DE2742509A1 - Piperazinylpyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Piperazinylpyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
Patentanwälte
ieter 1:. W
21. September 1977 15 915
MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Piperazinylpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
1 3/0877
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
ihre N-Oxide und Säureadditionssalze. Die neuen Verbindungen
besitzen pharmakologische Aktivität als Anoretikum.
Die Erfindung betrifft neue Piperazinylpyrxdine mit appetitzügelnder
Aktivität, ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, pharmazeutische, die appetithemmenden Verbindungen
enthaltende Zubereitungen und Verfahren zur Verabreichung der appetithemmenden Mittel an Tiere oder Menschen.
Die Fettsucht ist ein recht häufiger Zustand und wegen des
Zusammenhangs zwischen dem Auftreten verschiedener Krankheiten und dem Grad des Übergewichts einer Person ein potentiell ernster Zustand. Z.B. erleiden fettsüchtige Patienten statistisch häufiger kardiovaskuläre Nierenkrankheiten als Personen mit Normalgewicht. Die Fettsucht bedingt ähnlich höhere
Todesraten bei Diabetes, Nephritis, Pneumonia, Zirrhose,
Appendicitis und nachoperativen Komplikationen. Da die Fettsucht häufig als Folge der Aufnahme übermäßiger Kalorien auftritt, kann eine gute Regulierung dieses Zustands bei diesen Fällen erreicht werden, wenn man die Kalorienaufnahme beschränkt. Häufig ' hat der Patient jedoch zu Beginn und
beim Einhalten der Diätbeschränkungen Schwierigkeiten,
und daher ist es erforderlich, appetithemmende Arzneimittel
als Hilfsmittel bei der Therapie zu verwenden.
Zusammenhangs zwischen dem Auftreten verschiedener Krankheiten und dem Grad des Übergewichts einer Person ein potentiell ernster Zustand. Z.B. erleiden fettsüchtige Patienten statistisch häufiger kardiovaskuläre Nierenkrankheiten als Personen mit Normalgewicht. Die Fettsucht bedingt ähnlich höhere
Todesraten bei Diabetes, Nephritis, Pneumonia, Zirrhose,
Appendicitis und nachoperativen Komplikationen. Da die Fettsucht häufig als Folge der Aufnahme übermäßiger Kalorien auftritt, kann eine gute Regulierung dieses Zustands bei diesen Fällen erreicht werden, wenn man die Kalorienaufnahme beschränkt. Häufig ' hat der Patient jedoch zu Beginn und
beim Einhalten der Diätbeschränkungen Schwierigkeiten,
und daher ist es erforderlich, appetithemmende Arzneimittel
als Hilfsmittel bei der Therapie zu verwenden.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, neue Piperazinylpyridine zu schaffen, die als appetithemmende
Mittel wirksam sind. Erfindungsgemäß sollen pharmazeuti-
809813/0 877
sehe Zubereitungen für die Verabreichung dieser appetithemmenden
Mittel geschaffen werden. V/eiterhin sollen Verfahren zur Herstellung der Piperazinylpyridine und Verfahren für die Verabreichung
der appetithemmenden erfindungsgemäßen Mittel an Säugetiere oder Menschen geschaffen werden.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Strukturformel
oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, in der
R (1) Halogen, bevorzugt Chlor,
(2) Trifluormethyl,
(3) Wasserstoff,
(4) Di-(niedrig-alkyl)-amino, bevorzugt mit 2
bis 6 Kohlenstoffatomen,
(5) Phenylthio oder
(6) niedrig-Alkylthio, bevorzugt C^^-Alkylthio
bedeutet und
R (1) Halogen, bevorzugt Chlor,
(2) Phenyl oder
(3) Wasserstoff
1 2
bedeutet, mit der Maßgabe, daß R und R nicht beide Wasserstoff
bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze. Säuren, die zur Herstellung dieser Säureadditionssalze geeignet sind, sind z.B. inter alia anorganische
Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure
und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Malein-
809813/0877
15 915
säure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure,
Theophyllin, 8-Chlorthiophyllin, p-Aminobenzoesäure,
p-Acetamidobenzoesäure, Methansulfonsäure oder Äthandisulfonsäure.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung eines 2-X-Pyridins der Formel I mit einem Piperazin
der Formel II. hergestellt.
Die Reaktionssequenz ist wie folgt:
I Il + I NH
X=Halogen, Alkylsulfonyl,
Phenylsulfonyl, C1_5-Alkylsulfinyl,
Phenylsulfinyl;
Il
III
Die Reaktion findet bei Temperaturen im Bereich von etwa Umgebungstemperatur
bis etwa 2OO°C, bevorzugt bei Inertatmosphäre, z.B. N2, He oder Ar, statt, bis eine wesentliche Menge
der gewünschten Verbindung der Formel III erhalten wird, typischerweise während einer Zeit von etwa 0,5 bis etwa
8 Stunden, bevorzugt etwa 1 bis etwa 6 Stunden.
Bei dem neuen erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren wird eine
Verbindung der Strukturformel
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oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz, in der
Ra (1) Halogen, inbesondere Chlor,
(2) niedrig-Alkoxy, inbesondere C1-^
wie Methoxy,
(3) Trifluormethyl,
(4) Wasserstoff,
(5) Di-(niedrig-alkyl)-amino, insbesondere mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(6) Phenylthio,
(7) niedrig-Alkylthio, insbesondere C1 ,-Alkylthio,
oder
(8) niedrig-Alkyl, insbesondere C1 ,-Alkyl, wie
Methyl, bedeutet und
R (1) Halogen, insbesondere Chlor,
(2) Phenyl oder
(3) Wasserstoff bedeutet,
als appetithemmendes Mittel in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt etwa 0,1
bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 geteilten Dosen verabreicht.
Die bei dem erfindungsgemäßen neuen Behandlungsverfahren aktiven Verbindungen können in den angegebenen Dosiseinheiten
oral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Bevorzugt werden sie oral, z.B. in Form
von Tabletten, Lutschbonbons, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln bzw." Oblaten, Kaugummi oder ähnlichen
Zubereitungen, verabreicht, die nach an sich bekannten Verfah-
- 4 -8 09813/0877
15 915 °
ren hergestellt werden. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zubereitungen oder Zusammensetzungen
ist so, daß eine geeignete Dosis erhalten wird.
Zusätzlich zu der oben beschriebenen appetithemmenden Aktivität beeinflussen die aktiven Verbindungen bei dem neuen erfindungsgemäßen
Behandlungsverfahren die Serotoningehalte pharmakologisch auf solche Weise, daß sie ebenfalls nützliche
Antidepressionsmittel, blutdrucksenkende Mittel, analgetische Mittel und schlafinduzierende Mittel sind. Für diese Zwecke
können die gleichen Verabreichungswege und pharmazeutischen Zubereitungen, wie oben beschrieben, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in 0C ausgedrückt.
5-Phenyl-2-(1-piperazinyl)-pyridin-hydrogenfumarat
Ein Gemisch aus 2,0 g 2-Chlor-5-phenylpyridin und 2,5 g Piperazin wird 5 h bei 140° unter Rühren unter Stickstoff erhitzt,
abgekühlt und zwischen eiskaltem, wäßrigem Natriumhydroxid und Benzol verteilt. Die vereinigten Benzolextrakte werden
mit verdünntem, wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl
konzentriert, das in 15 ml Isopropanol gelöst wird. Nach der Zugabe von 50 ml einer 0,4 molaren Lösung von Fumarsäure in
95%igem wäßrigem Äthanol kristallisiert die Titelverbindung als weißer Feststoff aus, Fp. 220 bis 221° (Zers.).
6-Chlor-2-(1-piperazinyl)-pyridin-hydrochlorid
14,8 g (0,100 Mol) 2,6-Dichlorpyridin und 15 g Piperazin werden
in 150 ml Acetonitril vermischt, und das Gemisch wird 4 h auf einem Dampfbad am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im
Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen Benzol und
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15 915 "
Wasser verteilt. Die Benzolextrakte werden mit 125 ml
1n wäßriger Chlorwasserstoffsäure gerührt und das Zwei-Phasen-Gemisch
wird filtriert. Man erhält die Titelverbindung, die aus Methanol umkristallisiert wird, Fp. 284 bis 286°.
Arbeitet man nach den in Beispiel 1 oder Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch anstelle von 2-Chlor-5-phenylpyridin
bzw. 2,6-Dichlorpyridin, die bei diesen Beispielen verwendet wurden, eine äquimolare Menge der in Tabelle I aufgeführten
2-Chlorpyridine, so erhält man die ebenfalls in Tabelle
I aufgeführten 2-(1-Piperazinyl)-pyridine nach der folgenden
chemischen Gleichung:
+ HN NH ^
R2
-CF3 H
-N(CH3)2 H
-SC6H5 H
-SCH3 H
H -Cl
Beispiel 3
6-Chlor-2-(1-piperazinyl)-pyridin-hydrochlorid 6
Stärke 87
Magnesiumstearat 7
Der aktive Bestandteil, die Stärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird verwendet, um
hartwandige Kapseln geeigneter Größe mit einem Füllgewicht von 100 mg/Kapsel zu füllen.
Ende der Beschreibung.
- 6 309813/0877
Claims (15)
- Merck & Co., Inc. 15 915Patentansprücheι 1J Verbindung der FormelR2R1' I NHoder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, in derR Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Phenylthio,niedrig-Alkylthio oder Di-(niedrig-alkyl)-amino und2
R Wasserstoff, Halogen oder Phenyl bedeuten,1 2mit der Maßgabe, daß R und R nicht beide Wasserstoff bedeuten. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Chlor-2-(ipiperazinyl)-pyridin.
- 3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formeloder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält, in derR^ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niedrig-Alkoxy, Phenylthio, niedrig-Alkylthio, Di-(niedrig-alkyl)-amino oder niedrig-Alkyl und2
R Wasserstoff, Halogen oder Phenyl bedeuten.809013/0Ö77ORIGINAL INSPECTED15 915 - 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Strukturformel
-
- in der
- R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Phenylthio, niedrig-Alkylthio oder Di-(niedrig-alkyl)-amino
- 2
R Wasserstoff, Halogen oder Phenyl bedeuten, - 1 2
mit der Maßgabe, daß R und R nicht beide Wasserstoff bedeuten, - dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ^-
-
- in der
- X Halogen, C1_^-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, C1 c-Alkylsulfinyl oder Phenylsulfinyl bedeutet,
- mit Piperazin behandelt.
- 80901 Ti /0877
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