DE2734201A1

DE2734201A1 - Diphenylamin enthaltende arzneimittelzubereitung und ihre verwendung insbesondere in der veterinaermedizin

Info

Publication number: DE2734201A1
Application number: DE19772734201
Authority: DE
Inventors: Jacques Louis Edouard Baetz
Original assignee: METABIO FA
Current assignee: METABIO FA
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1977-07-29
Publication date: 1978-02-09
Also published as: US4172118A; NL7708506A; AU513045B2; FR2360303A1; KE2997A; GB1531854A; NZ184822A; BE857429A; ZA774607B; AU2758977A; FR2360303B1

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER FUES VON KREISLER KELLER

EISHOLD SELTING

METABIO

19-21 Avenue Morane-Saulnier

Meudon-La-Foret, Frankreich

PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. von Kreisler -f~ 1973

Dr.-Incj. K. Schönwcild, Köln

Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln

Dr.-In.j. K. W. Eishold, Bad Soden

Dr. J. F. Fues, Köln

Dipl.-Chum. Alek von Kreisler, Köln

Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln

Dipl.-Ing. G. SelliiKj, Köln

5 KÖLN 1

DLIi-11/.'.'-Nl-IMAUS AM HAUHTLAIIHMOI-

28. Juli 1977 AvK/Ax

Diphenylarain enthaltende Arzneimittelzubereitung und ihre Verwendung insbesondere in der Veterinärmedizin

709886/0777

TeMon: I02 Jl) 23 45 41 -4 ■ Tt-I₁-.. 3 2 iO7 Jor.ü J 1.1

Diphenylamin wird in der Synthesechemie als Ausgangsmaterial für die Synthese zahlreicher Verbindungen, insbesondere von Phenothiazinen, verwendet. In der Literatur werden ferner verschiedene pharmakologische Eigenschaften dieser Verbindung, z.B. die antikonvulsive Wirkung (CA.54-17708 g) und die antiparasitäre Wirkung (CA. 50-15949 d) , erwähnt. Bekannt ist ferner seine Wirkung gegen gewisse Madenkrankheiten beim Tier (Merck-Index, 8.Auflage, Seite 387) und gegen gewisse Nematoden beim Hund (CA. 35-197, 9).

Versuche, die von der Anmelderin durchgeführt wurden und nachstehend mit ihren Ergebnissen beschrieben werden, ermöglichten den Nachweis einer neuen pharmakologischen Eigenschaft dieser Verbindung, nämlich eine entgiftende Wirkung gegen gewisse halogenierte, insbesondere chlorierte Mittel, die in der Veterinärmedizin insbesondere als antiparasitäre Mittel verwendet werden.

ι Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine neue Anwendung von Diphenylamin als Mittel zur Entgiftung von ' 20 halogenierten Arzneimitteln, die insbesondere in der ! Veterinärmedizin verwendet werden. Dies ermöglicht eine : neue Verwendung von Diphenylamin in Kombination mit \ diesen Arzneimitteln wie CCl₄, Hexachlorophen, Bithionolsulfoxyd usw.

25 Die Erfindung umfaßt ferner eine neue Arzneimittelzubereitung, die Diphenylamin in Kombination mit einem oder mehreren halogenierten Medikamenten der vorstehend

! genannten Art enthält, deren therapeutische Wirkung bekannt war, deren Toxizität jedoch ihre Anwendung begrenzte.

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Mit Hilfe der neuen pharmazeutischen Zubereitung gemäß der Erfindung kann bei besserer Verträglichkeit für das Tier und bei Verwendung höherer Dosen des Wirkstoffs eine vollständigere therapeutische Wirkung bei den Krankheiten, zu deren Behandlung diese verschiedenen Medikamente bestimmt sind, insbesondere gegen parasitäre Krankheiten, erreicht werden.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden das halogenierte Mittel und Diphenylamin getrennt verabreicht, wobei das Diphenylamin vorzugsweise vor dem halogenierten Mittel insbesondere oral gegeben wird.

Bei einer anderen Ausführungsform werden das halogenierte Mittel und Diphenylamin gleichzeitig in Form eines Arzneimittels verabreicht, das diese beiden Bestandteile gegebenenfalls in Verbindung mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger enthält.

In beiden Fällen wird das Diphenylamin in einer Menge zwischen 0,1 und 10 Gew.-% des halogenierten Mittels verwendet. Dieser Anteil kann innerhalb dieses Bereichs in Abhängigkeit von der Art des verwendeten halogenierten Mittels variieren. Beispielsweise beträgt dieser Anteil im Falle von Hexachlorophen vorteilhaft 0,5 bis 5%, bei Bithionolsulfoxyd 2 bis 10% und bei Tetrachlorkohlenstoff 1 bis 5%.

Das Arzneimittel gemäß der Erfindung kann oral, subkutan, intramuskulär oder perkutan verabreicht werden und enthält gegebenenfalls die für diese Darreich_un£XSf_ormen geeigneten Träger und Hilfsstoffe.

Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel als Kapseln (mit oder ohne Träger), als Tabletten, Pasten oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen formuliert werden. Für die parenterale oder subkutane Anwendung werden Lösungen in Lösungsmitteln,

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-A-

vorzugsweise nicht-wässrigen Lösungsmitteln wie Dimethylforamid, Olivenöl, Paraffinöl usw. verwendet.

Nachstehend werden als Beispiele einige Zusammensetzungen von Arzneimitteln gemäß der Erfindung genannt.

A. Arzneimittel auf Basis von Hexachlorophen und

Diphenylamin .

1) Kapseln

pro Kapsel 500 mg Hexachlorophen 7,5 mg Diphenylamin (zu verabreichen in einer Dosis von 1 Kapsel pro

25 kg Lebendgewicht gegenüber der bisherigen Dosis von 20 mg/kg)

2) Tabletten

i	15	pro teilbare Tablette:	500	mg
		Hexachlorophen	7,	5 mg
		Diphenylamin	18	mg
		Magnesiumstearat	186	mg
¹		Talkum	72	mg
		Tripalmitatstearat des Glycerins	336,	5 mg
I j	20	Bicalciumphosphat
I I		Kristalline Cellulose	880	mq
I ι		-(Avicel Ph 102)	20OO	mq
I i
! ί	3) Paste

Hexachlorophen 20 g

Diphenylamin 0,3 g

Saccharin-Natrium 0,32 g Carboxyvinylpolymer "Carbopol 941" 1,60 g

ln-Natriumhydroxyd Q.s. pH 5

Destilliertes Wasser Q.s.p. 100 ml

j (=76 ml)

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-Jb-

4) Suspension Hexachlorophen Diphenylamin

Carboxyvinylpolymer "Carbopol 941"

Saccharin-Natrium ln-Natriumhydroxyd Q.s. pH 5 Destilliertes Wasser Q.s.p.

B. Arzneimittel auf Basis von Bithionolsulfoxyd (BTS) und Diphenylamin

40	,6	g
0	,50	g
1	,64	g
⁰	1000	g
	ml

1) Kapseln

Bithionolsulfoxyd 1500 mg

Diphenylamin 75 mg

(Zu verabreichen in einer Dosis von 1 Kapsel pro 25 kg Lebendgewicht gegenüber einer bisherigen Dosis von 60 mg BTS/kg oder pro 37,5 kg Lebendgewicht und der klassischen Dosis von 40 mg/kg).

2) Tabletten

Bithionolsulfoxyd	2 g
Diphenylamin	0,1 g
Getreidestärke	0,235 g
^Tripalmitatstearat des Glycerins	0,065 g
Magnesiumstearat	0,035 g
Polyvinylpyrrolidon	0,065 q
	2,5 g
3) Paste
Bithionolsulfoxyd	40,00 g
Diphenylamin	2,0 g
Natriumnipagin	0,10 g
Saccharin-Natrium	0,32 g
Carboxyvinylpolymer "Carbopol 941"	1,60 g
Propylenglykol Q.s.p.	100 ml

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80	5	g	g	g
4	g	g	ml
1,	g	g	ml
ο,	180 g
ο,	025 g
ο,	80
ο,	20
ο,	50
ο,	25
ο,	25
	1000

4) Suspension

Bithionolsulfoxyd Diphenylamin Carboxyvinylpolymer "Carfcopol 941"

5 Siliconöl "Rhodorsil 426 R" Tartrazin als Farbstoff Methyl -p-hydroxy-natriumbenzoat Propyl-p-hydroxy-natriumbenzoat Polysorbat 80 10 Natriumhydroxyd I 95%iger Äthylalkohol

Destilliertes Wasser Q.s.p.

Nachstehend werden als Beispiele die durchgeführten Tierversuche beschrieben. Sie veranschaulichen die

i 15 Wirksamkeit von Diphenylamin als Entgiftungsmittel für j verabreichte chlorierte Arzneimittel.

i 1) Hexachlorophen ist ein antiparasitäres Mittel, das

in großem Umfange in der Veterinärmedizin verwendet ^: wird, aber trotz seiner hohen therapeutischen Wirksam-

I 20 keit in zahlreichen Ländern auf Grund seines niedrigen chemotherapeutischen Index aufgegeben wurde.

j Die akute Toxizität bei der Maus wurde bestimmt. Die ¹ Letalität bei Mäusen, die Hexachlorphen allein erhiel- ! ten, wurde mit der Letalität verglichen, die bei Mäusen

I 25 beobachtet wurde, die die gleichen Dosen erhielten, I aber vorher durch Verabreichung von Diphenylamin ge- ! schützt worden waren.

Zehn Gruppen von je 10 männlichen Mäusen werden verwendet. Fünf Vergleichsgruppen erhalten nur Hexachloro-30 phen in steigenden Dosen. Die anderen fünf Gruppen erhalten Diphenylamin in einer Dosis von 1,5 mg/kg 30 Minuten vor der Verabreichung der gleichen Hexachlorophendosen wie die Vergleichstiere. Die beiden ! Produkte werden oral verabreicht. Als Hilfsstoff wird

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- V-

Erdnußöl verwendet.

Der Verlauf der Letalität bei den beiden Gruppen gegenüber den verwendeten Dosen der Produkte ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.

	Mortalität	Produkte)
(in %, 7 Taqe	nach Verabreichung der	Gruppe, die Hexachlorophen + 1,5 mg Diphenyl- amin/kq erhielt
Verabreichtes Hexachlorophen mg/kg	Gruppe, die , Hexachlorophen allein erhielt	0%
109,6	10%	0%
128,2	20%	10%
150	20%	20%
175,5	40%	20%
205,3	60%

Die zusätzliche Verabreichung von Diphenylamin vermin-, dert somit die akute Toxizität von Hexachlorophen bei der Maus.

2) Bithionolsulfoxyd ist eines der am meisten in der ; 20 Veterinärmedizin verwendeten antiparasitären Mittel.

Die akute Toxizität von Bithionolsulfoxyd wurde mit einer Kombination von 20 Teilen Bithionolsulfoxyd und 1 Teil Diphenylamin verglichen. 10 Gruppen von je ' 10 männlichen Mäusen wurden für diesen Test verwendet. j 25 Fünf Vergleichsgruppen erhielten Bithionolsulfoxyd in steigenden Dosen. Die anderen fünf Gruppen erhielten J die Kombination von Bithionolsulfoxyd mit Diphenylamin. j Die Produkte wurden oral verabreicht. Der Verlauf der Letalität bei den beiden Gruppen bei den verwendeten 30 Produktdosen sind aus der folgenden Tabelle ersicht- ! lieh.

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	der Produkte	Gruppe I ohne	2734201	0%
	Diphenylamin, mq/kg	nach Verab-	0%
			O%
Mortalität in %, beobachtet 7 Tage	22,5	Gruppe II mit	10%
reichung	30	Diphenylamin Diphenylamin	10%
Bithionol- sulfoxyd,	40	0%
mq/kq	53	10%
450	71	20%
600		40%
800	30%
1066
1420

Die zusätzliche Verabreichung von Diphenylamin vermindert somit die akute Toxizität von Bithionolsulfoxyd bei der Maus.

3) Zum Nachweis der Schutzwirkung von Diphenylamin gegen die Lebertoxizität von Tetrachlorkohlenstoff wurde ein klassischer Versuch, der Test des mit Pentobarbital bei der Maus verursachten Schlafs durchgeführt. Dieser Test ermöglicht es, die Fähigkeit der Leber, gewisse toxische Substanzen abzubauen, zu ermitteln. Dem Test liegt das folgende Prinzip zu Grunde; Bei der normalen Maus bewirkt eine gewisse Dosis Pentobarbital einen Schlaf von bestimmter Dauer. Bei Mäusen, die 48 Stunden vorher eine für die Leber giftige Substanz erhalten haben, bewirkt die gleiche Pentobarbitaldosis einen längeren Schlaf, da die geschädigte Leber mehr Mühe hat, das Pentobarbital abzubauen. Durch Verabreichung einer anderen Substanz, für die eine entgiftende Wirkung angenommen wird, 24 Stunden nach der toxischen Substanz wird untersucht, ob die Schlafdauer verkürzt wird oder nicht, so daß der erzielte Schutz größenmäßig bestimmt werden kann.

Dieser Test wird mit Tetrachlorkohlenstoff als toxische Substanz in einer Dosis von 0,075 ml/kg und Diphenylamin als Schutzsubstanz in einer Dosis von 4 mg/kg

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durchgeführt. ^>ie folgenden Ergebnisse werden erhalten;

Vergleichs- Ungeschützte Geschützte gruppe Gruppe, CCl. Gruppe CCl₄+ Diphenylamin

Schlafdauer 20 Minuten 109 Minuten 74 Minuten

Diese Ergebnisse lassen eindeutig eine auf die Verabreichung von Diphenylamin zurückzuführende Verkürzung der Schlafdauer erkennen.

4) Zwei Gruppen von nicht-trächtigen Schafen der Rasse Ile-de-France mit einem Gewicht zwischen 46 und 68 kg werden mit Tetrachlorkohlenstoff vergiftet, der subkutan in einer Dosis von 3600 mg/kg verabreicht wird und in Vaselinöl suspendiert ist. Nur die zweite Gruppe erhält gleichzeitig Diphenylamin in einer Dosis von 100 mg/kg.

Das für die Beurteilung der Stärke der Vergiftung gewählte Kriterium war die Änderung der GCT-Werte im Serum. In der folgenden Tabelle ist der prozentuale Anstieg der GOT-Werte im Serum, bezogen auf die vor der Intoxikation bestimmten Werte, genannt.

Gruppe I Gruppe II

ungeschützt geschützt

CCl. CCl. + Diphenylamin

Prozentualer
Anstieg der

SGOT-Werte 91% 35%

Der GOT-Wert im Serum stieg bei der mit Diphenylamin geschützten Gruppe bedeutend weniger stark.

5) Zwei Gruppen von nicht-trächtigen Schafen der Limousine-Rasse mit einem unterschiedlichen Gewicht zwischen 45 und 52 kg wurden mit Hexachlorophen, das oral in einer Dosis von 90 mg/kg verabreicht wurde, vergiftet, während in der Therapie normalerweise eine

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Dosis von 10 mg/kg angewendet wird. Die klinischen Symptome, insbesondere der Gewichtsverlauf, wurden über einen Zeitraum von 5 Tagen notiert. Eine der beiden Gruppen erhielt gleichzeitig ebenfalls oral 2 mg/kg Diphenylamin.

Bei der ungeschützten Gruppe wurde andauernde Mattigkeit der Tiere während des gesamten Beobachtungszeitraums und bei einem Tier der Gruppe Konvulsionen festgestellt. Der Gewichtsverlust war allgemein. Der Gewichtsdurchschnitt vor der Verabreichung betrug 48,6 kg. Fünf Tage später lag er bei 41,66 kg, d.h. in 5 Tagen war ein Gewichtsverlust von 14,38% eingetreten.

Abgesehen von einer Mattigkeit, die nur 24 Stunden dauerte, wurden bei der geschützten Gruppe keinerlei

Krankheitssymptome beobachtet. Ein Gewichtsverlust ι

■ wurde nicht festgestellt. Der Durchschnitt blieb

. konstant bei 47,5 kg. Die Stabilisierung des Gewichts ^! und die bedeutend geringeren Krankheitssymptome sind

■ somit auf die Verabreichung von Diphenylamin zurückzu-

20 führen.

j 6) Zwei Gruppen von je 5 Schafen wurden künstlich mit

j einer großen Menge von Metazerkarien von Fasciola ' hepatica infiziert. 28 Tage nach der Infizierung wurde eine der Gruppen mit Hexachlorophen und Diphenylamin in einer Dosis von 20 mg Hexachlorophen/kg und 0,23 mg Diphenylamin/kg oral behandelt. Alle Tiere wurden 3 Monate nach der Infizierung getötet, worauf die aus-

gewachsenen Leberwürmer in der Leber jedes Tieres gezählt wurden.

Zahl der nach 3 Monaten gefundenen · Leberwürmer (Durchschnitt pro Tier) Vergleichsgruppe 30 Behandelte Gruppe 13

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-r -

Die Wirkung von Hexachlorophen gegen Fasciola hepatica bleibt erhalten, wenn es mit Diphenylamin kombiniert wird.

7) Sechs Gruppen von je 5 Schafen wurden oral mit steigenden Dosen Hexachlorophen (135, 142,5 bzw. 150 mg/kg) mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Üiphenylamin vergiftet. Wie die folgende Tabelle zeigt, bewirkt die Zugabe von Diphenylamin eine starke Senkung der Mortalität bei sehr hohen Dosen von Hexachlorophen.

Zahl der Schafe	Diphenylamin mq/kg	Hexachlorophen mq/kq	Zahl gestor bener Tiere
5	O	135	1
5	0	142,5	4
5	O	150	5
5	1,58	135	O
5	1,67	142,5	2
5	1,76	150	3

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Claims

Patentansprüche

1. Verwendung von Diphenylamin als Entgiftungsmittel gegen halogenierte, insbesondere chlorierte Arzneimittel, die insbesondere in der Veterinärmedizin verwendet werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man als halogeniertes Arzneimittel Tetrachlorkohlenstoff, Hexachlorophen oder Bithionolsulfoxyd verwendet.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei man das Diphenylamin in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das halogenierte Arzneimittel, verwendet.

4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei man das Diphenylamin und das halogenierte Arzneimittel gleichzeitig verabreicht.

5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei man das Diphenylamin und das halogenierte Arzneimittel getrennt und hierbei das Diphenylamin vorzugsweise vor dem halogenierten Arzneimittel verabreicht.

6. Arzneimittelzubereitung insbesondere für die Verwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend ein aktives halogeniertes Arzneimittel und als Entgiftungsmittel Diphenylamin.

7. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 6, enthaltend als halogeniertes Arzneimittel Tetrachlorkohlenstoff, Hexachlorophen oder Bithionolsulfoxyd.

8. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 6 oder 7, enthaltend 0,1 bis 10 Gew.-% Diphenylamin, bezogen auf : das Gewicht des halogenierten Arzneimittels.

9. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 6 bis fi in Form von Einheitsdosen für die orale oder parenterale Verabreichung, die das halogenierte Arzneimittel und Diphenylamin in Kombination mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger enthalten.

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