]-propionsäureiuethylester. Sdp. 126- ° ' ·:

Analog erhält man aus 2- [3-Chlor-4- ('i-chlor-pyrazol-l-yl )-phenyl]-propionsäure über das Säurechlorid durch Umsetzung mit Äthanol, n-Propanol, n-Butanol, tert.-Butanol, Mentol, Benzylalkohol und Borneol

2-[3-Chlor-4-(^-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthyl-. ester (Sdp. l^°C/^ ^-2^^) ,

■ 2-[3-Chlor-4- (^-chlor-pyrazol-1 -yl)-phenyl]-propionsäure-n-propylester (Sdp. 132°C/₁₀-2_Torx.),

2-[3-Chlor-^-(^/i-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure-nbutylester (Sdp. l40°C/_1C)-2_χοΓΓ ),

2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure- tert. butylester (Sdp. ^'^°^/₁₀'² _Torr Smp. 87 - 95°C), 2-[3-ChIor-'»- (4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl J-propionsäurementhylestcr (Sdp. 178°C/₁₀-² _Torr)t •2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäurebenzylester (Sdp. ¹8^°^c/7_#~^>io"-³Torr.* '

2-[3-Chlor-4-(d-chlor-pyrazol-l-yi)-phenyl]-propionsäureborneyl-ester (Sdp. l⁸7°C/₁₍₎-2_Torr).

Beispiel 23

l4|25 g (50 mMol) 2-[3-Chlor-d-(^l-chlor-pyrazol-l-yl)-phonyl]-propionsäure, 150 ml Äthanol und 7 g konzentrierte SchwefelaSure werden 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt ein, gießt auf Eiawasser, extrahiert mit Äther, wäscht die organische

«0 981^)3.24, . ^.^

ORIGINAL INSPECTED "'

RYK 145 Int. Okt. 1977

- Ill -

Lösung mit Natriumhydrogcncarbonatlosung, trocknet die organische Lösung und destilliert. Man erhält 12,4 g (83 *£) 2-[3-Chlor~4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)~phcnyl]- j propionsäureäthylester. Sdp. 134⁰C/. io~²Torr. J

Analog erhält man aus . ■ · .

3-Brom-4-(pyrazol-i-y'l)-phenylessigsäure, 4"-(Ί-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure, · ν 3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure

bzw. 4-(Pyrazol-1-yl)-mandelsäure und Äthanol _o

3-Brom-4-(pyrazol-l-yl)-phenylessigsäureäthylester (Sdp. 126 C/

• ' 10~² Torr),

4-(4-Chloi*-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäureäthylester (Smp. 91-92 C), 3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenylessigsäureäthylester (Sdp. 120°C/

10"² Torr),

3-Chior-4-(4-brom-pyi'azol-l-yl)-phenylessigsäureäthyloster, bzw.

(Sdp. 127°C/1O"² Torr),

4-(Pyrazol-l-yl)-mandelsäureäthylester,(Smp. 93-95⁰C). Beispiel 24 . .

2.85 g (10 mMol) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure werden in 10 ml 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung in der Wärme gelöst, mit Xther ausgeschüttelt, die wässrige Phase eingeengt; der Rückstand wird mit Chloroform angerieben und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 2,8 g (91,2 %) Natrium-2-[3-chlor~4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionat. Smp. 115-128°C.

In gleicher Weise erhält man aus

.2-[2,5-Dichlor-4-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure bzw. · 2-(4-Chlor-pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure Natrium-2-[2,5-dichlor-4-( pyrazol-1-yl)-phenyl}-propionat (Smp. 132 - 137°C) bzw. Natrium 2-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-<phcnylace-tat -<Smp. 245-247°C).

809816/0 820 QRtQfNAL

*o*c. · 145 Int. Okt. 1977

öVK

- 112 -

Beispiel 25

Man kristallisiert 8θ g L-1-Phenyläthylammoniumsalz von racemischer 2-[3-Chlor-4-('l-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure aus 1 1 Isopropanol. um. Man wiederholt diesen Vorgang zehnmal bis man 1,8 g" reines L-1-Phenyläthylainmonium-(-)2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyrazal-l-yl)-phenyl-propionat erhält. Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man dieses Salz in Chloroform und schüttelt mit 10 ml In Salzsäure aus, wäscht die organische Phase mit Wasser, engt ein und erhält (-)-2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrasol-l-yl)-phenylJ-propionsäure. Smp. 110 - 111 C, EoCJr. = -3115° (c=O,lf

Analog erhält man aus dem D-1-Phenyläthylanimoniumsalz der racemisehen 2-[3-Chlor-4-('t-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure durch Umkristallisieren und Ansäuern (+)-2-[3- Chlor-4-(^-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure. Smp. 110°. - 111°C, Mp⁵ = + 31i5^P (c=0,i; CHCl.).

Beispiel 26

2 g (9»O6 mMol) 3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-acetophenon, 0,58 g (l8 mMol) Schwefel^iind 0,78 g (9 mMol) Morpholin werden 6 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend mit k ml Äthanol versetzt und abgekühlt. 3-Chlor-4-(pyrazol-l~yl)-phenyl-thioacetmorpholid scheidet sich als Öl ab. Man dekantiert, versetzt mit k g Kaliumhydroxid inl4 ml Äthanol und erhitzt 6 Stunden zum Sieden. Man destilliert das Äthanol ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert mit Äther. Man klärt die wässerige Phase mit Aktivkohle, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Benzol. Man trocknet die organische Phase, engt ein und erhält l,06 g (49,4 %) 3-Chlor-4-(pyrazol-1-yl)-phenylessigsäure als Öl.

'•09816/0820 ORIGINAL INSFECTEO

Byk Gulden

SYK

int.out. 1S77 2746067

- 113 -

Die Ausgangsverbindung erhält man in folgender Weise:

68O mg (10 mMol) Pyrazol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und in der Kälte mit 300 mg (12,5 mMol) Natriumhydrid versetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung fügt man 1,89 g (10 mMol) 3i^-Dichloracetophenon zu und erwärmt 12 Stunden auf 10Ö°C. Anschließend kühlt man ab, gießt auf Wasser und extrahiert sechsmal mit Cyclohcxan. Man engt ein und chromatographiert den Rückstand mit Benzol über eine Kieselgelsäule. Man erhält l,08 mg (49 %) 3-Chlor-4-(pyrazol-l-yl)-acetophenon als Öl.

Beispiel 27

^i3 g (0,l6% Mol) 4-Acetamido-3-brom-phenylessigsäuro und 131 ml 6n Salzsäure Herden 2 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die entstandene Lösung von (i-Amino-3-brom-phenylessigsäure kühlt man Im, Biskochsalabad auf -6°C ab und tropft eine Lösung von 11,7 S (O₁17 Mol) Netriumnitrit in 130 ml Wasser bei -6°C zu. MAn rührt noch eine Stunde bei gleicher Temperatur nach und gießt die Lösung des Diaaoniumsalses langsam in eine auf -10°C gekühlte Lösung von 100 g t>,%^3 Mol)Zim(lD-chloriddihydrat in 100 ml konzentrierter Salzsäure, wobei 3-Brora-4-hydrazinium-phonylessig- sXure-ohlorie) entsteht. Man verdünnt mit 300 ml Wasser und fügt 36 Ml (0,163 XoI) 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan »u und rührt % Stunden bei IUum|«mperatur. Dann ««ent man mit 33.)liger Natronlauge alkalisch un4 erhitat ein· Stunde ouf 1OO°C, um noben der ent« •preehenden freien 8Vure fleiehaeitig gebildeten 3-Brom-%-(]>yra~ sol-l>yl)-ph4nylea«igaMureVth.ylester bu hydrolysieren. Man destilliert 4·· Äthanol AU, klart mit Aktivkohle, säuort «it fal»a*ure »n %nd extrahioi Mit Chloroform· Man trocknet

•ottif/otao

ORIQtNAL INSPECTED . . ·

RykOuMM

IYK l45 *"*· °K< · ^77

organische Phase, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol um. Man erhält 38,5 g (83,5 %) 3-Broin-'i-(pyruzol-1-yl)-phenylessigsäure. Smp. 100-101⁰C.

Die Ausgangsverbindungen erhält man in folgender Weise:

ä) 150 g (0,83 Mol) 4-Nitrophenylessigsäure werden in 1,5 1 .Bisessig auf 95°C erhitzt. Unter starkem Rühren werden I60 g (2,86 Mol) Eisenpulver portionsweise so zugefügt, daß die Innentemperatur nicht über 105 C steigt. Gegen Ende der Reaktion hellt sich das Reaktionsgemisch auf. Man tropft 200 ml Acetanhydrid zu und rührt noch 30 Minuten bei 100°C nach. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, saugt von entstandenen Eisensalzen ab, engt auf die Hälfte ein und verdünnt mit 1,5 1 Wasser. Man ' extrahiert dreimal mit je einem Liter Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser und engt zur Trockne ein . und erhält 133 S (83»1 JO 4-Acetamido-phenyle»sigaäure. Smp. l68-17O°C.

b) Zu einer Suspension von 100 g (0,52 Mol) 4-Aootamidophenylessigsäure in 1 1 Bisessig werden unter Rühren bei Raumtemperatur 102,3 g (0,64 Mol) Brom zugetropft, vobei xwischenseitlich oine Lösung entsteht. Anschließend wird noch 13 Stunden auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2 1 Wasser verdünnt und dreimal mit Ither extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydyegen- •ulfitlbsung und Wasser gewaschon, getrocknet und ftttf trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Acetonitril UMkriatallisiert. Man erhilt 70 g (33,3 *) 4-*«et««**»-3- feremphenyleaeigstture. Smp·

OP!*»·λ,

ΗΪΥΚ 145 Int. Ok*· »977

Analog erhält man aus ^-Acetamido-phenylessigsäure und einem bzw. zwei Äquivalenten Chlor:"

fc-Acetamido-O-chlor-phcnylessigsäure (Smp. 157-158 C) bzw. 4-Acetamido-3»5~dichlorphenylessigsäure (Smp. 209-211 C).

c) 3O|5 g (0,112 MqI) d-Acotamido-S-bromphenylessigsäure erwärmt man in 100 ml 6n Salzsäure so lange auf 100 C, bis eine klare Lösung entsteht und hält anschließend noch eine • Stunde lang auf 110⁰C. Man läßt abkühlen, stellt mit· Natronlauge alkalisch und säuert mit Eisessig an. Der entstandene ■_ flockige Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 23,5 g (91»4 %) ^-Amino-S-brom essigsäure. Smp. 139-l40°C.

Analog erhält man aus

^-Acetamido-S-chlor-phenylessigsäure und 4-Acetamido-315-dichlor-phenylessigsäure durch saure Hydrolyse ■ . %-Amino-3-chlor-phenylessigsäure (Smp. 132°C) und 4-Amino-3,5~dichlorphenylessigsäure (Smp. l68-17O°C).

•»09816/0:82 ORIGINAL INSPECTED

wc^ "^ Int. Okt. 1?77

27Ä6Ö67

- llo -

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 3,13 g (10 mMol) 2-C3-Chlor-4-(4-chlorpyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsaureäthylester in 20 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur 15 ml Hydrazinhyarat· Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und engt ein. Man erhält 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsaurehydrazxd.

In eine Lösung von 280 mg (1 mMol) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäurehydrazid in 200 ml trockenen Nitromethan wird 30 Minuten lang bei 25 bis 30⁰C und 15 Minuten bei 0⁰C getrockneter Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Hydrochlorid ausfällt. Dann wird unter Kühlung bei 0 bis 3°C 10 Minuten trockenes Chlor eingeleitet. Man läßt 1 Stunde bei 0 C stehen, engt im Vakuum ein und destilliert. Man erhält 2-[3-Chlor-4-(4-chlorpyrazol-l-yl)-phenyl]-propionylchlorid (Sdp. l60 C/ 2.10"² Torr).

In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat und·Chlorierung der Hydrazide

2-[3-Chlor- ¹I-(¹I-brom-pyrazol-1-yl) -phenyl] -propionylchlorid, 2-[3-Brom-{l-(pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionylchlorid bzw. 3^Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl-acetylchlorid.

809816/0620 ORIGINAL INSPECTED

3YK Int. Okt. 1977

27Δ6ΠΚ7

- 117 -

Beispiel 29

2,65 g (lO mMol) 2-[3-Chlor-4-(Il-ainino-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure werden in 10 ml 25 ?6iger Salzsäure gelöst, die Lösung wird auf -3⁰C gekühlt und mit 1,0'i g (15 mMol) Natriumnitrit (in 5 ml Wasser gelöst) versetzt. Das .Reaktionsgemisch wird nach 10 Minuten in eine Lösung von 2 g (20 mMol) Kupfer(I)-chlorid eingerührt. Dann wird 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt, abgekühlt, mit Chloroform extrahiert und durch Chromatographie an Kieselgel (Benzol/Cyclohexan/Eisessig 2:1:l) gereinigt. Man * erhält 2-[3-Chlor-4-(d-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure, Smp. 1O2-1O3°C.

Analog erhält man aus der gloichen Ausgangsverbindung mit Dromwassei'stoffsäure und Kupfer(l)-bromid 2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol· l-yl)-phenyl]-propionsäuro (Snip. II6-II7 C).

Die Ausgangaverbindung erhält man auf folgende Weise: 22,8 g (59 mMol) 2-(3-Chlor-%-hydrazinium-phenyl)-propion-•Mure-p-toluolsulfonat und 9»8 g (64 mMol) Natriumnitromalondialdehydmonohydrat worden in lOO ml 80 tfige» Äthanol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eingeengt, mit Natriumbioarbonat aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Durch Einengen der ätherischen Phase erhält man nach Urakristallisation aus Äthanol 2-[3-Chlor-^-(^-nitro-pyra»ol-l-yl)-phenyl]-propionsäure <a»p. 173-173,3°C). , .

809816/0820. ORIGINAL INSPECTED

5 g (l6,9mMol) 2-[3-Chlor-4-(4-nitro-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure werden in 30 ml Eisessig gelöst, auf 80°C erhitzt und portionsweise mit 3»8 fi Eisenpulver und dann j mit 7 ml Wasser versetzt. Nach einer Stunde wird auf Eis gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet,

R
mit Tonsil geklärt und eingeengt. Man er-häit 2-[3-Chlor-4-(4-amino-pyrazol-1-yl) -phenyl]-propionsäure als Öl [Π_, = 0,25 (Kieselgel; CHCl./Äthanol 4:l)].

Beispiel 30 ' .

3 g (10 mMol) 2-[3-Chlor-4.-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionylchlorid worden in 30 ml konzentrierte, wässerige Ammoniaklösung eingerührt. Man rührt noch eine halbe Stunde bei. Raumtemperatur, stellt mit Natronlauge auf pH 12 ein, extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherphase und engt ein. Man erhält 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phonyl]-propionamid (Smp. ⁰

Analog erhält man ·

N-Methyl-2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionamid, N-Äthyl-2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyraaol-l-yl)-phenyl3-propionamid, N-n-Propyl-2-C 3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionamid, N,N-Diäthyl-2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionamid N-Benzyl-2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionamid durch Umsetzung von 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-.propionylchlorid mit Methylamin, Äthylamin, -Propylainin, Diethylamin, Dcnzylamin·

809816/0820 . ORIGtNAL !NSPECTHD . ,

Byk Gulden

- 119 -

Analog erhält man aus 2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionylchlorid und Methylamin, Diethylamin bzw. Benzylamin · I

N-Methyl-2-C3-chlor-4-(^/i-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionamid, NjN-Diäthyl-2-[3-chlor-4-(4-brom-pyrazpl-l-yl)-phenyl]-propionamid bzw. N-Benzyl-2-[3-chlor-%-(4-brom-pyrazoi-l-yl)-phenyl]-propionami«

Beispiel 31

2,79 E (0,01 Mol) 2-[3-Chlor-4-(pyrazol~l-yl)-phenyl]-propionsäurcäthylestcr werden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 700 mg Chlor (gelöst in 5 ml Methylenchlorid) versetzt. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, wäscht die Reaktionslösung mit Sodalösung und Wasser, trocknet, engt ein und destilliert. Man erhält 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthyl ester.

Analog erhält man durch Umsetzung mit Brom 2-[3-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylfister.

.809816/0820 _: ORIGINAL INSPECTED

Byk Guidon

Ik5 Int. Okt. 1977 ^746067

- 120 -

Beispiel 32

266 mg ( ImMoI) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl) -phenyl]-propionitril und 2 ml 25 %ige Salzsäure werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, mit Aktivkohle geklärt, mit Mineralsäure auf pH 3 eingestellt und wieder mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 259 mg (91 %) 2-[3-Chlor-4-(4-chlorpyrazol-l-yl)-phenyl] propionsäure. Smp. 1O2-1O3°C.

Analog erhält man aus den entsprechenden Nitrilen: 3~Chlor-4~(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Smp. 132-133°C), 2-[3-Clilor-4-(^/l-brom-pyrazol-l-yl) -phenyl]-propionsäure (Smp. 116-

* il7°C),

2-[3-BrOm-⁷*-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure (Smp. 124°C 2-[3~Brom-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäurc (Smp. 115- .

116°C),

2-[2-Chlor-4-(4-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure.

In analoger Weise erhält man aus

N,N-Dimethyl-2-[3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionamid, 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionainid bzw. (L)-N- [2-[3-Chlor-4-(4-chlorpyrazol-l-yl)-phenyl]-propionylj -serin durch saure Hydrolyse 2-[3-Chlor-4-(4-chlorpyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (Smp. 102-103 C) sowie aus

3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl-acetamid bzw. Ν,Ν-Dimethyl— 3-chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl-acetamid 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Snip. 132-133°C).

809816/C820
ORIGINAL INSPECTED

Int. Okt. 1977

- 121 -

Beispiel 33

2,7 g (IO mMol) 2-[?-Chlor-^/l-(^/l-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril werden in IO ml konzentrierter Schwefelsäure 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird auf Eis\fasser gegossen, mit Natronlauge auf pH 10 gestellt und abgesaugt. Man erhält 2-[3~Chlor-'i- ('i-chlorpyrazol-l~yl)-phenyl|-propionamid (Smp. 131-132°C).

Analog erhält man aus den entsprechenden Nitrilen:

3— Chlor-*!- ('i-chlor-pyrazol-l-yl) -phenyl —acetamid (Smp. 13O-133°C), 2-[3-Chlor-ⁱl-(^/i-brom -pyrazol~l-yl)-phenyl]-propionamid, 3-ChIOr-^-Ci-brom-pyrazol-l-ylJ-pheRylacetamid, 3-Brom-*L- ('i-chlor-pyrazol-l-ylj-phenylacetamid, 2-Chlor-^-('l-brom-i)yrazol-l-yl) -phenylacetamid.

Beispiel

31i3 gC°»l Mo Ö ²- [3-Chlor-4-(4-chlorpyrazol-l-yl) -phenyl] propionsäureäthylester werden in einem Glasautoklaven mit 70 ml konzentriertem wässerigen Ammoniak und 30 ml Äthanol 3 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 ml Wasser und 20 ml gesättigter Sodalösung. Man extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzolphasc mit Wasser, trocknet sie und dampft das Lösungsmittel ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 24,kj g (86 %) 2-[ 3-Chlor-'i- ('i-chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl] -propionamid (Smp. 131-132°C).

8098 16/0820 ORIGINAL INSPECTED

⁷WA

BYK

Byte Gulden

ld5 Int. Okt. 1977 2746067

- 122 -

Analog erhält man durch Umsetzung von wässerigem Ammoniak mit den entsprechenden Äthylestern:
3-Chlor-4-(^/i-chlor-pyrazol-l-yl)-phcnylacetaniid (Sinp. 13O-133°C) 2-[3-ChIOr-^i-(4-brom-pyrazo 1-1-yl) -phenyl]-propionamid, J.^Chlor-'l- (4-brom-pyrazol-l-yl) -phenylacetamid.

Analog erhält man

N,N-Dimethyl-2-C3-chlor-'l-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionamid

N,N-Dimethyl-3-chior-^/i-(^/i-chlor-p3^rrazol'-lTyl)-phenylacetaiiiid durch Umsetzung von Dimethylamin mit 2-[3-Chlor-'i- ('i-chlorpyrazol-1-yl)-phenylD-iJropionsäurcäthylester bzw. 3-Chlor- ^-(^-chlor-pyrazol-l-yD-phenylcssigsäureäthylester·

Beispiel

1»75 g (7 mMol) 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenylacetonitril (in 2 ml Diäthyläther gelöst) werden unter Stickstoff zu einer frisch bereiteten Lösung von 273 mg (7 mMol) Natriumamid (aus l6l tng Natrium) in 10 ml flüssigem Ammoniak zugetropft. Nach 20 Minuten werden 10 ml Diäthyläther zugefügt und die Lösung auf Räumtemperatur erwärmt; der Ammoniak wird vollständig abdestilliert und die ätherische Lösung mit 99f^ mg (7 mMol) Methyljodid versetzt. Die Atherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 1,17 g (63 %) 2-[3-Chlor-4-(^-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril (Sdp. IO7-IO9-C/lo" Torr).

809816/0820 c ORlGfNAL INSPECTED ■ ' '. ''ⁿ*'" '

Byk Gulden

I¹15 Int. Okt. 1977

BYK

W067

- 123 -

Analog erhält man

2-[ 3-Chlor-4- ('t-brom-pyrazol- 1-yl)-phenyl]-propionitril aus 3-Chlor-4-('i-brom-pyrazol-1-yl)-phenylacetonitril.

Beispiel 36

2,8'έ g (0,01 Mol) 2-[3-Chlor-ⁱl-('i"Chlor-pyrazol-l-yl)~phenyl]-propionamid und 1 g (7 niMol) Phosphoroxidchlorid werden eine Stunde auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgeinisch wird abgekühlt, mit Sodalösung und Wasser gewaschen, eingeengt und destilliert. Man erhält 1,99 g (75 %) 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionitril (Sdp. 107-109 C/10" Torr)'.

In analoger Weise erhält man

3-Chlor-^/t-(^/i-chlor-pyrazol-1-yl)-phenylacetonitril (Sdp. 1Od⁰C/ 10"² Torr)

aus 3-Chlor-4-(d.~chlor-pyrazol-l-yl) -phenylacetamid.

Analog erhält man

2-[JtChlor-4-(d-brom-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionitril, 2-[3-Brom-'i-('l-'chlor-pyrazol-l-yl) -phenyl]-propionitril, 2-[3-Brom-d-('l-brom-pyrazol-1-yl) -phenyl]-propionitril, 2-[ 2-Chlor-'i- ('i-broin-pyrazol- 1-yl) -phenyl] -propionitril durch Umsetzung der entsprochenden Säureamide mit Phosphoroxidchlorid.

809816/G82Q

UYK

ByfcOuldon

Int. Okt. 1977 274.6067

Beispiel 37

2,11 g (8,7 mMol) 2-(3-Chlor-4-hydrazino-phenyl)-propionsäureäthylester und 1,91 g Tetraäthoxypropan werden in 2 ml absolutem Äthanol.gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäuregas gesättigt und eine halbe Stunde stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft; der Rückstand wird destilliert. Man erhält 2 g (83 %) 2-[3-Chlor-'i- (pyrazol-1-yl) -phenyl]-propionsäureäthylestcr (Sdp. 120°C/l0" Torr).

Analog erhält man
3-Chlor-^/i-(pyrazol-l-yl)-phcnylessigsäureäthylester (Sdp. 120°C/

10"² Torr),

^-(Pyrazol-l-ylJ-phenylessigsäureäthylester (Sdp. 112°C/l0""' Torr), 3-Broni-4-(pyrazol-1-yl)-phcnylessigsäureäthylester (Sdp. 126°C/

10"² Torr), 2-[4-(Pyrazol- 1-yl) -phenyl]-propionsäureätliylestcr (Sdp. ll8°C/

1O"² Torr) •durch Umsetzung von

3-Chlor-4-hydrazino-phenylessigsäureäthylester, 4-Hydrazino-phenylessigsäureäthyloster, ^-Brom-^-hydrazino-phenylessigsäureäthylestcr bzw. 2-(4-Hydrazino-phenyl)-proRionsäureäthylester mit Tetraäthoxypropan.

809816/0820

ORIGINAL

INSPECTED ö-nP-Γ ^ ' V

' V-

ByV Gulden l4g Int. Okt. 1977 ?7A60B7 Beispiel 38

3,68 g (O₁Ol Mol) 2-(3-Chlor-4-hydraziniuin-phenyl)-propionsäure-ptoluolsulfonat werden in 20 ml absolutem Äthanol, der mit Chloi*vrasserstoff gesättigt ist, gelbst, und 24 Stunden ibei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdestillicren des Äthanols wird der Rückstand mit Benzol aufgenommen; die Lösung wird mit Sodalösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,11 g (87 %) 2-(3-Chlor-4~hydra2',ino-phenyl) propionsäureäthylester als Öl, R„ = 0^37· Der* R_p-Wert wurde DC-chromatographisch an Kieselgelfertigplatten F I5OO LS 2-54 (Schleicheru. Schüll) mit Chloroform als Laufmittcl bestimmt.

In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Säuren und Äthanol:

3-Chlor-h-hydrazino-phenylessigsäureathylester, 4-Hydrazino-phenylcssigsäureäthylester, 2- (4-IIydrazino-phenyl) -propionsäureäthylester, 3-Brom-4-hydrazino-phenylessigsäureathylester.

Beispiel 39

3*10 mg roter Phosphor und 110 mg Jod werden zu 10 ml Eisessig gegeben. Nach 15 Minuten fügt man 2,8 g (0,01 Mol) ^-(^-Chlorpyrazol-1-yl)-mandelsäure zu, erhitzt k Stunden unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert, gießt auf eine Natriumsulfitlösung und extrahiert mit Äther. Die Äthejrlösung wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 4-(Ί-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure (Snip. 176-178⁰C).

8Q9816/Q820

ORIGINAL INSPECTED

ΓΓ7Ϊ 3YKJ

- 126 -

Beispiel 4P

Zu 2,51 g (10 niMol) 4-(4-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenylglyoxylsäure in 20 ml 1,2-Diniethoxyäthan werden 1,5 g (30 niMol) Hydrazinhydi-at und nach 15 Minuten 1,34 S Kaliumhydroxid zugegeben. Man erhitzt eine Stunde auf 150 C, gießt auf Eiswasser, extrahiert mit Diäthy.lather, säuei-t die wässerige Phase an, extrahiert wieder mit Äther, engt die ätherische Phase ein und erhält 4-(4-Chlorpyrazol-l-yl)-phenylessigsäure als Öl.

Die Ausgangeverbindung erhält man auf folgende Weise:

2,46 g (10 inMol) 4-(Pyrazol~l-yl) -inandelsäureäthylester und 10 ml Thionylchlorid worden 10 Minuten auf 40 C erhitzt, das überschüssige Thionylchlorid wird abdcstilliert. Man erhält oC-Chlor-d-ipyrazol-l-ylJ-phenylessigsäureäthylester (Öl).

2,64 g c£-Chlor-4-(Pyrazol-l~yl)-phenylessigsäureäthylester werden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Man leitet 30 Minuten Chlor ein, wäscht das Reaktionsgemisch mit Sodalösimg, engt ein und reinigt durch Säulenchromatographie an Kieselgcl. (Cyclohexan/Diäthyläther k:l). Man erhält 4-(4-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenylglyoxylsäureäthyl· ester, der durch Verseifung analog Beispiel 10 in 4-(4-Chlorpyrazol-l-yl)-phenylglyoxylsäure übergeführt wird.

8 09816/0820 ORIoINAt INSPECTED ^„-

JVTs BYK

η*Gulden l45 Int. Okt. 1977

- 127 -

Beispiel 4l

3,83 g (10 niMol) Methyl-[^-chlor-'i-Cl-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-malonsäurcdiäthylester, 1,4 g Kaliunihydroxid, 5 |ml Wasser und 15 ml· n-Butanol werden unter Rühren 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wässerige Lösung ausgcäthert, mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure; Smp. 102-103 C.

In analoger Weise erhält man

2-[3-Chlor-'i- (4-broni-pyrazol-l-yl) -phenyl] -propionsäux-e

. (Snip. 116-117°C) bzw.

2-[4- (4~Brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure (Smp. 154-155°C) aus Methyl-[3-chlor-'i- (Ί-brom-pyrazol- 1-yl) -phenyl]-malonsaurediathylester

bzvr.
.1

Me thy l-C'i-Ci-brom-pyrazol-1-yl)-!phenyl]-malonsaurediathylester durch Umsetzung mit Kaliumhydroxid und Aufarbeitung.

D-as als Ausgangsverbindung benötigte Malonesterderivat wird wie folgt hergestellt: ->

ft) 29,9 g (0,1 Mol) 3-Chlor-4-('l-chlor-pyrazol-l-yl)-phenylessigsäureäthylester und 13Ο ml Diäthylcarbonat werden auf 80°C erwärmt, mit einer Natriumäthandatlösung (aus 2,4 g Natrium und 100 ml Äthanol) versetzt und das Äthanol abdostilliert. Die Badteinperatur wird auf 23O⁰C erhöht und danach noch einmal mit 70 ml Diäthylcarbonat versetzt, das anschließend

8098 16/0 820 ORIGINAL INSPECTED

[TJYfC Int. Okt.* 1977

langsam abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit eiskalter 2n-Essigsäure neutralisiert und mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische rhasc wird mit Soda j gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Man erhält 3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol- 1-yl).-phenyl-malonsäure« ;diäthyloster.

Analog erhält man aus den entsprechenden Pyrazolylphenylessigsäureestern und Diäthylcarbonat

3-Chlor-4~ (4-brom-pyrazol-l-yl) -phenyl-malonsäurediäthylester

bzw.

•k-(d-Brom-pyrazol-l-yl) -phenyl-malonsaurediäthyl es tor.

b) 7,38 g (20 mMol) 3-Chlor-^/l~(^/i-chlor-pyrazol-l-yl) -phenylinalonsäurediäthylesier wei'den in 20 Jiil absolutem Äthanol gelöst, mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol (aus 47O mg Natrium in 20 ml Äthanol) versetzt, bei ¹IO⁰C eine halbe Stunde gerührt und mit 2,84 g (20 mMol) Methyljodid versetzt. Es wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, wiederum mit 2,84 g Methyljodid versetzt, weitere 2 Stunden erhitzt, eingeengt und mit Diäthyläther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit Natriumhydrogensulfitlüsung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält Methyl-C3~Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-malonsaurediäthylester.

809816/0820

ORIGINAL INSPECTED

Dyfc Guidon 1^5 Int. Okt. 19V?

- 129 -

Analog erhält man aus den entsprechenden Pyrnzolylphenylmalonsäurccstern und Methyljodid

Methyl-[3- chlor-*!-(4-brom-pyrazol-l-yl) -phenyl] -nialonsäurc-

diäthyl ester -,

bzw.

Methyl-[(l-('l-brom-pyrazol-l-yl) -phenyl 3-malonsäurcdiäthyl es tor.

Dei.spiel ^lk2

852 mg (3 mMol) 2~[3-Chlor-4-(^/i-chlorpyrazol-l-yl)-phenyl] propionsäure werden in 30 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und mit 0,35 g Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird auf -10 bis -15 C abgekühlt, mit 0,'i g Chlorameisensaurcisobutylcstcr
versetzt und 30 Minuten bei ca. -10 C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 0,3 g (L)-Serin in 20 ml Dimethylformamid und 15 ml Wasser unter Zusatz von 0,35 g Triäthylamin bei Einhaltung einer Temperatur unterhalb -10 C zu der vorstehenden Lösung zugetropft und 30 Minuten weitergerührt:, dann über Nacht bei -15 C stehengelassen.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Mcthylcnchlorid aufgenommen und zweimal mit 2N HCl extrahiert, dann mit Wasser nachgelassenen. Die 01-ganische Phase wird eingeengt. Man erhält 53Ο mg [Ί8 J» der Theorie] (L) -N- [2-[3-Chlor-4-(d-chlorpyrazol-l-yl)-phenyl]-propionylj -serin als glasartigen Rückstand.

80 98 16/0 820 ORIGINAL INSPECTCD

Pyfc Gulden ' l4g Int. Okt. 1977 -

. - 130 -

Beispiel ^3

10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

500 g 2-[3-Chlor-'i- (4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure 7OO g Maisstärke
450 g Milchzucker

30 g amorphe Kieselsäure

40 g Natriumlaurylsulfat

50 g Polyvinylpyrrolidon
I60 g Pektin

50 g Talk ·. . · ·

20 g Magnosiumstearat

2.000 g

Der Wirkstoff, die Maisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaui-ylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidions in 320 ml Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 4o°C getrocknet und -mit Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird zu Tabletten a 200 mg mit 8 mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel hk ' ■

10.000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergest-ellt:

809816/082Ü ORIGINAL INSPECTED

'Λ /ν

'BYK I

Dyk Gulden l45. Illt. Pitt» 1977

5OO g 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure

495 g mikrokristalline Cellulose

5 g amorphe Kieselsäure * ~-

1.000 ε . . ' - -

Der Wirkstoff in feingepulverter Form, die mikrokristalline Cellulose und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

Beispiel 4 5

Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten.

10.000 kg 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl) -phenyl] -propionsäure, 4.5ΟΟ kg Dextropropoxyphenhydrochlorid und 5·3ΟΟ kg Kartoffelstärke werden in einem Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von O.5OO kg Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht 25.000) in 5 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 50 - 60 % werden I.8OO kg Carboxymethylcellulose und 0.200 kg Magnesiumstearat zugegeben, die Mischung wird homogenisiert und gesiebt. Danach wird das Granulat zu Tabletten von 8 mm Durchmesser mit Bruchkerbe verpreßt.

Beispiel46

Herstellung einer Charge von 1 000 Suppositorien.

2.393 kg Suppocire BM werden auf 40 - 45°C erhitzt. In die Schmelze werden O.IO6 kg 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure (ale Natriumsalz) eingerührt. Die Zäpfcheninasse wird homogenisiert und anschließend in Formen gegossen. " · 809816/0 ό 20

ORIGINAL iNSPECTED

IBYKJ

I'l5 Int. Okt. 1777

. . ₁₃₂ . 274606?

Beispiel ^li7 ■

Herstellung einer Charge von 100 kg Gel.

1,50 kg Carbopol 93^ werden in 7°i 50 kg Wasser unter h'oher Drehfrequenz des Rührers suspendiert. Die Mischung wird 1 Stunde stehengelassen, anschließend werden 1,00 kg 3-Chlor-4-(4-chlor~pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure, 0,30 kg Crcmophor EL und 20,000 kg Propylenglykol zugesetzt. Die Mischung wird langsam und unter Rühren mit ca. 0,40 kg Natronlauge versetzt, bis ein pH von 8 erreicht wix-d.

Beispiel ^yt8

Herstellung einer Charge von 100 Liter Suspension.

2,70 kg Tylose C 30 werden unter kräftigem Rühren in 90 1 Wasser gegeben, anschließend werden 1,00 kg 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure, 0,11 kg Natriumcyclamat und Ο,Οδ kg Sorbinsäure versetzt und mit Wasser auf 100 1 ergänzt. Die Mischung wird durch eine Korundscheibenmühle geschickt, anschließend entlüftet und dann in 5 ml" Fraktionen abgefüllt.

Beispiel Ί<) .

Herstellung von 100 Liter einer Injektionslösung.

65 1 destilliertes Wasser werden unter N₂-Begasung auf 80 C ,erhitzt, dann werden 4,152 kg 2-[3-ChIOr-⁷I-(4-chlor-pyrazol-1-yl)-phenyl]-propionsäure (als Natriumsalz) und 0,150 kg Prednisolon zugegeben. Nach vollständigem Lösen wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0,200 kg Natriumdisulfit, 0,025 kg Cysteinhydrochlorid und 26,00 kg 1,2-Propylcnglykol versetzt, mit destilliertem Wasser auf 100 1 ergänzt und bis zur Lösung gerührt.

3 0 98 16/0620 : . '

BYK

DyfcCuMcn 1 k $ In t . Okt. 197 V .

- 133 -

27460S7

Beispiel 50

Herstellung von 100 Liter einer Injektionslösung.

Es wird, wie vorstehend beschrieben', verfahren, wobei Anstelle von 0,150 kg Prednisolon 0,08 kg Dexamethason eingesetzt werden.

Analog den vorstehenden Beispielen 43 bis 50 werden die entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen für andere 4-Halogen-pyrazolyl-l-yl-phenylessigsäuren bzw. -propionsüuren hergestellt, wobei anstelle der genannten Verbindungen 2-[3-Chlor-^-(^;l-chlor-pyrazol-l-yl) rphenyl] propionsäure bzw. 3-Chlor-'i-['t-chlor-pyrazol-1-yl]-phenylessigsäure jeweils 2-[*t- (4-Chlor~pyrazol-l-yl) -phenyl] propionsäure, 2-[h-(k-Brom-pyrazol-1~yl)-phenyl]-propionsäure, 3~Chlor-'i~['i-brom-pyrazol-l-yl3-phenylessigsäure bzw. 2-C3-Chlor-4-(d-brom-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure in äquivalenter Menge eingesetzt werden.

809816/U8 20

Claims (1)

1. 7 BYK

   llyk Giitdrn

   1/15 Int» Okr.. 1977

   - r-

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I

   W-

   R² R⁴

   <y

   R-

   CH - COOH

   worin

   ■ 1 2 3
   R , R und R gleich oder verschieden sind und ein Was!
   R

   serstoff- oder ein Halogenatom,

   ein Wasserstoff atom oder ,eine Alkylgruppe ,

   eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,

   ihre Salze und ihre funktioneilen Carbonsäurederivate.

   8098 16/0820 .ORIGINAL INSPECTED

   BYK

   O^ Gulden

   i^;i5 Int, Okt.. 1977

   - r-

   2. Pyrazol-l-yl-phenylessigsKuren der allgemeinen Formel I*

   COOH

   (IM,

   worin " ·

   1* 2* 3*
   : R , R und R gleich oder verschieden sind und ein

   Wasserstoff¹-oder Halogenatom darstellen

   und

   k*

   R ein.Wasserstoffatorn oder eine Alkyl-

   gruppe bedeutet,

   ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen und ihre funktioneilen Carbonsäurederivate.

   3· Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel

   R^J

   ι ··

   COOH

   Ci··),

   •80 98 16/08 20

   ORIGINAL INSPECTED '?

   BYK

   Dyk Golden

   Int. -01<t

   2746087

   worin

   1** 2** 3*·· wenigstens einer der Substituenten R , R oder R

   ein Halogenatoin darstellt und die anderen Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   ■ 1 * * 2 * * 4'. Verbindungen nach Anspruch 3» in denen R , R oder

   V *
   R^ ein Brom- oder Chloratora darstellt.

   5.· Pyrazol-l-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I***

   COOH

   worin

   <♦φ ♦ ο*♦* wenigstens einer der Substituenten R oder R ein

   Halogenatom bedeutet

   und der andere Substituent die oben angegebene Bedeutung hat und ij· · ♦
   R - ein Wasserstpffatom, eine Methyl- oder

   Xthylgruppe darstellt, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   80 98 16/0.820

   ORIGINAL

   PYTtf O*cw™ " I'l5 Int. Okt. 1977-

   067

   1* · * 2* * * 6. Verbindungen nach Anspruch 5» in denen R oder R ein Brom-, oder Chloratom bedeutet.

   7· Pyrazol-l-yl-phcnylcssigsäuren der allgemeinen Formel

   1*** 2* * *
   I*·*, in denen R und R- gleich oder verschieden

   sind und ein Halogenntom und R ein Wasserstoffatom ^: . oder eine Methylgruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   η 1 * * * 2*

   8. Verbindungen nach Anspruch 71 in denen R und R ■', ein Brom- oder Chloratom bedeuten.

   9· Pyrazol-l-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel

   1 · ♦ ♦ 2* * *

   I**·, in denen R ein Halogenatom, R ein Chlor-

   • . 4* * *
   Atom und R ein Wassorstoffatom oder eine Methyl-. gruppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   10· Verbindungen nach Anspruch 9» in denen R ein Chloroder Bromatom bedeutet.

   j. 4-(Pyrazol-l-yl)-phenylessigsäure sowie ihre Salze mit Anorganischen und organischen Basen.

   12. 2-[(l~(Pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   8 0 9816/0820

   977

   13· .4~(^-ChlQr-pyrazol..l..yl)-phenylessigsäure sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   l'l. k-(Ί-Brom-pyrazol-l-yl) -phenylessigsäure sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   15· 2-[^zl-(^/i-Chlor-pyrazol-l-yl)-phenyl]-propionsäure ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   l6. 2- [h- ('i-Brom-pyrazol- 1-yl) -phenyl ^propionsäure so\iie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   17· ^-Chlor-^-L'i-chlor-pyrazol-l-ylj-phenylessigsäure sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   l8. 3-Chlor-4-[^/l-brom-pyrazol-l-yl]-phenylessigsäure sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   19· 2- [3-ChIOr-¹I- (4-brom-pyrazol-l-yl) -phenyl ]-propionsäure sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   20. 2- [3-Chlor-'l- (^i-chlor-pyrazol- 1-yl) -phenyl ] -propionsäure sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.

   21. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 20.

   -809816/0820

   I3YK

   Byk Gulden

   L. Okt. 1977

   22. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsKuren der allgemeinen For*mel I bzw. der Ausgestaltungen I·, I**, Ι*·', worin R¹, R², R³, R und A^.B bzw. die Substituenten der Ausgestaltungen die dort angegebene Bedeutung haben, und deren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionclles Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II

   CH-F

   (II),

   worin . ·

   1 '2 3 h R₁R₁R₁R und A'~B die oben angegebene Bedeutung

   haben

   und F ein funktionelles Derivat einer

   Carbonsäuregruppe bedeutet,

   lyolysiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise dehydriert und/oder halogeniert und/oder ineinander überführt. * , ·

   809816/082 0

   ORIGINAL INSPECTED

   BYKJ

   Byk Gulden

   145 lit. Okt. 1_977

   23· Verfahren nnch Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionellc Pyrazol-l-yl-phenylessigsäurederivate solche der allgemeinen Formel II¹

   ^V " ^ (II.)

   - F'

   vorin
   F¹

   R¹, R², R-* und R die oben angegebene Bedeutung haben u eine Nitril-, eine Trichlormethyl-, eine Trialkoxyinethylgruppe oder die Gruppe . ·

   bedeutet, ' . '

   ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder ein substituiertes Stickstoffatom, insbesondere eine Imino-, Alkyl imino- oder Ilydroxyiminogruppe darstellt

   und

   eine Hydroxygruppe oder einen monovalenten eliminierbaren elektrophilen Rest, insbesondere eine freie oder substituierte Aminogruppe, vorzugsweise eine Monoalkyl- oder Dialkyl- oder Arylaminogruppe, eine Hydroxyamino- oder Hydrazinogruppe, eine freie oder substituierte Mercaptogruppe, vorzugsweise eine Alkylmercaptogruppe, eine substituierte Hydroxygruppe, vorzugsweise eine Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxy- oder Phenoxygruppe, einen Azido-, einen Chlor- oder Bromrest, bedeutet, wobei

   • ■ 8 09 8 16./0-820 '

   ORiQtNAL INSPECTED

   BVK tu-*«

   Pyk Gulden ld^ Int. Öle t . 1 977

   Y nicht eine Hydroxygruppc ist, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, eingesetzt werden.

   2k, Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß als funktioneile Pyrazol-1-yl-phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel II' solche eingesetzt werden, in denen

   F¹ die Gruppe -CN oder die- Gruppe -C(=X)Y darstellt, wobei ,

   X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine • . Iminogruppe und

   Y einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylainj.no-, Phenylamino-, Alkoxy-, Phenalkoxy-, Phenoxy-, Alkylthio-, Chlor- oder Bromrest bedeuten.

   25. Verfahren nach Anspruch 2d, dadurch gekennzeichnet, daß als funktioneile Pyrazol-l-yl~phenylessigsäurederivate Pyrazol-1-yl-phcnylessigsäurenitrile, Pyrazol-1-yl-phenylessigsäureamide, -chloride, -bromide oder -ester eingesetzt werden.

   26. Verfahren nach Anspruch 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Lyolyse als Hydrolyse ausgeführt wird.

   27. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß

   -λ
   als funktioneile Pyrazol-l-yl-phenylcssigsäurederivate der

   allgemeinen Formel II solche eingesetzt werden, in denen F eine gegebenenfalls substituierte Benzylesfergruppe dar-

   12 3 k . stellt und R₁R₁R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und daß die Lyolyse als Hydrogenolyse ausgeführt wird.

   .809816/0820 ORIGINAL. INSPECTCD

   BYK

   By* Gulden

   Int. Oict. 1977

   28. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als funktioneile Pyrazol-l-yl-phenylessigsäuredcrivate der allgemeinen Formel II solche eingesetzt werden, in denen F eine tert.-Alkylestergruppe darstellt und R ,|

   2 1 4 ' '

   R ,.R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und daß die Lyolyse als Thermolyse. ausgeführt wird.

   29· Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsKurcn der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I·, I**, !♦·*, worin R¹, R², R³, R* und Λ=^-

   bzw

   die Substituenten der Ausgestaltungen die dort angegebene Bedeutung haben, ihrer Salze und ihrer funktioneilen Carbonsäurederivate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine freie oder geschützte Hydrazinophenylessigsäure der allgemeinen Formel III . . ·

   H₂N-NH

   COOH

   (III),

   2 3 %

   vorin R₁R und R die oben angegebene Bedeutung haben, ihre funktioneilen Carbonsäuredei-ivate oder ihre Salze in an sich bekannter Weise mit einem reaktiven C.-Bruchstück kondensiert und gegebenenfalls anschließend dehydriert

   ORIG.NAL

   ßYK

   Byk Guillen

   Int. OKt.

   77

   •und/oder halogeniert und/oder lyolysiert und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren. "Salze in üblicher Weise ineinander überführt.

   30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß. ■; .als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III freie

   pder geschützte p-Hydrazinophenylcssigsäuren der allge- · . ·' meinen Formel III¹ .... ' i_k

   COOH

   R und R die oben.genannte Bedeutung haben, ihre funk-

   tionellen Carbonsäurederivate oder deren Salze eingesetzt

   31· Verfahren nach Anspruch 30/ dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen III¹ solche eingesetzt werden,

   in denen R ein Halogejiatom darstellt und R ein Wasserstoff a torn pder eine Methylgrüppe bedeutet. · . _ .

   32. Verfahren nach Anspruch 31»dadurch gekennzeichnet, daß • als Ausgangsverbindungen solche eingesetzt werden, in.

   2 ·

   . denen R ein Chloratom darstellt. ·'

   OBlGlNAL

   INSPECTED .S 0 9 8 1 6 / 08 2_;0 ' ·

   »\7> BYK

   Oyk Gu

   Int. Okt. 1977

   • Ί1

   33· Verfahren nach Anspruch 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß als funktioneile Carbonsäurederivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder III¹ die entsprechenden Nitrile, Amide und Ester eingesetzt werden.

   3^· Verfahren nach Anspruch 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindungen der Formel III oder· III' die entsprechenden Säuren eingesetzt werden.

   35· Verfahren nach Anspruch 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktive C.-Bruchstücke gegebenenfalls αΓ- und/oder ß-substituierte Derivate des Acrylaldehyds, des Malonaldehyds, des Propiolaidehyds, des 1,2,3-Propantriols oder des Propionaldehyds eingesetzt werden.

   • - ■ ·

   36. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I·,

   CH - COOH

   ORIGINAL INSPECTED

   809816/08 20

   ■ '·

   Dyk Gulden

   Int. Okt. 1·)77

   /3

   27Λ6067

   vorin

   ein Halogenatorn darstellt und

   2*3*4*

   R und R die oben genannte Bedeutung haben,

   Ihrer Salze und ihrer funktionellen Carbonsäurederivate,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazol-1-yl-phenyl-

   1* essigsäure der allgemeinen Formel I*, worin Il ein Wasser-

   3* 4* -^ und R

   + 2*

   etoffatom oder eine Gruppe N₂ darstellt und R die oben genannte Bedeutung haben, ihre Salze oder ihre funktioneilen Carbonsäurederivate in an sich bekannter Weise halogeniert und gegebenenfalls anschließend lyolyeiert und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I* oder deren Salze ineinander überführt.

   37· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man chloriert oder bromiert.

   38· Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I*

   COOH

   ORIGINAL /WSPECTCD

   809816./0820

   Pyk Gulden

   int. Okt. 1977 "

   "CFt BYK

   27A6Q67

   R¹ , R und R*^ gleich oder verschieden sind xtnd ein Wasserstoff- oder Halogenatoin darstellen, | . . R¹* ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,

   bzw. der Ausgestaltungen I** und I***, worin die Substitiienten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktionellcn Carbonsäurederivat «mund ihren Salzen, dadurch gekonnzeichnet, daß man eine Pyrazolin-1-yl-pheriylessigsäure der allgemeinen Formel I . . ■ ^: · ' ' . *. " ■

   - COOiI

   R "ein Wasserstoffatora,

   2 1-

   R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffoder ein Ilalogenatom, ■ . _ R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe' und A B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung bedeuten, deren funktionelle Carbonsäurederivate und ihre Salze dehydriert und gegebenenfalls anschließend halogeniert und/oder JLyolysiert und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt.

   •8098.16/0820 '-

   ORIGINAL INSPECTED ·

   . ' IBYK] i'l5 Int. OJcI.. 1V7/

   27A60B7

   39. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I .

   R¹, R².und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasser-

   ■ stoff- oder ein Halogenatoin, :

   L
   Π cine AJUUylgruppe und

   A -·:···-: B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,

   bzw. der Ausgestaltungen I*, I*· und I***, worin R und R

   4* ♦ ·

   eine Alkylgruppe und R eine Methyl- oder Athylgruppe darstellen und die übrigen Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktioneilen Carbonsäurederivaten und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine in of-Stellung unsubstituierte Pyrazol-1-yl-phenylessigsäure der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt und R¹, R², R³ und A-^B die oben genannte Bedeutung haben, bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I···, worin R , R und R ein Wasserstoff atom darstellen

   und die übrigen Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktionelle Carbonsäurederivate und ihre Salze, alkyliert und gegebenenfalls anschließend dehydriert und/oder halogeniert und/oder lyolysiert und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Veise ineinander überführt. ' ' .

   ·;■:■. 8:09818/0820 '·'■· ■■:»■. ; ··

   Ai 'NPPECTtD

   ßyfc Gulden

   Int._x Okt. 1977

   4O. Verfahren nach Anspruch 39» dadurch gekennzeichnet,

   daß die Alkyliex*ung mit einem Alkylierungsmittel R Q,

   l_k
   in dem R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen

   • und Q den Rest einer starken Säure bedeutet, erfolgt.

   4l. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet,

   4 - daß als Alkylierungsmittol eine Verbindung R Q, in der

   4
   R eine Athy.l-, insbesondere eine Methylgruppe und Q

   • * ein Halogenatom oder eine Alkyloxysulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, bedeutet, eingesetzt wird.

   42. Hydrazinophonylessigsäuren der allgemeinen Formel III

   COOH

   (III),

   worin

   2 3

   R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff-

   atom oder ein Halogenatom und

   R ein Wassorstoffatom oder eine .Alkylgruppe

   bedeuten,

   ihre funktionellen Carbonsäurederivate oder ihre Salze

   2 3 4 *

   vobei R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,

   wenn die Hydrazinogruppe p-ständig zur Essigsäuregruppicrung ist.

   ' 80 9 8.16 /0820 ^: ORIGINAL· INSPECTED , ·

   ld 5 Int» Okt. 1 077

   43· p-Hydrazinophenylcssigsäuren der allgemeinen Formel III¹

   N__NH (_v /) CH COOH (III·),

   worin . ' . '

   .24 ^:

   R und R die oben genannte Bedeutung haben, ihre funktionellen

   2 4 Carbonsäurederivate und ihre Salze, wobei R und R jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.

   44. Verbindungen nach Anspruch 43, in denen R ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, darstellt und R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeutet, ihre funktionellen Carbonsäurederivate und deren Salze.

   45. Derivate nach Anspruch 43 und 44 in Form der Nitrile, Amide und Ester. _^

   46. Verbindungen nach Anspruch 43 und 44 in Form der freien Carbonsäuren.

   47· Verfahren zur Herstellung der Ilydrazinophenylessigsäuren der allgemeinen Formel III bzw. der Ausgestaltung III·, ihrer/funktionellen Deriva'te und Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise dio Aminogruppc einer entsprechenden Aminophenylessigsäure, ihrer funktionellen Derivate oder Salze in die Hydrazinogruppe überführt»

   •809816/082 0 /NSPECTEO '*

   *'TT3 RYK

   48. Verfahren nach Anspruch 47» dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung der Aniinogruppe in die Hydrazinogruppe . durch Diazotieren und Reduktion.der gebildeten Diazoniumverbindung erfolgt.

   49. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung der Aniinogruppe in die Hydrazinogruppe durch Nitrosieren einer entsprechenden Acylaminoverbindung und Reduktion der gebildeten N-Nitroso-N-acyl-aminoverbindung erfolgt.

   50. Verfahren nach Anspruch 47ι dadurch gekennzeichnet, daß die Überführung der Aniinogruppe in die Hydrazinogruppe mit Hydroxylainino-O-sulfonsäure erfolgt.

   51. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I · "

   worin

   12 3 · —

   R , R und R^ gleich oder verschieden, sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

   R / ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

   A«—=B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,

   809816/0820

   OKK31NAL

   ΡΓ7\ ΰΥΚ

   Byk Gulden

   J 45 Int. Okt.. 1977

   bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I**·, worin die Subetituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren' funktioneilen Carbonsäurederivaten und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Pyrazol-l-yl-phenylessigsäure der allgemeinen Formel IV ·., .

   C - COOH

   (IV),

   3 k
   R-\ R und A

   B die oben angegebene Bedeutung

   haben und ■ ·"

   R eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano- oder¹ Alkyloxalylgruppe bedeutet,

   ihre funktioneilen Carbonsäurederivate oder ihre Salze in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydroxid in organischem, organisch-wässerigem oder wässerigem Medium umsetzt oder, wenn R nicht die Bedeutung einer Cyanogruppe hat, auch mit einem Alkalimetallalkanolat in wasserfreiem Medium umsetzt oder, wenn

   R nicht die Bedeutung eines Alkanoylrestes hat, auch mit einer wasserhaltigen Mineralsäure umsetzt," aus dem bei Verwendung eines Alkalimetallhydroxide gegebenenfalls zunächst erhaltenen Alkalimetallsalz einer Dicarbonsäure die Dicarbonsäure V

   809 8-16/0820

   eyt Gulden

   145 Int. Okt. 1977

   -TV-I

   R-

   C - COOH

   (CO) - COOH η

   worin . ■

   12 3 4
   R,R_tR,R und Α——Β die oben angegebene Bedeutung haben und η 0 oder 1 bedeutet,

   freisetzt und bis zur Abspaltung der äquimolaren Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine A-——-uB-Einfachbindung dehydriert und/ ' oder den Pyrazolring in 4-Stellung halogeniert und/oder alkylicrt und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt.

   52. Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß als Aus gangsverbindungen solche der allgemeinen Formel IV

   - COOH

   (IV·),

   •worin ,

   R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, ihre Benzyl- oder Alkylester, ihre Nitrile oder Salze eingesetzt werden.

   ;80 98 1 6,/ 0 8 20

   *k Gulden . l'l5 Int. Okt.* 1977

   IBYKJ

   - »r -20

   53· Verfahren nach Anspruch 51 und 52, dadurch gekennzeichnet, daß man als Zwischenprodukte V solche der Formel V'

   f\

   C - COOH (V),

   (CO) - COOH

   12 4
   worin R , R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, bis zur Abspaltung der äquiinolaron Menge Kohlendioxid und gegebenenfalls Kohlenmonoxid in An- oder Abwesenheit eines Katalysators und eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine A^-D-Einfachbinduhg dehydriert und/oder alkyliort und/oder den Pyrazolring in d-Stcllung halogeniert und/oder eine erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt.

   Verfahren nach Anspruch 531 dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenprodukte V bzw. V in Form der Alkalimetallsalze oder der freien Säuren isoliert werden.

   .8098 16/08.2 0 /NSPECTEO · ~

   7Γ7' BYKJ

   Dyk Gulden

   Int. Okt. 1977 2746067

   - .ass -

   55. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-1-yl-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel I

   worin ' ^;

   12-3

   R₁R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasser-

   stoff- 'oder ein Halogenatom,

   4 ·

   R .ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

   A—-B . eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder Doppelbindung bedeuten,

   bzw* der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin die Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, deren funktionellen Carbonsäurederivaten und ihrer Salze, dadurchgekennzeichnet, daß man ein«? Pyrazol-1-yl-phenylessigsäure der allgemeinen Formel VI

   D - COOH

   (VI)

   809816/082© -ORIGINAL· INSPEClH)

   [BYIiJ 9 7

   Byk Guldcfi ^^ 1 /jb »3 Jilt. Okt. 1977

   worin'

   D eine;C=O~, -0(011,R¹)-, ^-C (OAIk₁R ') -Gruppe und Alk eine

   1 2 1 h ' ^:

   Alkylgruppe bedeuten und R , R , R , R und A —D die oben genannte Bedeutung haben, deren funktionelle I Carbonsäurederivate oder ihre Salze reduziert und gegebenenfalls anschließend eine A —- D-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in 4-Stellung halogeniert und/oder ein funktionelles Carbonsäurederivat lyolysiert und/oder alkyliei-t und/oder die erhaltenen Säuren der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ineinander überführt. .

   56. Verfahren nach Anspruch 55i dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgajigsverbindungen solche der allgemeinen Formel VI¹

   R²

   N—ff \S D - COOH (VI'),

   1 2
   worin R , R und D die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze eingesetzt werden.

   57· Verfahren nach Anspruch 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion von Verbindungen der Formel Vl bz\*. VI¹, in denen D eine ^C=0-Gruppe darstellt, durch Umsetzung mit Hydrazin und anschließendes Erhitzen mit Alkalimetallalkanolaten oder -hydroxiden ausgeführt wird.

   .80 98 16/0 820 OfllGtf.'AL m

   BykGutdon j/^ Int. Olct . 1977

   IiYiCJ

   58. Verfahren nach Anspruch 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion von Verbindungen der Formel VI bzwL VI¹, in denen D eine ^C(OH₁R )-Gx*uppe darstellt, mit Jod und Phosphor in Eisessig ausgeführt, wird.

   59. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-l-yl-phenylessigsnuren der allgemeinen Formel I. . ,

   CH - COOH

   (U,

   vorm .

   1 2 Ί

   R₁ R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, ti ■ ■

   R ' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

   A«l—-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder

   Doppelbindung bedeuten,

   bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin die Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man cine Pyrasiol-l-yl-phenyl-2-oxo propionsüure der allgemeinen Formel VII

   (VII),

   8098 16/0 820 OWGlNAL INSPECTED

   CH - CO - dOOH

   BYK

   ByIc Gulden

   Int. Okt. 1977

   TOT67

   worin R , R , R , R und A

   B die oben genannte Bedeutung

   haben, bzw. ihre Salze decarbonyliert und gegebenenfalls anschließend eine A —— B-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in 4-Stellung halogeniert und/oder alkyliert und/oder die erhaltenen Säuren oder ihre Salze ineinander überführt.

   60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen solche der allgemeinen Formel VII¹

   CII - CO - COOH (VII¹),

   12 k
   worin Π , H und R die oben angegebene Tedcutung haben, Oder ihre Salze eingesetzt worden·

   8098 16/0820

   ORIGINAL !NSPECTCD

   7\7\ BYK

   DyV Gulden

   I'l5 Int. Okt. 1977

   hl·.

   6l. \'crfnhren zur Herstellung von Pyrnzol-l-yl-phcnylesaigsäuren der allgomeincn Formel I

   CH ~ COOH

   (D,

   vrorxn

   12 3 ' ■

   R _% R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, R pine Alkylgruppe und

   Λ.-1— B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder

   Doppelbindung bedeuten«

   — ■ l±* Ij,* *

   bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin R .R und R eine dort angegebene Alkylgruppe bedeuten und die übrigen Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Alkenylpyrazolylphenylcssigsäure der allgemeinen Formel VIII

   (VIII)

   C - COOH

   809816/0020

   Byfc Gulden

   -Vl-

   BYt(J I>i5 Int. Okt. 1977 · 2746067

   1 ' 2 ' 3
   worin R₁R₁ R und A ~—— B die oben angegebene.Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, beispielsweise mit 1 bis k. Kohlenstoffatomen darstellt, oder ihre Salze hydriert und gegebenenfalls anschließend eine
   A ·*—*.. B-Einfachbindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in 4-Stellung halogeniert und/oder die erhaltene'Säure oder ihre Salze ineinander überführt. " , ,

   62. Verfahren nach Anspruch 6l, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen solche der allgemeinen Formel VIII¹

   ■■.'■.. ι '.

   - COOH (VIII·),

   12 · 6*

   ι worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder ihre Salze einsetzt.

   .809816/0820 ^IM<SDFCTED

   BYK

   Dyk Gultion

   Int. Okt. 1977

   27A6Q67

   63. Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-l-yl-phenylcssigsäuren der allgemeinen Formel I

   CH - COOH

   (D,

   worm

   12 3

   R₁ R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom,

   R . ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und

   A ■· B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfach- oder

   Doppelbindung bedeuten, .

   bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, worin die Substituenten die dort angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazol-1-yl-phenylmethylderivat der allgemeinen Formel IX

   (ix),

   1 2 1 4

   in der R₁ R , R , R und A «^~Β die oben angegebene Bedeutung haben und Z eine Aldehyd- oder Hydroxymethyl-Gruppe darstellt, oxydiert und gegebenenfalls anschließend eine A ~~^.B bindung dehydriert und/oder den Pyrazolring in 4-Stellung

   INSPECTED 8 098T6/0820,"

   BYiC

   By* Guidon

   Int. Okt. .977

   halogeniert und/oder alkyliert und/ot'cr die erhaltenen Säuren oder ihre Salze ineinander übei-führt.

   64. Verfahren nach Anspruch 631 dadurch gekennzeichnet, man als Ausgangsver.bindungen solche der allgemeinen Formel IX· ·

   laß

   —CII - Z

   12 4 worin R₁R₁R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, einsetzt.

   65. Verfahren nach Anspruch 6k und 651 dadurch gekennzeichnet, daß Oxydation der Z-Gruppe und Dehydrierung der Λ *—'B-Einfachbindung in einem Schritt durchgeführt werden.

   66. Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen I*, I** und I***, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischungen der Enantiomercn oder die Racomale in an sich bekannter Weise getrennt werden.

   8 0 9 8 16/0820

   ORIGINAL fNSPECTED