DE2717476A1 - Peptidkomplex mit fuer mycobacterium tuberculosis und mycobacterium leprae spezifischen antigendeterminanten, zur diagnostischen, prophylaktischen und therapeutischen anwendung - Google Patents

Peptidkomplex mit fuer mycobacterium tuberculosis und mycobacterium leprae spezifischen antigendeterminanten, zur diagnostischen, prophylaktischen und therapeutischen anwendung

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DE2717476A1 DE19772717476 DE2717476A DE2717476A1 DE 2717476 A1 DE2717476 A1 DE 2717476A1 DE 19772717476 DE19772717476 DE 19772717476 DE 2717476 A DE2717476 A DE 2717476A DE 2717476 A1 DE2717476 A1 DE 2717476A1
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Description

  • Peptidkomplex mit für Mycobacterium tuberculosis und Hyco-
  • bacterium leprae spezifischen Antigerßeterminaten, zur diagnostischen, prophylaktischen und Therapeutischen Anwendung.
  • Es ist bekannt, daß aus Tuberkelbakterien Antigene zu isolieren sind, die zum Beispiel bei intracutaner Injektion verzögerte Hautreaktionen auslösen, die zur Diagnostik der Tuberkulose verwendet worden (1). Ebenso ist bekannt, daß aus leprösem Gewebe Teststoffe für die Diagnostik der Lepra zu gewinnen sind (2).
  • Diese Teststoffe werden durch verschiedene Reinigungsverfahren aus Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium leprae gewomen. Der aus Mycobacterium tuberculosis gewonnene Teststoff ist ein Gemisch von differenten Proteinen und Polysacchariden.
  • Der aus Mycobacterium leprae gewonnene Teststoff enthält zudem noch Gewebsbestandteile. Beide Teststoffe enthalten eine Vielzahl von Antigene, die sich in ihrer Wirkung überlagern. Sie besitzen keine Beziebung zur Resistenz des Organismus gegen Turbenkulose und Lepra. Die Teststoffe lassen als Gemisch verschiedener Substanzen auch keine genauen quantitativen Aussagen über die Immunitätslage von Patienten mit Hilfe moderner in vitro-Methoden (zum Beispiel Lymphocytentransformetionstest, quatitative Bindung von Antigenen an Lymphocyten) zu. Zudem erschweren unspezifische Reaktionen die Diagnostik.
  • Es wurde nun gegunden, daß man diese Machteile vermeiden und die verzögerte und humorale Immunitätslage dadurch feststellen kann, daß man aus Mycobacterium teberculosis einem Oligopeptidkomplex isoliert, der gemeinsame Antigendeterminanten für Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium leprae hat.
  • Unter Oligopeptidkomplex ist erfindungsgemäß ein solcher zu verstehen, der ein Molekulargewicht von unter 2500 hat.
  • Der Oligopeptidkomplex ist bei neutralen pH-Werten stabil gegen hErbitzen auf 100°C in wäßrigen Lösungen . Es ist auch relativ stabil gegen Erhitzen auf 100°C in 0,1 normaler Essigsäure, Er läßt sich durch eine UM2-Membran der Firma Amicon filtrieren. Bei der Phenolextraktion nach Westphal und Mitarbeitern (3) geht der Oligopeptidkomplex in die Phenolphase über. Der Ologopeptidkomplex wird aus wäßrigen Lösungen durch Zugabe von Terbium III Chlorid bis zu hohen Verdünnungen gefällt. Nach der Fällung mit Terbium III Chlorid ist er schwer löslich in wäßrigen Lösungen. Der Oligopeptidkomplex ist leicht löslich in Wasser, schwer löslich in Alkohol, Äther und Chloroform.
  • Die Isolierung dieses Peptidkomplexes kann zum Beispiel derart vorgenommen werden, daß man ausMycobacterium teberculosis nach dem von Wilhelm (4) entwickelten Verhahren ein Ribonucleoprotein darstellt und dieses Ribonucleoprotein einer Hochspannungselektrophorese (50 V/cm) bei pH 5,7 in 0,1 molarem Eisessig-Pyridin-Puffer unterzieht. Der Peptidkomplex kann nach Elution, zum Beispiel mit destilliertem Wasser oder 0,1 molerer Essigsäure, von begleitenden Aminosäure durch Sephadexfiltration gereinigt werden.
  • Die Herstellung des erfindungsgemäß zu verwendenden Peptidkomplexes ist jedoch nicht auf ein bestimmtes Verfahren beschränkt. So kann man den Oligopeptidkomplex zum Beispile auch erhalten, wenn man ihn aus dem Ribonucleoprotein durch Dünnschichtchromatographie an I-ieselgel oder anderen Adsorbentien trennt. Es ist auch möglich, Tuberlxelbalsterien mit Phenol nach Westphel und Mitarbeitern zu extrahieren und die Phenolphase anschließend über eine UM 2-Membran der Firrna Amicon zu filtrieren oder Filtrationsverfahren mit Sephadex durchzuführen. Es ist ebenffals mög].ich, den Peptidkomplex dadurch zu gewinnen, daß man das nach Wilhelm (4) gewonnene Ribonucleoprotein einer Phenolextraktion nach Westphal und Mitarbeitern unterwirft. Der kleinmolekulare Peptidkomplex kann nach den bekannten Verfahren der Eiweißchemie auch synthetisch gewonnen werden. Die Herstellungsverfahren sind selbst nicht Gegenstand der Erfirdung.
  • Es war nicht vorauszusehen, daß ein derart charakterisierter Oligopeptikomplex spezifische Antigendeterminaten gegen Mycobacterium tuberculosi und Mycobacterium leprae besitzt. Nit diesem singulären Antigengeligt en sehr gut, quantitative Messungen der Immunitätslage im verzögerten und humoralen Immunsystem so..
  • wohl in vitro als in vivo durchzuführen.
  • Es war ebenfalls nicht vorauzzusehen, daß die mit dem Oligopeptidkomplex im ilauttest ausgelöste verzögerte Reaktion zeitlich früher ihr Maximum erreicht, als die durch Tuberkulin ausgelöste Reaktion.
  • Die Ablesung der Peaktion kann bereits nach 24 Stunden erfolgen gegenüber 48 bis 72 Stunden bei 'l'uberkulin. Das stellt einen erheblichen Fortschritt dar.
  • So ist zum Beispiel durch Testung mit dem Oligopeptidkomplex sowohl in vivo als auch in vitro ein hoher Trenneffekt zwischen BCG-geimpften, tuberkulinpositiven von tuberkulinpositiven, an Tuberkulose erkrankten Personen zu erreichen.
  • Mit Testdosen von 1 ng und 10 ng ist innerhalb von 48 Stunden die Möglichkeit des Bestehen einer aktiven Tuberkulose beim Kind mit großer Sicherheit zu erkennen.
  • Extrapulmonale Tuberkuloseformen reagieren stärker als pulmonale Tuberkulseformen und sind dadurch mit dem Oligopeptid sehr gut zu erkennen. Sie weisen bereits rilt 1 ng Peptid nach 24 Stunden eine deutliche Reaktion auf.
  • Personen, die an fortgeschrittener tertiärer Lungentuberkulose des Stadiums ITI erkrankt sind zeigen geringere Reaktionen als der sonen mit tertiärer Lungentuberkulose im Stadium I und II.
  • Gegenüber extrapulmonalen Tuberkulosen und pulmonalen Tuberkulosen ohne Pleuritis reagieren Personen mit einer tuberkulösen Pleuritis schwächer.
  • Insgesamt zeigen die Testungen, daß die durch den Oligopeptidkomplex ausgelöste Reaktion Beziehung zur spezifischen Resistenz aufweist.
  • Im Gegensatz zu gercinigtem Tuberkulin, das eine hohe Basisstimulationsrate der Lymphocyten bewirkt (), läßt der erfindungsgemäße Oligopeptidkomplex eine exakt dosisabhängige Messung der ver zögerten Immunität im Lymphocytentransformationstest zu. Gegenüber Tuberkulin zeiner Lymphocyten von tuberkulinnegativen Personen hierbei keine Stimulation.
  • Hierdurch sind zum ersten Mal exakte in vitro-Messungen der verzögerten Immunität bei Tuberkulose und Lepra mäglich. Dieses stellt einen weiteren großen Fortschritt dar.
  • Nach Entfernung des Oligopeptidkoplexes aus den von Wilhelm isolierten Ribonucleoprotein findet sich keine immunologische wirdsame Komponente im Rückstand der Auferbeitung. Der Oligopeptidkornplex ist somit der antigene Bestandteil des Ribonucloproteins.
  • Da mit dem von Wilkem isolierten Ribonucleoprotein aus Mycobacterium tuberculosis eine resistenzsteigernde Wirkung gegen eine Infektion mit virulenten Mycobacterien tuberculosis nachgewiesen werden konnte(6) und der Oligopeptidkomplex der antigene Bestandteil des Ribonucleoproteins ist, kann der Peptidkomplex zur Resistenzsteigerung gegen eine Infektion mit Mycobacteruim tuberculosis eingesetzt werden. Wegen der gemeinsamen Antigendeterminate mit Mycobacterium leprae kann der erfindungsgemäße Oligopeptidkomplex für eine Resistenzsteigerung gegen eine Infektion mit Mycobacterium leprae vorgesehen werdeii.
  • Die in den Beispielen angegebenen Teile sind, falls sie nicht ausdrücklich als Volumenanteile angegeben sind, Gewichtsteile.
  • Beispiel 1 Hitzeabgetötete, lyophilisierte Tuberkelbakterien (typus humanus oder bovinus) werden im Ultra-Turrax und Potterhomogenisator ill 0,2 molarem Phosphatpuffer pII 7,2 homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 10 000 Umdrehungen fünfzehn Minuten zentrifugiert und der Überstand dreißig Minuten mit Phosphatpuffer beladener DEAE-Zellulose gerührt. Die DEAE-Zellulose wird drei bis fünf mal mit 0,2 molarem Phosphatpuffer pH 7,2 gewaschen und die Waschlösung jeweils verworfen. Sodann wird die beladene DEAE-Zellulose in eine Säule gefüllt und mit Phosphatpuffer gewaschen, bis die Extinktion unter 0,1 abgesunken ist. Danach wird mit 0,1 molarer Essigsäure pH 3,2 weiter gewaschen, bis die Extinktion unter 0,1 abgesunken ist. Dahach wird der Essigsäurelösung 3 % NaCl zugefügt und die mit der NaCl-Front im Eluat erscheinende Ribenucleoproteinfraktion gesammelt. Nach Dialyse gegen destilliertes Wasser wird die Ribonucleoproteinfraktion eingeengt und lyophilisiert. Ausbeute aus 30 g Tuberkelbakterien etwa 30 mg. Das Ribonucleoprotein wird sodann in destilliertem Wasser gelöst (30 mg in 100 /µg) und auf ein präparatives Elektrophoersepapier, zum Beispiel Whatmen Nr. I, aufgetragen. Die Elektrophorese erfolgt in 0,1 molarem Pyridin-Eisessig-Puffer, pH 5,7 mit 50 v/ cm 45 Minuten. Ein Randstreifen wird mit Amidoschwarz, ein zweiter mit Minhydrin gefärbt. Die scharfe amidoschwarz-und ninhydrigefärbte Baude wird ausgeschnitten und mit destilliertem Wasser eluiert und anschließend lyonhilisiert.
  • Der so eluierte Peptidkomplex ist in destilliertem Wasser und physiologischen Salzlösungen sehr gut löslich. Er kann sowohl über Sephadex, UM 2-Membranen und bakteriendicht Filter ohne Wirkungsverlust filtriert werden.
  • Der Peptidkomplex wird bei Meerschweinchen gegen gereinigtes Tuberkulin standerdisieri. Ein ng entsprechen einer Tuberkulineinheit (gereinigtes Tuberkulin llöchst).
  • Zur Intracutantostung wird der Peptidkomplex in 0,9 % NaCl-Lösung gelöst. Erhitzen auf 100°C hat keinen Einfluß auf die Wirksamkeit. Der gelöste Peptidkomplex ist mehrere Monate ohne Wirkungsverlust stabil.
  • Die Testung erfolgt mit in Zehnerpotenzen abgestuften Konzentrationen.Es werden jeweils 0,1 ml strong intracutan injiziert. Die Ablesung erfolgt nach 24, 48 und 72 Stuitiden durch Ausmessung des Infiltrats.
  • Bei der Testung mit 1 ng und 10 ng kann die Möglichkeit des Bestehens einer aktiven Tuberkulose (extrapulmonale und pulmonale Formen) des Kindes mit großer Sicherheit innerhalb von 48 Stunden erkannt werden. Bereits mit 1 ng ist dies bei mindestens 75 % der Kinder nach 24 Stunden möglich. Mit 0,1 ng und 1 ng ist die Möglichkeit des Bestehens einer extrapulmonalen Tuberkulose bei. Kindern und Erwachsenen innerhalb von 48 Stunden mit großer Sicherheit erkennbar.
  • BCC-geimpfte Kinder bleiben bei Tentung mit 1 ng zu einem großen Prozentsatz negativ. Es ergibt sich ein hoher Trenneffekt zwischen BCG-geimpften und an Tuberkulose erkrankten Personen.
  • Bereits kleine Infiltrate sind als spezifisch anzusehen. Diese konnte bei einem Infiltrat von 3 mm Durchmesser, das mit 0,1 ng ausgelöst wurde, histologisch nachgewiesen werden. Nicht infizierte Personen entwicklen keine Reaktion. Unspezifische Reaktionen wurden nicht beobachtet.
  • Erwachsene mit tertiärer Lungentuberkulose zeigen in fortgeschrittenen Stadien schwächere Reaktionen gegenüber Patienton in weniger fortgeschrittenen Stadien. Patienten mit einer tuberkulösen Pleuritis entwickeln schwächere Reakionen als Patienten mit Lungentuberkulose ohne Pleuritis.
  • Die mit dem Oligopeptidkomplex ausgelösten Reaktionene sind in der Konzuntrationsabhängigkeit und oder Reaktionsstärke nicht identisch mit den durch gereinigtes Tuberkulin hervorgerufenen Reaktionen.
  • Beispiel 2 Messung der Stimulierbarkeit von Lymphocyten im Lymphocytentransformationstest nach Harztman und Mitatbeitern (7).
  • Im Lymphocytentransformationstest b£wirkt das Peptid eine dosisabhängige Stimulation der Lymphocyten von tuberkulinpositiven, natürlich infizierten Personen in einem Bcreich von 1 µg bis 10 pg.
  • Oligopeptidkornplex pro Kultur. Lymphocyten von tuberkulinnegativen Personen werden nicht stimuliert. Eine unspezifische Basisstimulation, wie sie durch gereinigtes Tuberkulin ausgelöst wird (5), ist nicht nachweisbar. Im Gegensatz zu den Lymphocyten von natürlich infizierten Personen, waren Lymphocyten von BCG-geimpften Personen nicht meßbar stimulierbar. Lyrnphocyten von Personen mit einer tuberkulösen Pleuritis waren ebenfalls nicht meßbar stimulierbar.
  • Beispiel 3 Serumproben von Leprakranficen, Tuberkulosekranlcen und auf Tuberkulin positiv reagierende, gesunde Personen, sowie auf Tuberkulin negativ reagierende Personen wurden im Mikroouchterlonytest auf humorale Antikörper untersucht. Bei auf Tuberkulin negativ und positiv reagierenden gesunden Personen ergaben sich keine Reaktionen.
  • Bei an Tuberlwlose erkrankten Personen kam es nur vereinzelt zu Präzipitationsreaktionen. Diese Seren stammten ausschließlich von Patienten mit fortgeschrittenen tertiären Lungentuberkulosen. Bei Lepra kranken mit einer lepromatösen Verlaufsform ergaben sich auffallend starke Präzipitationsrealctionen , während Leprakranke mit einer tuberkuloiden Verlaufs form nur schwache oder keine Reaktionen aufwiesen.
  • Literatur 1. Microbiology, Ed.: Davis, B.D., H. Dulbecco, H.N.
  • Fixen, H.S. Ginsberg, B. Wood.
  • A Harper International Edition. Harper and Row, Ne~ York, Evanston & London, 1969, S. 854-855 2. Microbiology, Ed.: Davis, B.D., R. Dulbecco, H.N.
  • eisen, H.S. Ginsberg, B. Wood.
  • A IIarper International Edition. Harper and Row, New York, Evanston % London, 1969, S. 865-866 3. Westphal, D., Luderitz, 0., Bister, F.: Über die Extraktion von Bakterien mit Phenol / Wasser, Z. Naturforschung 7b (1952) 148-155 4. Wilhelm, G.: Über ein aus menschlichen und tierischen Geben iscliertes Nucleoprotein mit kollagenfällenden Eigenschaften. I. Abtrennung und Charakterisierung des Nucleoproteins.
  • Z. Naturforschung 21b (1966) 797-798 5. scher, M.S., Schneider, W.J., Valentine, F.T. und Lawrence, H.S.: In Vitro Properties of Leukocyte Dialysates Containing transfer Factor. Proc. Nat., Acad. Sci. USA, Vol. 71, No.4 (1974) 1178-1182 6. Wilhelm, G. u. Wagner, W.H.: Bericht über resistenzsteigernde Eigenschaften eines Nucleoproteid aus Mycobacterium tuberculosis.
  • Mschr. Kinderheilk. 117 (1969) 290-291 7. Hartzman, R.J., Segall, M., Bach, M.L. and Bach, F.H.: Histocompatibility Matching, Transplantation 11 (1971) 268-273

Claims (3)

  1. Patontansprüche 1. Substanz mit spezifischen Arigendeterrinanten für Mysobreterium tuberculosis und Mycobacterium leprae, dadurch gekennzeichnet, daß diese Substanz ein aus Mycobacterium tuberculosis isolierter Oligopeptidkomplex ist, der ein Molekulargewicht von unter 2500 hat, gelöst eine UM2-Membran (Amicon) passiert und bei der Phenolextraktion nach Wostphal in die Phenolphase übergeht und bei Fällung mit Terbium III Chlorid schwer löslich in wäßrigen Lösungsmitteln wird.
  2. 2. Verwendung der Substanz gemäß Anspruch 1 für diagnostische Zwecke zur Erkennung einer Tuberkulose und iener Laprainfektion.
  3. 3. Verwendung der Substanz gemäß Anspruch 1 und 2 zur Resistenzerhöhung gegen einer Tuberkulose und iener Laprainfektion.
DE19772717476 1977-04-20 1977-04-20 Peptidkomplex mit fuer mycobacterium tuberculosis und mycobacterium leprae spezifischen antigendeterminanten, zur diagnostischen, prophylaktischen und therapeutischen anwendung Withdrawn DE2717476A1 (de)

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