DE2716404A1 - 5,11-diazatetracyclo eckige klammer auf 6.2.2.0 hoch 2,7 .0 hoch 4,9 eckige klammer zu dodecane - Google Patents

Description

Patentanwälte O 97ic/n/

Dr.-Ing. Waiter Abitz Z/ IbAlM

Dr. Di ei or F Morf Dtpi.-Piiys. M. Griischneder 8 München 8b, Pienzenauerstr. 28

13. APRIL 1977

15

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

5,11-Diazatetracyclo[6,2.2.0 ''.O '^jdodecane

709844/0780

15 741

Die Erfindung betrifft einen neuen Heterocyclus, 5,11-Diazatetracyclo [6.2.2.0 ' .0 '^Jdodecan, der durch Erhitzen eines in den 7- und 11-Stellungen mit elektronenabziehenden Gruppen substituierten endo-Diazatricyclo[6.2.2.0 * ]dodec-11-ens hergestellt wird. Die 2,9-bis-Phenylacetylderivate der neuen heterocyclischen Verbindung und engverwandte Derivate sind potente analgetische Mittel.

Die Erfindung betrifft neue 5,11-Diazatetracyclo[6.2.2.0 *'. 0 ' ]dodecane, die pharmakologische Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung einschließlich Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte, ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz mit den neuen Produkten und pharmazeutische Zubereitungen, die die neuen Produkte als aktiven Bestandteil enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind neue 5,11-Diazatetracyclo-[6.2.2.0 ' .0 '^]dodecane mit analgetischer Aktivität der allgemeinen Formel

in der O R

1 2

mindestens einer der Substituenten R und R

bedeutet, worin R für Wasserstoff, Halogen,

wie Fluor, Chlor oder Brom, niedrig-Alkoxy, insbesondere C₁ , Alkoxy oder Hydroxy steht, und der andere der Substi-

709844/0780

15 741 O _R O

tuenten R¹ und R² -C-CH^/^Y oder -C-CH₂-( (CH₂) be-

deutet, worin χ O oder 1 bedeutet; und

•χ λ
R^ und R gleich oder unterschiedlich sind und je.

(1) Wasserstoff oder

(2) C, ₂-Alkyl bedeuten,

mit dem Proviso, daß beide nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten,
oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Bevorzugte erfindungsgemäße analgetische Verbindungen sind

1 2
solche, worin R und R je

O _R

bedeuten und R^ und R die zuvor gegebenen Definitionen besitzen.

Noch bevorzugtere neue erfindungsgemäße analgetische Ver-

1 2 bindungen sind solche, worin R und R je

0
-CCH₂- y_s) bedeuten und R^ und R je -CH- bedeuten.

Die erfindungsgemäßen neuen analgetischen Verbindungen sind asymmetrisch und existieren als optische Lävo (-)- und Dextro (+)-isomere oder als ihre Gemische, wie als racemische Gemische. Die gesamte analgetische Aktivität findet sich in solchen Enantiomeren dieser neuen Verbindungen, die die gleiche absolute Konfiguration besitzen, wie das linksdrehende Enantiomer von 2,9-bis-Phenylacetyl-5,11-dimethyl-5,11-diazatetracyclo[6.2.2.0²'^.0 »⁹]dodecan, und diese Enantiomeren sind somit besonders bevorzugte, neue erfindungsgemäße analgetische Verbindungen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen erfindungsgemäßen analgetischen Verbindungen sind Säureadditionssalze,

7098U/0780

die aus anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele hierfür sind Bitartrat, Hydrobromid, Camphersulfonat (Camsylat ), Citrat, Äthan-1,2-disulfonat (Edisylat ), Fumarat, Hippurat, Hydrochlorid, Maleat, Mandelat, Methansulf onat (Mesylat ), Methosulf at, 2-Naphthalinsulfonat (Napsyla-b. ), Niacinat, Cocalat, 4,4¹-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat) (Pamoat ), Tartrat, Carbamat, Succinat, Acetat, Äthansulfonat (Esylat ), Lactat, Palmitat, p-Toluolsulfonat (Tosylat), n-Acetylglycinat, Benzolsulfonat, Hexanoat, p-Chlorbenzolsulfonat, 3-Cyclopentylpropionat, Heptanoat, Dodecylsulfat (Estolat), o-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat, 2-Hydroxyäthansulfonat (Isäthionat), 3-Phenylpropionat, Trimethylacetat (Pivalat), t-Butylacetat oder Cyclamat.

Die neuen erfindungsgemäßen analgetischen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren, bei denen eine Reihe neuer Zwischenprodukte beteiligt ist, hergestellt werden. Diese Verfahren und Zwischenprodukte sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verfahren werden schematisch auf den folgenden Seiten dargestellt.

Der Einfachheit halber werden die neuen tetracyclischen Analgetika und die Zwischenprodukte, die den systematischen Namen 5,11-Diazatetracyclo[6.2.2.0 '⁷O *^]dodecane besitzen, mit einem Trivialnamen bezeichnet, nämlich Diazaditwistane, entsprechend den Anweisungen von Hirad et al in J.Chem.Soc. Chem.Comm., 691 (1974), der den Ausdruck "Ditwistane" für alle Kohlenstoffisostere prägt.

7098U/0780

741

1(5):

III (1): R⁷, R⁸ =

^-CH-C-²II O

R⁷, R⁴ = CH.

IIK3)

(D (2)

2(b)
R.

.HgrX

R⁷, R⁸ = CH₁

MgX

c-

H O

R⁵,R⁶ = CN R^u = CN

1. H₂SO₄

2. CH₃CH₂OH 5

III (2) : R, R- - CH —R

I (1):

*^aSC2^H5

R³,R⁴ = CH

HI(Ia) :

R⁷,R⁸ - CH,

6 ³

R ,R = COOC₂H,

1(6): R³, R⁴ = CR R¹, R² =-C-

- 4 -70984A/0780

741

iO

II (D

(D H₂SO₄

(2) CH₃OH CH₃- N COCCH

CONH.

III (4) : R = CN

R = CONH₂ R⁷, R⁸ = CH,

,MgX

II (2)

9. I CH₃OH

I (D

12.

II (D

H-,0 III (5) : R³ = COOCH,

R = CONH₂
R⁷, R^S = CH.

11. POCl.

III (6) : R = COOCH-R⁶ = CN
R⁷,R⁸ = CK.

III (.9) s R⁵, R⁶ = COIn¹H,

7 8
R , R = CH₃

16.

NH.

15.

NH.

Ill (7): R⁵, R⁶ = COOH ₁₄^ R , R = CH_{3 S}ocl, III (8): R⁵, R⁶ = COCl . R⁷, R⁸ = CH₃

709844/0780

741

18

III (7) ^B2^H6

III (10)

19

SOCl-

R⁵, H⁶ R⁷, R⁸

CH₂OH

= CH.

23

[0]

KD2716A04

73. T [O] *

IIK45): _0H R⁵, R⁶ = ' R⁷ _f R⁸ = CH.

72

•1

111(14) : R⁵, R⁶

₂MgX = CHO

R⁷, R⁸ =

III (11)

R⁵, R⁶ R⁷, R⁸

CH₂Cl

= CH.

Ill (4)

^H2

III (4a) :

R⁵ = CH₂NH₂

R⁶ = CONH₂ R⁷, R⁸ = CH₃

III (33) :
υ⁵ - nxj

Xx ■■ V^f* * R⁶ - COCH.-^^ R⁷, R⁸ = CH.

Ill (6) : H-

89

■III (6a):

R⁵ ~ COOCH₃

R⁶ = CH-NH-

7 R R , R = CH.

- 6 -■

709844/0780

741

CN

BH,

Bz

(BZ = CH₂CgH₅)

CH₃OH, OH

86

87,

27 16Λ04

BH₃CN

III (15): R⁵, R⁶ R⁷, R⁸

CN Bz £

25

CH₃OH

II (3): R⁵, R⁶ = CN R⁷, R⁸ = Bz

26.

^H2 Pd/C

III (16): R⁵, R⁶ = CN

R , R = H _R3 _χ

29.

Ay_CH₂MgX

NH 5 „6

III (18): R⁵, R^Ö = CCH₂-^ R⁷, R⁸ = H Ill (17): R⁵, R⁶ = CN

7 8 3 R , R = R^J

28

12»

I (2) : R , R = CCH-

R³,

= R³

30.

H.O

111(19): R⁵, R⁶

R⁷, R⁸ = H

31

R³X

7098AA/0780

741

II (3)

(1)

(2) CH₃OH 32 II (4) : R

COOCH,

CONH

33.

R⁷, R⁸

CH₃OH

Bz

γ—III (24) : R³ = COOCH-

R = CONH₂ R⁷, R⁸ = H

-III (25) : R³ = COOCH. g -

R - CN

R⁷, R⁸ = H III (20): R = COOCH-

Pd/C

^H2 37

R = CONH-, 7 fl

R , R - Bz

. I

POCl-

Pd/C

III (21) : R = COOCH-R⁶ = CN R⁷,R⁸ = BZ

-III (26): R⁵,R^€ = CONH₂ III (22): R⁵,R⁶ « CONH₂ R⁷, R⁸ = H ^ Pd/C R⁷, R⁸ » Bz

H.

•T

35. I NH₃
5 «6

-III (27) : B. , R- COOCH₃ III (23) : R , R « COOCH, R⁷, R⁸ = H «.,„ „7 „8

rPd/C

^H2 40

R⁷, R⁸ = Bz

36.

41

1. K,S0.

2

2. CH₃OK

«Λ CH₂MgX

III (19)

42 (2)

III. (15): R⁵ _r R⁶ = CN R⁷, R⁸ · Bz

R³X

7098AA/0780

15 741

III (IS)

44

H₂/?d/C

III (1)

ClCOOBz

43

111(28): R⁵,R⁶ » CN

R⁷, R⁸ = COOBz

111(29): R³, R⁶ = CN R⁷ = CH₃ R⁸ s COOBz

45.

E₂/?d/C

1(4) : R⁵, R⁶ = R⁷ =» CH-,

46

111(30): R^D, R⁶ = CN R⁷ = CH, R⁸ = H

47.

RX .

1(3) : R¹, R² = CCH--//

CH

R⁴ =

70984 A/0780

741

IH(I)

H₂/Raney Ni _χ 111(32)
.48

R = CN

R⁶ - CH-NH₀

7 8

R , R - CH-

49

-> 111(34): ΈΓ =

7 R , R 111(33) R"

(C₆H₅SeO) ₂Ο R⁶ » CH₉NH,

γ 8
^R ' ^R " CH

1.(1)

III (6)

(1) H₂O 111(35) : R"

CH₂OH

(2) B₂H₆
52

R « CN

CH-

(1)

(2) Δ , -H₂O

111(37):

=CH₂C1 53

SOCl, «K36).- R' = CH₂OH — *~

54

R⁷, R⁸ - CH. R⁷, R⁸

* 10 -

7098U/0780

741

II (D ·

H₂S

58b

56

HKl)

H₂S

58

III ( 39)

56a

6 ^u ^ 58a R , R° = CNH₂ ^

R⁷, R⁸ = CH, ^H2^S II (5) :

R^D = CiTH₂

R = CN

R⁷, R⁸ = CH.

III (38) :

S
5 «·

R = CNH₂

R⁶ = CN

R⁷, R⁸ = CH.

MgX

59

KD

61

BH₃CN

Λ— CH₂MgX

-VCH₂C-C=O

62

BH₃CN

11(6) : O R⁷, R⁸ = R³

- 11 -

709844/0780

1(2)

or CH₃OH

741

1(2)

31

R³X

111(19): R

R⁷,R⁸ = H

69

ECl

111(43) : R⁵,R= C

R⁷,R⁸ = COOC₂H₅

KD

67

ClCOOC₂H₅ 111(42): R

R = CH₃

R⁸ = COOC₂H₅

HCl

1(3)

47

R⁴X 1(4)

III(l) H_?/Raney Ni 111(44) : R³,R⁶ =

* R⁷,R⁸ = CH

OH 111(45): R⁵,R⁶= C

R⁷ ,R⁸ = CH-HCHO

HOAc H₂O

\s

-R R

111(14)

72

73

[0]

'KD - ¹² "

709844/0780

15 741 1(2)

RX

111(19)

84

toi OH 111(53): R⁵,R⁶ =

R⁷,R⁸ = H

83

-VcE-MgX

111(51): R ,R = R⁷,R⁸ -

CH₂NH₂ H

82

HCl

HCHO Hexainiiv HOAc H₂O 111(52): R³,R⁶ «7 „8

CHO

111(54): R⁵,R⁶ = CH-NH- Η-,/Raney . 111(50): R ,R = CN

7 8 -T ^Nl 7 8

R ,R =C00Et\ ~ R ,R = COOC₉E₅

III (D

ClC00C_oH_c

74

111(55):R⁵,R⁶= CH-NH 7

= COOEt

HCl 111(46): R³,R⁶ = CN

R⁷

8
R = COOC₂H

,5 „6 „_{TT n}-, iii(48): R⁵,R⁶ = CHO

111(47): R,R = CH₂NH₃

R = CH

R⁸ β Η

HCHO Hexamini HOAc H₂O R⁷ =
R⁸ = H

ζ?/-CH₂MgX

1(4)

[0]

1(3) 111(49): R⁵,R⁶ =

OH

- 13 -

7098U/0780 ₇
R = CH-

8
R=H

In den zuvor angegebenen chemischen Fließschemata wurde jede Reaktion mit einer Zahl bezeichnet, und die wesentlichen Reagentien wurden aufgeführt. Viele der Reaktionen sind gleich oder im wesentlichen gleich wie eine oder mehrere andere Reaktionen, mit Ausnahme hinsichtlich der Identität der Ausgangsmaterialien. Im folgenden werden die Reaktionsbedingungen für Gruppen von Reaktionen erläutert. In jedem Fall wird die Gruppe durch die Buchstaben A, B, C usw. identifiziert. Darauf folgen die Reaktionszahlen, die unter diese Gruppe fallen. Diese Verfahren sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

■A.(1. 9, 25, 55. 57, 63)

Allgemeine Verfahren zur überführung der tricyclischen Vorstufen in tetracyclische Produkte

Das tricyclische Zwischenprodukt wird bei 100 bis 200⁰C 2 bis 24 Stunden in einem polaren, protischen Lösungsmittel, wie V/asser, Methanol, Äthanol, Äthylenglykol, 2-Methoxyäthanol, erhitzt. Das Produkt kann durch Filtration, Wasserausfällung, Lösungsmittelkonzentration u.a. isoliert werden.

B (2, 2a, 2b, 7, 7a, 10, 12, 17, 28, 29, 41, 46, 49, 51, 53,

59« 60, 72, 78, 83« 90, 91) und 5, wo anwendbar Allgemeines organometallisches Verfahren für die Einführung substituierter Arylgruppen - Bildung von Iminen und dann den Ketonen oder Alkoholen

Das geeignet substituierte tetracyclische Zwischenprodukt wird mit einem substituierten metallorganischen Benzylreagens, das sich von solchen Metallen, wie Magnesium, Lithium, Cadmium o. ä. ableitet, in inerten Lösungsmitteln, wie Alkyläthern, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Alkanen, 1 bis 24 Stunden bei Temperaturen von -40°C bis Rückflußtemperatur behandelt.

- 14 -

7098U/Q780

Io

15741 27164Ö4

Für solche Substrate, die in der reaktionsfähigen Gruppe ein Stickstoffatom enthalten (z.B. CN, CONH₂, CSNH₂), werden die Reaktionen in wäßrigen Lösungen abgestoppt und die entstehenden Imine können durch Filtration oder Extraktion mit üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Methylendichlorid etc., isoliert werden. Die Hydrolyse der Imine in wäßriger saurer Lösung (Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, usw.) bei 25 bis 100°C während 1 bis 6 Stunden ergibt die analgetischen Ketone.

Bei solcheiSubstratea, die kein Stickstoffatom in der reaktionsfähigen Gruppe enthalten, erhält man beim Abschrecken mit Wasser direkt die Analgetika (aus -COOR) oder ihre CarbinoIvorstufen (aus -CHO), die bei der nachfolgenden Stufe oxydiert werden.

Umwandlung von Aryläthern in Phenole

Eine Lösung des Aryläthers in Dimethylformamid wird 1 bis 10 Stunden am Rückfluß in einem Überschuß an Natriumthioäthoxid behandelt. Nach der Zugabe von HCl und Konzentration zur Trockene wird das Rohmaterial aus üblichen organischen Lösungsmitteln umkristallisiert; man erhält reines Phenol.

Die Umwandlung des tricyclischen Zwischenprodukts II (1) in den Tetracyclus III(1) in Wasser bei 100°C während 1 bis 5 Stunden ergibt Amidonitril 111(4) als Nebenprodukt, das aus den Mutterlaugen nach Entfernung der Hauptmenge an 111(1} durch Filtration isoliert werden kann.

F (8, 24« 32, 36)

Allgemeines Verfahren für die Umwandlung von tricyclischen Dinitrilen in tricyclische Amidoester oder von tetracyclischen Dinitrilen in Diester

- 15 -

7098U/078Q

15 741 **

Die multicyclische Verbindung wird 1 bis 10 Stunden mit 2 bis 10 Vol.konz.Schwefelsäure bei 65 bis 125°C behandelt. Anschließend wird durch Eingießen in 5 bis 100 Vol. des geeigneten Alkohols die Umsetzung beendet, und dann wird die . entstehende Lösung 1 bis 48 Stunden bei 25 bis 125⁰C erhitzt. Man erhält den entsprechenden tricyclischen Amidoester oder den tetracyclischen Diester.

G (11,34)

Allgemeine Amid-Dehydratisierun^

Die Amid-Dehydratisierung erfolgt durch Umsetzung mit Reagentien, wie Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Phosgen, unverdünnt oder in chlorierten Lösungsmitteln, wie Chloroform, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol, 2 bis 10 Stunden bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C. Die Isolierung kann durch Vakuumkonzentrieren, Beendigung der Reaktion.in Wasser und Alkalischmachen erfolgen, wobei man das entsprechende Nitril erhält.

Gemeinsame Cyclisierung-Hydrolyse

Der Tricyclus 11(1) kann in bis-Säure 111(7) durch Cyclisierung und Hydrolyse in Wasser bei 175 bis 225°C während 2 bis 10 Stunden überführt werden. Konzentration der Reaktionslösung ergibt die bis-Säure 111(7).

Herstellung des Säurechlorids

Behandlung von 111(7) mit 2 bis 10 Äquiv. Thionylchlorid bei Rückflußbedingungen und anschließende Konzentration und Trocknen ergeben das Säurechlorid 111(8) als sein HCl-SaIz.

J (15, 16, 35) Amidbildung

- 16 70984A/0780

Behandlung des geeigneten Säurechlorids oder Esters rait flüssigem Ammoniak, unverdünnt oder in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder t-Butanol, 2 bis 10 Stunden bei -40 bis 10O⁰C ergibt das entsprechende Amid.

Die Säure 111(7) wird durch Behandlung mit 5 bis 8 Mol Borliydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, oder 1,2-Dimethoxyäthan, 5 bis 30 Stunden bei 25°C bis Rückflußtemperatur reduziert. Zur Zersetzung des Aminkomplexes erfolgt anschließend eine saure Aufarbeitung. Der Aminoalkohol III(10) wird anschließend durch Alkalischmachen und Extraktion isoliert.

L (19, 54)

Umwandlung des Alkohols in die Chlorverbindung

Die Alkohole werden in ihre entsprechenden Chlorverbindungen durch Behandlung mit Reagentien, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorld^hosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Dichlortriphenylphosphoran, unverdünnt oder in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol, 2 bis 24 Stunden bei Temperaturen von 20 bis 125°C umgewandelt. Durch Abschrecken in Wasser wird überschüssiges Reagens zerstört und die Nebenprodukte werden entfernt. Nach dem Alkalischmachen und der Extraktion mit normalen organischen Lösungsmitteln erhält man die entsprechende Chlorverbindung.

Die Verbindung III(1) wird 2 bis 10 Stunden in 1 bis 10 Vol. Hexamethylphosphoramid bei 150 bis 200⁰C erhitzt. Man erhall den entsprechenden Aldehyd [III(14)]. Das Reaktionsgemisch

- 17 -

7Q98U/0780

wird durch Abschrecken in Wasser, Extraktion mit CHpCl₂ oder CHCl,, Rückwaschen mit Wasser, Konzentrieren und Umkristallisation aufgearbeitet.

Die Oxydation des Alkohols III(10) kann durch Behandlung mit einer Vielzahl von Oxydationsmitteln bei Standardbedingungen erfolgen. Die Behandlung mit aktiviertem Mangandioxid in Benzol während 5 bis 25 Stunden unter gleichzeitiger Wasserentfernung ergibt den Aldehyd III(14). Alternativ kann die Oxydation durch Behandlung von III (10) mit 6 bis 18 Äquiv. CrO₃.2C₅H₅N in Methylenchlorid bei 10 bis 40⁰C während 1 bis 5 Stunden erfolgen; man erhält III(14).

R Γ(86. 87); (61,62)1

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der neuen tricyclischen

Substrate ' - ' .

Die geeignet N-substituierten (niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, Benzyl oder subst.-Benzyl)-4-cyano- oder-4-acylpyridiniumhalogenide werden durch Behandlung ihrer Alkohol(Methanol-, Äthanol-)Lösungen bei -40 bis 10°C in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxids mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid während 1 bis 6 Stunden reduziert und dimerisiert. Über die Diels-Alder-Reaktionen erhält man dabei die Dimer en. Diese v/erden anschließend durch Behandlung mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid in einem wäßrigen, alkoholischen Lösungsmittel bei pH 3 bis 7 und 0 bis 3O°C 1 bis 6 Stunden reduziert; man erhält die tricyclischen Addukte des Typs 11(3) und 11(5).

S (26. 37, 38, 39. 40, 44, 45)

Allgemeines Entbenzylierungs- bzw. Debenzylierungsverfahren

Die tetracyclischen N-Benzyl- und Benzyloxycarbonylverbindungen werden in die sekundären Amine durch Reduktion mit

- 18 -

7098U/0780

Wasserstoffgas bei 1,76 bis 14,1 kg/cm² (25-200 psi) über Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel (Methanol, Äthanol, Isopropanol) 1 bis 10 Stunden bei 25 bis 100⁰C umgewandelt.

T (27, 31, 42, 47) Allgemeines Alkvlierungsverfahren

5,11-Desalkylverbindungen werden durch Behandlung mit dem geeigneten Alkylierungsmittel RX (X=Cl, Br, J,

CH₃SO₃-) in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethy!phosphoramid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, bei 25 bis 100°C während 1 bis 24 Stunden unter Verwendung einer Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, oder eines tertiären Alkylamins zum Binden der gebildeten Säure alkyliert.

V (43, 67, 74)

Allgemeines Entalkylierungsverfahren

Die tetracyclischen 5,11-Dialky!verbindungen können durch Umsetzung mit 1,5 bis 5 Mol Chlorformiat (Alkyl, Trichloräthyl, Benzyl oder p-Nitrobenzyl), unverdünnt oder in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol oder 1,2-Dichloräthan, bei 50 bis 150°C während 10 bis 30 Stunden entalkyliert werden. Bei dem Verfahren erhält man ein Gemisch aus 5-Alkoxycarbonyl- und 5,11-bis-Alkoxycarbonyl-Verbindungen, die leicht getrennt werden können, da die Mono verbindung eine basische Verbindung und die Bisverbindung eine neutrale·Verbindung ist. Im allgemeinen begünstigen mildere Bedingungen (d.h. 1 bis 2 Mol Reagens in Benzol) die Monoentalkylierung, wohingegen stärkere Bedingungen (d.h. 5 Mol, unverdünnt, bei RückfluBbedingungen) die Bisentalkylierung begünstigen.

- 19 -

709844/0780

W (48, 70, 75, 80, 88, 89)

Allgemeine Reduktion von Nitrilen zu Aminoaethy!verbindungen

Die Dinitrile können zu Aminomethylnitrilen oder bis-Aminomethylverbindungen durch Behandlung mit Wasserstoffgas bei 1,75 bis 140 at über Raneynickelkatalysatoren in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei 25 bis 200⁰C während 20 bis 50 Stunden reduziert werden. Wird die Umsetzung bei milderen Bedingungen (z.B. 2,8 at, 25°C, 20 h) durchgeführt und beendigt, wenn die Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff beendigt ist, können die Aminomethylnitrile in guten Ausbeuten isoliert werde* Bei stärkeren Bedingungen erhält rnqn die bis-Aminomethylverbindungen in guter Ausbeute.

Wenn die Nitrilverbindung ebenfalls eine Carboxamid- oder Carbonsäureestergruppe enthält, kann das Nitril zu Aminomethyl nach beiden obigen Verfahren reduziert werden, ohne daß die Amid- oder Estergruppe angegriffen wird.

Die Oxydation von 111(33) erfolgt durch Behandlung mit Diphenylseleninsäureanhydrid (diphenylseleninic anhydride) (wobei unter "Seleninsäure" eine organische Verbindung mit einer SeO₂H-Gruppe verstanden wird) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform., 8 bis 48 Stunden bei 0 bis 50⁰C. Dabei erhält man das Nitril 111(34).

Die Hydrolyse und Reduktion von 111(6) erfolgt durch Erhitzen einer verdünnten, wäßrigen Aufschlämmung bei 50 bis 100°C während 1 bis 10 Stunden, bis die Lösung vollständig ist. Das Wasser wird verdampft und der getrocknete Rückstand wird mit 3 bis 4 Äquiv. Diboran in Tetrahydrofuran bei 25 bis 50°C 2 bis 5 Stunden reduziert. Bei der anschließenden, milden

- 20 70984W0780

₁₅₇41 2716A04

(pH 1-3), wäßrigen, sauren Aufarbeitung erhält man 111(35).

Z (55)

Behandlung von 111(37) mit Hydroxylamin (2 bis 6 Äquiv.) in wäßrigem Alkohol (Methanol, Äthanol), gepuffert auf pH 6-7 bei 10 bis 100⁰C während 2 bis 6 Stunden, ergibt das entsprechende Oxim. Die Dehydratisierung kann durch Behandlung mit Dehydratisierungsmitteln, wie Essigsäureanhydrid, und Erwärmen erfolgen. Bei der Umsetzung mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlortrimethylsilan in inerten Lösungsmitteln, wie Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Chlorbenzol, oder unverdünnt bei Temperaturen von 20 bis 150°C während bis 24 Stunden erhält man das Nitril 111(34·).

AA (56)

Die Behandlung des Tricyclus 11(1) in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Picolin, in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Äthyl-(diisopropyl)-amin, mit Schwefelwasserstoff (g) bei 10 bis 30°C während 1 bis 4 Stunden ergibt das entsprechende Monothioamid 11(5), das über eine thermische Aufarbeitung unter Bildung von 111(38) cyclisiert werden kann.

AB (58,58a, 58b)

Behandlung von 111(1), 111(38) oder II(i) mit überschüssigem Schwefelwasserstoff in einem alkoholischen Lösungsmittel (Methanol, Äthanol, Isopropanol) mit wasserfreiem Ammoniak bei 60 Ms 120°C während 5 Ms 15 Stunden ergibt III<39) .

AE (68, 69, 76, 81)

-H-COOEt ^ -M-H

- 21 -

7098U/078Q

₁₅₇41 '

Das Urethan in konz.Chlorwasserstoffsäure wird 2 Ms 24 Stunden bei 100 bis 14O°C erhitzt; man erhält das entsprechende Amin.

AF (71, 77, 82)

Allgemeine Oxydation eines Amins zu einem Aldehyd

Das Amin wird in 6 bis 12n ChIorwasserstoffsäure 2 bis 6 Stunden bei 40 bis 100°C mit 40#iger wäßriger Formaldehydlösung und einem Überschuß von Hexamin in Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropanol) oder Essigsäure erhitzt; man erhält den entsprechenden Aldehyd.

AG (75, 79, 84)

Allgemeine Carbinoloxydation

Das Carbinol wird zu dem geeigneten Analgetikum oder der analgetischen Vorstufe durch Behandlung mit einem Überschuß an Mangandioxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Acetonitril oder Cyclohexan, 1 bis 10 Stunden bei 25 bis 100°C oxydiert.

Optische Aufspaltung

Die neuen Analgetika und Zwischenprodukte können in ihre Enantiomeren durch Bildung der diastereomeren Salze mit optischen Säuren, wie Dibenzoylweinsäure, und anschließende fraktionierte Kristallisation gespalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Zwischenprodukt der Strukturformel

III

- 22 -

7098A4/0780

oder sein Säureadditionssalz, worin R und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) -CN

Jl

(2) -C-CH₂ ~\dy » worin R für niedrig-Alkoxy,

insbesondere C₁ ,-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Wasserstoff steht,

(3) -COO (niedrig-Alkyl), insbesondere -COO(C₁,-Alkyl),

(4) -CONH₂,

(5) -CO(HaIo^ worin Halo für Cl, Br oder J steht,

(6) -COOH,

(7) -CH₂OH,

(8) -CHO,

(9) CHp(HaIo), worin Halo für Cl, Br oder J steht,

(10) -

(11) -₂₂

(12) -C-NH₂,

OH

(13) -CH-

(14) -C-CH₂-

NH

(15) -C-CH₂-

bedeuten und

V 8 R' und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) niedrig-Alkyl, insbesondere C^g-Alkyl,

(2) niedrig-Alkenyl, insbesondere C₂_g-Alkenyl,

(3) Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Benzyl, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann mit C₁ ,-Alkyl, C₁ ^-Alkoxy oder Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom,

- 23 -

709844/0780

(4) Wasserstoff,

(5) -COOBz,

(7) -COOCniedrig-Alkyl), insbesondere -COO(C₁ ,-Alkyl),

(8) -COOCH₂CCl₅ bedeuten.

Bevorzugte erfindungsgemäfle neue Zwischenprodukte der Formel III oder ihre Säureadditionssalze sind Verbindungen, worin R und R gleich oder unterschiedlich sind und Je

(1) CN,

NH _R

(2) -C-^T

(3)

(4) CONH₂^

(5) CSNH₂ oder

0 R

(6) -CCH₂-//^

7 8 bedeuten und R und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) niedrig-Alkyl, insbesondere C^g-Alkyl oder

(2) Wasserstoff bedeuten.

Weitere bevorzugte erfindungsgemäße neue Zwischenprodukte der Formel III sind die ihre Enantiomeren, die die gleiche, absolute Konfiguration wie das linksdrehende Enantioaer von 5,11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyl-diazaditwistan besitzt.

Weitere, bevorzugte neue erfindungsgemäße Zwischenprodukte besitzen die Strukturformel

- 24 -

709844/0780

2716A04

N-R

oder ihre Säureadditionssalze, worin

11 12
R und R gleich oder unterschiedlich sind und Je

Alkyl),

(1) -CN,

(2) -COCKniedrig-Alkyl), insbesondere -COO(C₁ _y

(3) -CONH₂, _R

(4) -COCH₂-^T" , worin R für niedrig-Alkoxy, insbesondere ^,-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Wasserstoff steht, bedeuten und

Q Λ Q

R und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) niedrig-Alkyl, insbesondere C₁^g-Alkyl,

(2) niedrig-Alkenyl, insbesondere C₂_g-Alkenyl, (3), Phenyl-niedrig-alkyl, insbesondere Benzyl,

wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann mit C₁ ,-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, bedeuten,

11 12 9

mit dem Proviso , daß, wenn R und R -CN bedeuten, R^ und

10
R eine andere Bedeutung als niedrig-Alkyl haben.

Die Säureadditionssalze der neuen Zwischenprodukte sind z.B. solche, die aus organischen, anorganischen, metallorganischen Säuren und Lewissäuren hergestellt werden.

Wie zuvor angegeben, sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Strukturformel I Analgetika. Bestimmt nach dem Haffner-Klammertest, sind diese Verbindungen als Racemate bis

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zu dem Dreifachen so aktiv wie Morphin. Die Enantiomeren mit der gleichen absoluten Konfiguration wie das linksdrehende Enantiomer von Sjii-Dimethyl-Z^-bis-phenylacetyl-diazadi- " tv/istan sind bis zu dem Fünffachen so aktiv wie Morphin. Unabhängig von ihrer ungewöhnlichen Struktur, zeigen die neuen Verbindungen die üblichen narkotischen Eigenschaften eines Morphinanalogen einschließlich der Umkehr ihrer Analgesie durch Naloxon.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Behandlung von Schmerzen bei warmblütigen Lebewesen einschließlich Menschen durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Rate von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugt 4 bis 15 mg/kg/Tag, in einer geeigneten pharmazeutischen Zubereitung. Pharmazeutische Zubereitungen, die . für die orale, topische, parenterale Verabreichung, Inhalation oder rektale Verabreichung geeignet sind, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verwendung können in Form von Tabletten, Pillen, Lutschbonbons, wäßrigen oder oralen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupe oder Elixieren vorliegen und können nach Verfahren, die zur Herstellung solcher Zubereitungen bekannt sind, hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale Verwendung als Suppositorien können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Für die topische Anwendung können Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen verwendet werden.

- 26 709844/0780

Die pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung durch Injektion liegen in Form einer sterilen Lösung oder Suspension in einem parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vor.

Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit Trägernaterialien der pharmazeutischen Zubereitungen zur Herstellung einer Einzeldosisform vermischt wird, wird variieren, abhängig von der Art der Verabreichung. Beispielsweise sollten, orale Zubereitungen 5 bis 500 mg und vorzugsweise etwa 50 bis 250 mg aktive Verbindung zusammen nit den Trägermaterialien enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte und Endprodukte. Zun besseren Verständnis werden die Beispiele in Gruppen dargestellt, die den Gruppen entsprechen, die für die Beschreibungen der allgemeinen Verfahren ausgewählt wurden. Jedes Beispiel wird durch die Reaktionszahl in den Fließschema bezeichnet. Beispielsweise bedeutet das Beispiel A1 ein Beispiel des allgemeinen Verfahrens der Gruppe A und insbesondere wird in dem Beispiel das bei Reaktion 1 des Fließscheaas beschriebene Verfahren erläutert.

Beispiel A1

111(1); 2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistan

Eine Aufschlämmung aus 242,3 g (1 Mol) endo-7,11-Di cyano-4,9-dimethyl-4,9-diazatricyclo[6.2.2.0²'⁷]dodeca-11-en [ll(i) ] in 2400 ml Wasser wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach, dem Abkühlen in einem Eisbad während 0,5 h werden die Kristalle gesammelt, mit 3 x ^00 ml Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet; man erhält 134,3 g (55,4%) 2,9-Dicyaz>o-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp. 204 bis 211⁰C.

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Das obige Verfahren wird in einer Reihe von Lösungsmitteln durchgeführt; man erhält die folgenden Ergebnisse.

Lösungsmittel	Temp.C C)	A9	Zeit (h)	Ausbeute (%)
Methanol	150	6	77,6
Isopropanol	150	12	54
t-Butanol	150	6	gering
2-Methoxyäthano1	120-125	5	5 (geschätzt)
Äthylenglykol	125	4,5	38
Äthylenglykol	150	. 6	66
Beispiel
111(5): 5,11 -Dimethyl^-methoxycarbonyl^-carbamyldiaza-
ditwistan

In einem Druckreaktor werden 3,60 g (i7,2mMol) endo-7-Carbamyl-11-methoxycarbonyl-4,9-dimethyl-4,9-diazatricyclo-[6.2.2.0²'⁷]dodeca-11-en [ll(2)] und 36 ml Methanol 6 h auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft; man erhält 3,45 g (95,850 5,11 -Dimethyl^-methoxycarbonyl-gcarbamyldiazaditwistan, Fp. 178 bis 182°C.

Unter Verwendung der im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen ,wie in den Beispielen A1 oder A9 beschrieben, stellt man aus den geeignet substituierten 4,9-Diazatricyclo-[6.2.2.0²'^]dodeca-11-enen (Verbindungen II) die folgenden Verbindungen her:

111(15): 5,11-Dibenzyl-2,9-dicyanodiazaditwistan;

111(20): S^I-Dibenzyl^-methoxycarbonyl^-carbamyldiazaditwistan;

111(38): 2-Cyano-5,11-diaethyl-9-thiocarbamyldiazaditwistan;

1(2): Sili-Dimethyl^^-bis-phenylacetyldiazaditwistan;

1(1): 5,11 -Dimethyl-2,9-bis-(3-methoxyphenylacetyl)-diazaditwistan;

111(40): 2,9-Diacetyl-5,11-dimethyldiazaditwistan.

- 28 7098A4/0780

Beispiel B2

III(2): 5t11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetiminodiazaditwistan

Eine Aufschlämmung aus 7,26 g (30 mMol) 2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistan in 75 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 45 ml einer 2,0 molaren Benzylmagnesiumbromidlösung in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 2stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 15 ml Methanol von 20 bis 45°C und mit 150 ml Wasser von 10 bis 20°C abgeschreckt. Die gebildete Ölschicht wird von der Wasserschicht abgetrennt. Sie wird in 50 ml Äther gelöst. Anschließend wird über MgSO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert; man erhält ein Öl. Die Zugabe von 56 ml Methanol ergibt eine Kristallaufschlämmung, aus der man nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Methanol und Trocknen im Vakuum 9,27 g (72,6%) 5,11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetiminodiazaditwistan, Fp. 155 bis 167°C, erhält.

Beispiel B3

1(1): 5,11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 6,75 g (13,6 mMol) des Grignardproduktes von Beispiel B2 und 20 ml 2,5n HCl und 10 ml Wasser wird mit 50 χ 25 ml Benzol gewaschen, insgesamt 1 h gealtert und dann werden 25 ml 2,5n Natriumhydroxid bis zur basischen Reaktion zugegeben. Das Produkt wird in 50 χ 25 ml Äthyläther extrahiert, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft; man erhält ein öl. Dieses Öl wird in 55 ml Isopropanol gelöst und mit 2,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nach dem Rühren in einem Eisbad während 15 min wird die Aufschlämmung filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; man erhält 6,33 g 5,11 -Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan-hydrochlorid, Fp. über 250°C (Zers.). Analyse für C₂₃H₃₂N₂O₂.2HCl.0,5H₂O

berechnet: C 65,87% H 6,91% N 5,48% Cl 13,88% gefunden : 66,19 6,81 5,51 13,71.

- 29 -

7Q98U/0780

Si

Unter Verwendung des im wesentlichen gleichen Verfahrens, wie es in den Beispielen B2 und B3 beschrieben wird, aber unter Ersatz des racemisehen, in Beispiel B2 verwendeten 2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistans durch eine äquimolare Menge an (-)- oder (+)-2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistan (von Beispiel AH), erhält man (-)-5,11-Dimethyl-^g-bis-phenylacetyldiazaditwistan, Fp. 133 bis 135°C; Ca]₅₇₈ -126,6° (c 0,55, CH₂Cl₂) und (+)-5,11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan, Fp. 118 bis 126⁰C, +127° (e 0,5, CH₂Cl₂).

Unter Verwendung des im wesentlichen gleichen Verfahrens, wie es in den Beispielen B2 und B3 beschrieben wird, aber unter Ersatz der in Beispiel B2 verwendeten 90 mMol Benzylmagnesiumbromid durch 13,5 mMol Cyclohexylmethylmagnesiumbromid oder Cyclopentylmethylmagnesiumbromid, erhält man nach der Chromatographie an Silikagel unter Verwendung einer Gradientenelution von C₆H₆:CH₂C1₂/1:1 bis CH₂Cl₂:CH,0H/99:1 2-Cyano-9-cyclohexylacetyl-5,11 -diinethyldiazaditwistan, Fp. 89 bis 93°C, und 2-Cyano-9--cyclopentylacetyl-5,11-dimethyldiazaditwistan.

Weitere Behandlung von 2-Cyano-9-cyclohexylacetyl-5,11-dimethyldiazaditwistan oder 2-Cyano-9-cyclopentylacetyl-5,11-dimethyldiazaditwistan mit einem Überschuß an Benzylmagnesiumbromid nach dem in den Beispielen B2 und B3 beschriebenen Verfahren ergibt 2-Cyclohexylacetyl-9-phenylacetyl-5,11-dimethyldiazaditwistan in Ölform, Picrat Fp. 185 bis 189°C, Dipicrat Fp. 215 bis 219⁰C, bzw. 2-Cyclopentylacetyl-9-phenylacetyl-5,11-dimethyldiazaditwistan.

Beispiel B10

1(1): 5 »1i-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetvldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 2,93 g (10 mMol) 2-Carbamyl-9-methoxycarbonyl-5,11-dimethyldiazaditwistan [HI(S)], 29 ml Tetrahydro-

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¹⁵⁷⁴¹ 27IbAOA

furan und 20 ml 2,0 molaren Benzylmagnesiumchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gealtert und dann angesäuert. Durch Schätzung bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) stellt man fest, daß eine Ausbeute von etwa 25% 5,11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditv/istan erhalten wurde.

Verwendet man eine äquimolare Menge an 4-Fluorbenzy!magnesiumchlorid oder 4-Methoxybenzy!magnesiumchlorid anstelle des in Beispiel B1O verwendeten Benzylmagnesiumchlorids, so erhält man 5,11-Dimethyl-2,9-bis-(4-fluorphenyl)-acetyldiazaditwistan bzw. 5>11-Dimethyl-2,9-bis-(3-methoxyphenyl)-acetyldiazaditwistan.

Beispiel B49

111(33): 2-Aminomethyl-5,11-dimethyl-g-phenylacetyldiaza-

ditwistan ; ■

Eine Lösung aus 49,2 g (200 mMol) 2-Aminomethyl-9-cyano-5,11-dimethyldiazaditwistan [lll(32)] in 200 ml Tetrahydrofuran wird in einem Eis-Methrjiol-Gemisch auf -5°C gekühlt und mit 400 ml einer 2,0 molaren Benzylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran während 0,5 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h in einem Eisbad gerührt und mit 200 ml Methanol, 48 ml 50%igem Natriumhydroxid und anschließend mit 200 ml Methanol auf 5 bis -10°C abgeschreckt. Der Niederschlag aus anorganischem Material wird abfiltriert und mit 1,5 1 Methanol-Methylenchlorid-Gemisch 1:1 (Vol./Vol.) gewaschen. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand wird in 400 ml 2,5n HCl gelöst und die neutralen Verunreinigungen werden durch Extraktion in 4 χ 100 ml Methylenchlorid entfernt. Die Chlorwasserstoffsäurelösung wird mit 70 ml 50%iger (Gew./Vol.) Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Anschließend wird mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Eindampfen zur Trockene erhält man 52,7 g (77,7#) eines Öls, dessen IR-, NMR- und Massenspektren in Übereinstimmung mit der Struktur stehen.

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Beispiel 390

111(33): 2-Aminomethyl-5,1 i-dimethyl-9-phenylacetyldiazadltwistan

Ein Reaktionsgemisch aus 1,00 g (3,78 mMol) 2-Aninomethyl-9-carbamyl-5,11-dimethyldiazaditwistan [III(4a)], 5 ml Tetrahydrofuran und 12 ml einer 2 molaren Benzylmagnesiumchloridlösung wird 1,5 h am Rückfluß erhitzt. Es wird dann abgekühlt und mit 5 ml Methanol und 1 ml 50%iger (Gew. /VoL)NaOH-Losung abgeschreckt. Nach der Konzentration im Vakuum erhält man eine kristalline Hasse, die mit 4 χ 20 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird in 4 ml 2,5n HCl gelöst, mit Hexan gewaschen, mit 6 ml 2*5n NaOH-Lösung basisch gestellt, und dann wird das Produkt in Methylenchlorid extrahiert. Die nach der Konzentration erhaltene amorphe Base wird in Äther gelöst und in das Trihydrochloridsalz durch Einleiten von HGl-Gas überführt. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 1,30 g (76,6?6) 2-Aininomethyl-5,11-dimethyl-.g-phenylacetyldiazaditwistan. Das NMR-Spektrum und das Dünnschichtchromatogramm stehen in Übereinstimmung mit der Struktur. Das Massenspektrum der freien Base zeigt das entsprechende Molekularion bei m/e 309.

Beispiel B91

III(33): 2-Aminomethyl-5,11-dimethyl-g-phenylacetyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 5,60 g (20 mMol) 2-Aiainomethyl-9--methoxycarbonyl-5f11-dimethyldiazaditwistan [lll(6a)] in 25 ml Tetrahydrofuran mit 30 ml 2,0 molarem Benzylmagnesiumchlorid wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wird mit 2,5 ml 5O96iger (Gew./Vol.) NaOH-Lösung abgeschreckt, im Vakuum eingedampft und durch wiederholtes Zugeben (3 x 100 ml) und Verdampfen von Methanol weiter gereinigt. Der feste Rückstand wird mit 100 + 50 ml Methanol extrahiert, der Extrakt

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It

wird konzentriert und der Rückstand wird in 20 ml 2,5n HCl gelöst und mit 2 χ 20 ml Hexan gewaschen. Basischmachen mit 24 ml 2_r5n NaOH und anschließende Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen, Konzentrieren zu einer amorphen Masse, Extraktion mit Äther, Behandlung des Extrakts mit gasförmiger HCl, Filtration und Trocknen ergeben 2,40 g (26,7#) 2-Aminomethyl-5,11 -dimethyl^-piienylacetyldiazaditwistantrihydrochlorid. Das NMR-Spektrua und das Dünnschichtchrolaatogramm stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.

Arbeitet man im wesentlichen nach, den in Beispiel B2, B10, B49, B90 oder B91 beschriebenen Verfahren (und B3, sofern verwendbar) und verwendet geeignet substituierte Diazaditwistan-Zwischenprodukte, so kam man die folgenden Verbindungen herstellen:

1(2): 5,11-Diäthyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan;

111(18): 2,9-bis-Pherylacetiminodiazaditwistan; 111(19): 2,9-bis-Pher_-ylacetyldiazaditwistan; 1(4): 5-Methyl-2,o-bi-3-phenylacetyldiazaditwistan;

III(36): 2-HydroxymetÄy1-5,11-dinethyl-9-phenylacetyldiazaditwistan;

111(45): 5,11-Dimeth7l-2,9-bis-(1-hydroxy-2-phenyläthyl)-diazaditwistan;

111(49): 5-Methyl-2,9~bis-(1-hydroxy-2-phenyläthyl)-diazaditwistan;

111(53): 2,9-bis-(1-E7droxy-2-phenyläthyl)-diazadit\/istan.

Beispiel C4

1(6): 2,9-bis-(3-Hydroxyphenyla-etyl)-5,11-dimethyldiaza-

ditwistan „__»__

Eine Lösung aus 100 mMol 2,9-ci_s-(3-Methoxyphenylacety'i.)-5,11-dimethyldiazaditwistan [l:"1)] und 250 mMol Natriumthio-

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äthoxid in 500 ml trockenem Dimethylformamid unter Np wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 250 niMol gasförmiger HCl und Konzentration zur Trockene wird der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält reines 2,9-bis-( 3-Hydroxyphenylac e tyl) -5,11 -dime thyldiazaditwis tan.

Beispiel E6 III(4); 2-Carbamvl-9-cyano-5.11-dimethyldiazaditwistan

Die wäßrigen Mutterlaugen von A1 werden zu einer nassen Kristallmasse konzentriert, die mit 150 ml Methanol extrahiert wird. Der Extrakt wird zu einer Kristallmasse eingedampft, die getrocknet wird, mit heißem, trockenem Methanol auf geschlämmt wird und bei Zimmertemperatur abkühlen kann. Beim Filtrieren erhält man 14,3 g (5,5%) 2-Carbamyl-9-cyano-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp. 229 bis 237⁰C. Die NMR- und IR-Spektren sind in Übereinstimmung mit der Struktur.

Analyse für C₁₄H₂₀N₄O

berechnet: C 64,59# H 7,74?4 N 21,52% gefunden : 64,82 7,77 21,34.

Beispiel F8

II(2): Endo-7-Carbamyl-i1-methoxycarbonyl-4,9-dimethyl-4,S-

diazatricvclor6.2.2.0^2>71dodeca-11-en ___,

Eine Lösung aus 2,00 g (20,6mMol) 11(1) in 15 ml konz.Schwefelsäure wird 1 h bei 100⁰C erhitzt und dann in 200 ml gekühltes Methanol gegeben. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 200 mMol Natriumhydroxid in 75 ml Wasser behandelt und mit 75 + 2 χ 40 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Das CH₂Cl₂ wird getrocknet und konzentriert; man erhält 4,17 g (68,9?S) Ester-amid 11(2), Fp. 162 bis 165°C. Die NMR- und IR-Spektren stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.

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15 741	C15;	H23N3°3	F24	7	,90%	N 14	,32%
Analyse für	61	,41% H		8	,07	14	,00.
berechnet: C	61	,02
gefunden :	e 1
B e i s ρ i

VO

27 16 AO 4

III(1a) t 2,9-Bis-Äthoxycarbonvl-5,11-dimethvldiazaditwistan

Eine Lösung aus 9,7 g 111(1) in 15 ml konz.H₂SO₄ wird 2,5 h bei 65⁰C erhitzt, gekühlt, mit 100 ml Äthanol behandelt und 48 h am Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Nieder schlag filtriert, mit CHpCL₂ verrieben und filtriert. Die CH₂Cl₂-LOSUiIg wird konzentriert, mit 35 g NaHCO, in Äthanol aufgeschlämmt, filtriert, konzentriert und zwischen 50 ml gesättigtem NaHCO, und CH₂Cl₂ geteilt. Konzentration der CH₂Cl₂-LOSUiIg ergibt 9,3 g (69%) 2,9-bis-Äthoxycarbonyl-5,11-dimethyldiazaditv/istan, Fp. 61 bis 66⁰C.

Analyse für C₁₈H₂₃N₂O₄

berechnet: C 64,26% H 8,38% N 8,32# gefunden : 64,98 8,22 8,18

Beispiel G11 111(6): Z-

Eine Aufschlämmung aus 2,50 g (8,5 mMol) 2-Carbamyl-5,11-dimethyl-9-methoxycarbonyldiazaditwistan [lll(5)] in 10 ml getrocknetem Pyridin wird 10 min mit 10 ml Phosphoroxychlorid behandelt und in einem Ölbad 2 h bei 105°C erwärmt. Nach Entfernung der Hauptmenge des Pyridins im Vakuum wird der Rückstand in trockenem Eis-Aceton gekühlt und mit 50 ml Methanol abgeschreckt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen 100 ml 1n Natriumhydroxid und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum konzentriert; man erhält 1,30 g (55%) 2- Cyano-5,11-dimethyl-9-methoxycarbonyldiazaditwistan, Fp. 1Q9 bis 114°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur.

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¹⁵⁷⁴¹ 271640A

Analyse für C₁^H₂₁N^O₂

berechnet: C 65,4356 H 7,69% N 15,26% gefunden : 65,10 7,80 14,99.

Beispiel H13

111(7): 2,9-Dicarboxv-5 «11-dimethyldiazaditwistan

Eine Aufschlämmung aus 20 g (83 mMol) endo-7,11-dicyano-4,9-dimethyl-4,9-diazatricyclo[6.2.2.0²»⁷]dodeca-11-en [11(1)] in 100 ml Wasser wird 6 h bei 200°C in einer Druckbombe erhitzt. Die enstehende, dunkle Lösung wird mit 1,0g Darco G-60 behandelt, filtriert und bei 60⁰C im Vakuum zu einem braunen Gummi konzentriert. Dieses Gummi wird mit 100 ml Isopropanol verrieben. Der entstehende Feststoff wird filtriert, mit 2 χ 25 ml Isopropanol gewaschen und bei 100°/imm über Nacht getrocknet; man erhält 20,5 g (73 mMol, 88%). 2,9-Dicarboxy-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp.über 300°C. Das HMR-Spektrum steht in Übereinstimmung mit der Struktur.

Analyse für C₁₄H₂₀N₂O^.0,5H₂O

berechnet: C 58,1% H 7,5% N 9,6%
gefunden : 58,1 7,3 9,7.

Beispiel 114

111(8): 2,g-Bis-Chlorcarbonyl-S«11-dimethyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 80 g (26,8 mMol) 2,9-Dicarboxy-5,11-dimethyldiazaditwistan [111(7)] und 400 ml Thionylchlorid wird 18 h am Rückfluß erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann filtriert. Dann wird mit 3 x 100 ml Methylenchlorid gewaschen und bei 60⁰C über Nacht getrocknet; man erhält 139,6 g rohes 2,9-bis-Chlorcarbonyl-5,11-dimethyldiazaditwistan-hydrochlorid, das ohne v/eitere Reinigung verwendet wird.

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Beispiel J16

111(9): 2,9-Dicarbamvl-5»11-dimethyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 2,0 g (17,0 mMol) 2-Carbamyl-5,11 -dimethyl-9-methoxycarbonyldiazaditwistan [lll(5)], 20 inl Methanol und 20 ml flüssigem Ammoniak wird in einem geschlossenen Reaktor 2 h bei 50⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert, mit 50 ml Wasser verrieben und filtriert; man erhält 4,5 g 2,9-Dicarbamyl-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp. über 290°C.

Analyse für C^H^N^Og

berechnet: C 60,40% H 7,97% N 20,13% gefunden : 60,10 7,88 19,97.

Verwendet man im wesentlichen das in Beispiel J16 beschrie bene Verfahren, setzt jedoch 2,9-bis-Chlorcarbonyl-5,11-di- methyldiazaditwistan [111(8)] o.der 5,11-Dibenzyl-2,9-dimeth- oxycarbonyldiazaditwistan [111(23)] als Ausgangsmaterial ein, so erhält man 2,9-Dicarbamyl-5,11-dimethyldiazaditwistan [III(9)] bzw. 2,9-Dicarbamyl-5,11-dibenzyldiazaditwistan [111(22)].

Beispiel K18

2,9-Bis-Hydroxymethyl-5,11-dimethvldiazaditwistan

1 1 eines 1 molaren Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes wird schnell zu einer gutgerührten Aufschlämmung aus 40,0 g (143 mMol) 2,9-Dicarboxy-5,11-dimethyldiazaditwistan zugegeben. Damit eine Gasbildung möglich wird, wird gut ge rührt, und das Gemisch wird auf Rückfluß temp er a tür erhitzt und 4 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen auf 10°C werden 100 ml Methanol im Verlauf von 1,5 h zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum zu einer amorphen Masse eingedampft, die mit 3 x 200 ml Methanol gespült wird. Der Rückstand wird in 80 ml Ytesser gelöst, in einem Eisbad gekühlt, durch sehr langsame Zugabe von 80 ml konz. HCl ver-

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VS

rieben und dann 2 h am Rückfluß erwärmt. Die sich beim Abkühlen bildende, geringe Menge an Feststoffen wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird mit 160 ml 25#igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit 4 χ 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden die restlichen Kristalle aufgeschlämmt und mit insgesamt 200 ml Äther gewaschen und getrocknet; man erhält 18,2 g (50,5/0 2,9-bis-Hydroxymetbyl-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp. 120 bis 128°C. Die NMR- und IR-Spektren stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.

Beispiel L19

111(11): 2,g-Bis-Chlormethyl-S,11-dimethyldiazaditwistan

Eine Aufschlämmung aus 4,00 g (15,8 mMol) Dialkohol [HI(IO)] von Beispiel K18 in 40 ml Thionylchlorid wird 20 h am Rückfluß erhitzt, im Vakuum zu einer Kristallnasse konzentriert und mit 40 ml Eis behandelt. Nach den Basischstellen mit 45 ml 2,5n Natriumhydroxid, Extraktion nit Methylenchlorid, Trocken und Verdampfen erhält man 3,02 g (66$ä) 2,9-bis-Chlo:raethyl-5,11-dimethyldiazaditvistan, Fp. 70 bis 84°C. Umkristallisation aus 60 ml Petroläther ergibt 2,85 g; Fp. 79 bis 84⁰C. Die IR- und NMR-Spektren stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.

Verwendet man im wesentlichen das in Beispiel L19 beschriebene Verfahren bei der Verbindung III (36), 2-Hydroxymethyl-5,11-dimethyl-9-phenylacetyldiazaditwistan, so erhält τη«η 2-Chlor-5,11-dimethyl-9-phenylacetyldiazaditwistan.

Beispiel M20

2,9-Diformyl-5 , 11-dimethyldiazaditwistan

Eine Lösung aus 50 mMol 111(11) in 50 ml Hexainethylphosphoramid wird 6 h bei 190°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 500 g Wasser gegossen. Das entstehende

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Gemisch wird mit 5 x 100 ml CHCl₅ extrahiert, mit 2 χ 100 ml Wasser rückgewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält den rohen Dialdehyd [III(14)], der unter Bildung eines reinen Produktes umkristallisiert wird.

Beispiel P23

111(14): 2,9-Diformyl"5,11-dimethyldiazaditv/istan

Eine Lösung aus 100 mMol Alkohol [111(10)], 2,9-bis-Hydroxymethyl-5,11-dimethyldiazaditwistan, in 500 ml Benzol wird mit 250 ml aktiviertem MnO₂ bei Rückflußbedingungen unter kontinuierlicher Wasserentfernung behandelt. Nach 12 h wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und zu einem Volumen von 150 ml konzentriert 100 ml Hexan werden zugegeben und der entstehende Niederschlag wird filtriert, gewaschen und bei 50° im Vakuum getrocknet; man erhält 2,9-Diformyl-5,11-dimethyldiazaditwistan.

Beispiel R86, 87
11(3): Endo-^H-Dicyano^S-dib
re.2.2.0^2>7ldodeca-11-en

Zu einer Lösung aus 10 mMol NaBH^ und 10 mMol NaOH in 50 ml CH₃OH bei -20⁰C gibt man portionsweise im Verlauf von 30 min 10 mMol N-Benzyl-4-cyanopyridiniumchlorid. Die entstehende Aufschlämmung wird 1 h gerührt, auf 25° erwärmt und filtriert; man erhält das entsprechende Diels-Alder-Addukt des Dihydropyridins.

Zu einer Lösung des Adduktes (10 mMol) in 50%igem wäßrigem Methanol, gepuffert auf einen pH-Wert von 4, gibt man im Verlauf von 10 min 5 mMol NaBH^CN. Das entstehende Gemisch \ird 1 h gerührt. Abschrecken auf Eis, Extraktion mit CH₂Cl₂ und Verdampfen ergeben die tricyclischen Addukte 11(3)» endo-7,11 -Dicyano-4,9-dibenzyl-4,9-diazatricyclo [ 6.2.2.0²' ^ ]-dodeca-11-en.

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Verwendet man im wesentlichen das in Beispiel R86, 87 beschriebene Verfahren, ersetzt jedoch das darin verwendete Ausgangsmaterial durch eine äquimolare Menge an N-Benzyl-4-phenylacetylpyridinium-chlorid, N- (n-Buty3)-4-cyanopyridiniumchlorid oder N-(n-Hexyl)-4-phenylacetylpyridinium-chlorid, so erhält man

endo-7,11-bis-Phenylacetyl-4,9-dibenzyl-4,9-diazatricyclo[6.2.2.0 *']dodeca-11-en,

endo-7,11-Dicyano-4,9-di-(n-butyl)-4,9-diazatricyclo[6.2.2.0 *']dodeca-11-en bzw.

endo-7,11-bis-Phenylacetyl-4,9-di-(n-hexyl)-4,9-diazatricyclo[6.2.2.0²»⁷]dodeca-11-en.

Beispiel S26

111(16): 2,9-Dicvanodiazaditwistan

Eine Lösung aus 10 mMol 5,11-Dibenzyl-2,9-dicyanodiazaditwistan, Verbindung [lll(15)], in 50 ml Äthanol wird 1 h über 0,1 g PtO₂ bei 2,81 kg/cm² (40 psi) H₂ und 25°C hydriert. Nach der Filtration ergibt die Zugabe von 100 ml Wasser zu dem Filtrat 2,9-Dicyanodiazaditwistan, durch das Abfiltrieren isoliert wird.

Verwendet man im wesentlichen das in Beispiel S26 beschriebene Verfahren, ersetzt jedoch das darin verwendete Ausgangsmaterial durch äquimolare Mengen an

III(20): 2-Carbamyl-5,11-dibenzyl-9-methoxycarbonyldiazaditwistan,

III(21): 2-Cyano-5,11-dibenzyl-g-methoxycarbonyldiazaditwistan,

111(22): 5,11 -Dibenzyl-2,9-dicarbamyldiazadit\*istan oder 111(23): 5,11-Dibenzyl-2,9-dimethoxycarbonyldiazaditwistan,
so erhält man

III(24): 2-Carbamyl-9-methoxycarbonyldiazaditwistan,

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111(25): 2-Cyano-9-methoxycarbonyldiazaditv/istan, 111(26): 2,9-Dicarbamyldiazaditwistan bzw. 111(27): 2,9-Dimethoxycarbonyldiazaditwistan.

Auf ähnliche Weise ergeben bei Verwendung von Palladiumauf-Kohle als Katalysator

111(28): Sfii-bis-Benzyloxycarbonyl^.g-dicyanodiazaditwistan,

111(29): 2,9-Dicyano-5-benzyloxycarbonyl-11-methyldiazaditwistan,

2,9-Dicyano-5 »11-bis-p-nitrobenzyloxycarbonyldiazaditwistan
die neuen Verbindungen

111(16): 2,9-Dicyanodiazaditwistan, 111(30): 2,9-Dicyano-5-methyldiazaditwistan und 111(16): 2,9-Dicyanodiazaditwistan.

Beispiel T42

1(2): 5,11 -Diäthyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 2,01 g (5,0 mMol) 2,9-bis-Phenylacetyldiazaditwistan [lll(19)]_f 1,72 g (11 mMol) EtJ, 1,5 g (11 mMol) KpCO, und 25 ml DMF wird 70 h bei Umgebungstemperatur gerührt. 100 ml Wasser werden zugegeben und anschließend extrahiert man mit 2 χ 60 ml CH₂Cl₂. Anschließend wird mit 3 x 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zu einem Öl (1,9 g) konzentriert. Die Bildung des KCl-Salzes (CH₂Cl₂, Et₂O, HCl), gefolgt von Waschen (CH₂Cl₂, Et₂O), Auflösen in 2,5n wäßriger HCl, Waschen (CH₂Cl₂) und Regenerierung (2,5n NaOH), Extraktion (CH₂Cl₂) und Verdampfen ergibt die freie Base als amorphe Masse. Die Regenerierung des HCl-Salzes (Et₂O, HCl) ergibt 0,93 g solvatisiertes Dihydrochlorid (ein einziger Fleck bei der TLC), das aus 3 ml EtOH umkristallisiert wird. Regenerierung (2,5n KaOH), Extraktion (CH₂Cl₂) und Konzentration ergeben die kristalline freie Base von SfH

twistan, Fp. 105 bis 112°C.

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¹⁵⁷⁴¹ * 271

Analyse für C₃₀H₃₆N₂O₂ ^£' ^I

berechnet: C 78,91% H 7,95% N 6,135* gefunden : 78,49 7,79 5,98.

Beispiel T47

1(3); 5-Äthyl-11 -methyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 2,50 g (6,25 mMol) freie Base von 11-Methyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan [l(4)]_f 1,03 g (6,6 mMol) EtJ, 0,915 g (6,6 mMol) K₂CO₃ und 25 ml DMF wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 100 ml H₂O und 100 ml CH₂Cl₂ geteilt. Der durch Trocknen und Konzentrieren der CH₂C1₂-Lösung erhaltene Rückstand wird an Silikagel (100 g, Baker 3405) unter Verwendung von EtOAc 1CH₃OH:HOAc/50:4:1 chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden konzentriert und der Rückstand wird in CHCl₃ gelöst und filtriert. Das bei der nachfolgenden Einführung von HCl-Gas erhaltene öl wird durch Zugabe von Et₂O kristallisiert, filtriert und aus 6 ml Äthanol lumkristallisiert; man erhält 0,42 g (12,550 des Hydrochlorids von 5-A"thy 1-11 -methyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan.
Analyse für C₂₉H₃₄N₂O₂^HCLI ,2H₂O

berechnet: C 64,84% H 7,20% Cl 13,20% N 5,21% gefunden : 64,69 6,98 13,51 5,14

Verwendet man im wesentlichen das in Beispiel T42 und T47 beschriebene Verfahren, ersetzt jedoch die dort verwendeten Ausgangsmaterialien durch eine äquimolare Menge an 111(16): 2,9-Dicyanodiazaditwistan oder 111(19): 2,9-bis-Phenylacetyldiazaditwistan, so erhält man

111(17): S
bzw. 1(2): SiH
twistan.

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Ut

¹⁵⁷⁴¹ 2716Λ04

Beispiel V74

111(46): 2,9-Dicyano-5-äthoxycarbonyl-11-methyldiazaditwistan

)2,9-Dicyano-5_t11-bis-äthoxycarbonyldiazaditwistän

193	bis	195°	C.	,63%
H	6,12%	N	15	,54.
	6,05		15

Ein Gemisch aus 36 g (150 mMol) 2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistan [IH(I)], 260 ml Benzol und 360 ml Äthylchlorformiat wird 30 h am Rückfluß erwärmt. Eine geringe Menge unlöslicher Feststoffe wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zu einer festen Masse konzentriert, die mit 100 ml 1n HCl gewaschen und in einem Gemisch aus 200 ml Benzol und 200 ml Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach der Extraktion der organischen Phase mit 100 ml 0,5n HCl und Waschen mit Wasser trocknet man und verdampft im Vakuum; man erhält 28,0 g (56%) 2,9-Dicyano-5,11 -bis-äthoxycarbony 1-diazaditwistan, Fp.

Analyse: ^cis^H22^N4°4
berechnet: C 60,32%
gefunden : 60,54

Die sauren Waschlösungen werden im Vakuum zu einer Kristallmasse aus 2,9-Dicyano-5-äthoxycarbonyl-11-methyldiazaditwistan, 111(46), 1732 g (32,5%), Fp. 255 bis 270°C, konzentriert.

Analyse: C ^H₂₀N₄O₂. HCl

berechnet: C 57,06% H 6,48% N 16,63% Cl 10,53% gefunden : 56,87 6,15 16,45 10,87.

Verwendet man im wesentlichen das in Beispiel V74 beschriebene Verfahren, ersetzt jedoch das darin verwendete Ausgangsmaterial durch eine äquimolare Menge an 5,11 -Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan [1(1)], so erhält man 5-Äthoxycarbonyl-11 -methyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan [111(42)] und 5,11-bis-Äthoxycarbon] diazaditwistan [III(43)].

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Verwendet man das Verfahren von Beispiel V74, ersetzt jedoch das darin verwendete Äthylchlorformiat durch eine äquimolare Menge an Benzylchorformiat, erhält man 5,11-bis-Benzyloxycarbonyl-2,9-dicyanodiazaditwistan [111(28)] und 5-Benzyloxycarbonyl-11-methyl-2,9-dicyanodiazaditwistan [III(29)].

Auf ähnliche Weise ergibt die Behandlung von 5,11-Di-(n-butyl)· 2,9-dicyanodiazaditwistan mit p-Nitrobenzylchorformiat 5,11 -bis-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2,9-dicyanodiazaditwistan, und die Behandlung von 5,11-Di-(n-hexyl)-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan mit Trichloräthylchlorformiat ergibt 5,11-bis-Trichloräthoxycarbonyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan.

Beispiel W48

111(32); 2-Aminomethyl-9-cyano-5,11-dimethyldiazaditwistan

Ein Gemisch auf 24,20 g (100 mMol) 2,9-Dicyano-5,11 -dimethyldiazaditwistan [HI(I)], 240 ml Äthanol, 24 g flüssigem NH, und einem Teelöffel Raneynickel wird bei 2,81 kg/cm (40 psi) Wasserstoff geschüttelt, bis die theoretische Aufnahme beobachtet wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das FiI-trat wird im Vakuum zu einem öl konzentriert. Dieses wird in Äther gelöst, etwa 696 nichtumgesetztes Ausgangsmaterial werden abfiltriert und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 75 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser verteilt. Die Wasserschicht wird mit 50 + 2 χ 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Jeder Extrakt wird nacheinander mit den gleichen 5 ml Wasser gewaschen, wobei die Reihenfolge 6 Mal wiederholt wird. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und im Vakuum konzentriert; man erhält 18,17 g (75,6%) 2-Aminomethyl-9-cyano-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp. 111 bis 115°C.

Die Waschlösungen werden im Vakuum konzentriert; man erhält 4,25 g (17,0%) 2,9-bis-Aminomethyl-5,11-dimethyldiaza-

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ditwistan [111(44)], das durch Vergleich mit einer authentischen Probe identifiziert wurde.

Beispiel V/70

111(44)r 2_t9-Bis-Aainomethyl-5>11-dimethyldiazaditvistan

In einem Druckreaktor werden 61,0 g (251 mMol) 2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistan [111(1)], 500 ml Äthanol, 100 ml flüssiges Ammoniak und 1,5 Teelöffel Raneynickel 48 h bei 155 kg/cm² (2200 psi) mit Wasserstoff bei 80⁰C. Das System wird abgekühlt, abblasen gelassen und der Katalysator wird abfiltriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die zurückbleibende Masse mit 500 ml Äther kristallisiert, filtriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 57,2 g (91%) 2,9-bis-Aminomethyl-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp. 105 bis

Beispiel W75

111(55)ϊ 2,9-Bis-Aminomethyl-5-methyl-11-äthoxycarbonyldiaza-

ditwistan

Ein Gemisch auf 5,00 g (14,8 mMol) 2,9-Dicyano-5-methyl-11-äthoxycarbonyldiazaditwistan [lll(46)], Hydrochlorid, 50 ml Äthanol, 10 ml flüssigem Ammoniak und 0,25 Teelöffel Raneynickel in einem Drucksystem bei 162 kg/cm (2300 psi) mit Wasserstoff 48 h bei 80°C behandelt. Das System wird abgekühlt, abblasen gelassen und der Katalysator wird durch eine Superzelle abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einer Kristallmasse konzentriert. Behandlung mit gasförmigem HCl ergibt nach der Filtration das Trihydrochloriddihydrat von 2,9-bis-Aminomethyl-5-methyl-11 -äthoxycarbonyldiazaditwistan in einer Ausbeute von 5,22 g (77%).

Analyse: C₁₆H₂₉N₄O₂.3HCl.2H₂O

berechnet: C 42,25% H 7,98% N 12,31% Cl 23,38% gefunden : 42,82 7,76 11,94 23,68.

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^{15741 5i} 2716 AOA

Beispiel W80

111(54): 2,9-Bis-Aminomethyl-5,11-bis-äthoxycarbonyldiaza-

ditwistan ■

Ein Gemisch aus 5,0 g (14,0 mMol) 2,9-Dicyano-5,11-bis-äthoxycarbonyldiazaditwistan [111(5O)], 50 ml Äthanol, 10 ml flüssigem NE₅ und 0,25 Teelöffel Raneynickel wird in einem Druckreaktor mit 127 kg/cm² (1800 psi) Wasserstoff 48 h bei 80°C behandelt. Das System wird abgekühlt, abblasen gelassen und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem öl konzentriert, das über Nacht an einer Vakuumpumpe gehalten wird. Nach der Zugabe von 5 ml Äther bilden sich Kristalle, die abfiltriert und mit Äther gewaschen werden; man erhält 3,51 g (68,4%) 2,9-bis-Aminomethyl-5,11-bis-äthoxycarbonyldiazaditwistan, Fp. 105 bis 108⁰C.

Analyse: C₁₈H₃₀N₄O₄

berechnet: C 59,00% H 8,25% N 15,29% gefunden : 59,02 8,47 15,12.

Beispiel W88

III(4a): 2-Aminomethyl-9-carbamyl-5»11-dimethyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 11,30 g (43,4 mMol) 2-Carbamyl-9-cyano-5,11-dimethyldiazaditwistan [lll(4)], 100 ml Äthanol, 44 g Ammoniak und 0,25 Teelöffel Raneynickel wird 48 h bei 8O⁰C mit 169 kg/cm² (2400 psi) Wasserstoff behandelt. Das System wird abgekühlt, entspannt und der Katalysator wird durch eine Superzelle abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird mit Äther verrieben; man erhält 9,77 g (85,1%) 2-Aminomethyl-9-carbamyl-5,11-dimethyldiazaditwistan, Fp. 175 bis 182°C.

Analyse: C₁₄H₂₄N₄O

berechnet: C 63,61% H 9,15% N 21,19% gefunden : 63,36 9,51 20,66.

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Beispiel W89

III(6a): 2-Aminomethyl-9-methoxycarbonyl-5,11-dimethyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 1,00 g (3_t6 mMol) 2-Cyano-9-aethoxycarbonyl-5,11-dimethyldiazaditwistan [III(6)], 10 ml Methanol und 1/8 Teelöffel Raneynickel wird 48 h unter 169 kg/cm (2400 psi) Wasserstoff bei 80⁰C erwärmt. Das System wird abgekühlt, der Katalysator wird entfernt und das Lösungsmittel wird eingedampft; man erhält ein Öl, dessen spektrale Eigenschaften in Übereinstimmung mit der Struktur stehen.

B e i s pi e 1 X50

111(54)t 2-Cvano-5,11-dimethyl-9-phenylacetyldiazaditwistan

Eine Lösung aus 50 mMol 2-Aminomethyl-5,11-dimethyl-9-phenyl-< acetyldiazaditwistan [lll(33)] und 50 mMol Biphenylselensäureanhydrid in 200 ml Methylenchlorid wird 24 h bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 250 ml CHpCIp und 250 ml 1n NaOH verteilt und die CH₂Cl₂-SChIent wird abgetrennt und über Na₂SO^ getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren wird der Rückstand an 500 mg Silika chromatographiert; man erhält eine Lösung aus 2-Cyano-5,11-dinethyl-9-phenylacetyldiazaditwistan, das durch Konzentration isoliert wird.

Beispiel Y52

111(55): 2-Cyäno-9-hydroxymethyl-5,11-dinsthvldiazaditwistan

50 mMol 2-Cyano-9-methoxycarbonyl-5»11-dimethyldiazaditwistan [III(6)] werden in 500 ml Wasser auf ge schläft und 5 h bei 60°C erwärmt, bis die Lösung beendet ist. Das Wasser wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird bei 75°/Vakuum getrocknet. Die entstehende Säure wird auf ähnliche Weise, wie in Beispiel K18 beschrieben, reduziert; man erhält 2-Cyano-9-hydroxymethyl-5,11-dimethyldiazaditwistan.

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Beispiel Z55

III (34) : 2-Cyano-5.11 -dimethyl-g-phenylacetyldiazaditwistan

100 mMol 2-Chloraethyl-5,11-dimethyl-9-phenylacetyldiazaditwistan [ill(37)] und 250 ml Hydroxylamin-hydrochlorid in 250 ml Äthanol werden mit 10bigem NaOH auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und 6 h am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird bei einem pH-Wert von 9 bis 10 gehalten, während Essigsäureanhydrid (500 mMol) im Verlauf von 1 h zugegeben wird. Das Gemisch wird mit 4 χ 100 ml Toluol extrahiert, die Toluolextrakte werden vereinigt, auf 100 ml bei 1 at konzentriert, 3 h am Rückfluß erhitzt zur Trockene eingedampft; man erhält 2-Cyano-5,11-dimethyl-9-phenylacetyldiazaditwistan.

Beispiel AA56 III(38); 2-Cyano-5.11-dimethy1-9-thiocarbamyldiazaditwistan

Ein langsamer Schwefelwasserstoff strom wird während 6 h in ein Gemisch aus 19,40 g (80 mliol) endo^^i-Dicyano^^-dimethyl-4,9-diazatricyclo[6.2.2.0²'⁷]dodeca-11-en [II(1)] und 9,7 Hol Triäthylamin in 95 ml Pyridin eingeleitet; man erhält rohes 11(5). Das Gemisch wird bei 60 bis 80° zu einer Kristallmasse konzentriert, mit 50 ml Methanol aufgeschlämmt, filtriert, mit 3 x 15 ml Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 15,60 g (70,596) 2-Cyano-5,11-dimethyl-9-thiocarbamyldiazaditwistan, Fp. 225 bis 230⁰C.

Analyse: C	14H	21]	N4S	H	7	,295$	N	20	,70%	S	11	,60%
berechnet:	C	60	,83%		7	M		20	,28		11	,82.
gefunden :		60	,93

Die Verbindung 111(38) kann ebenfalls aus der Verbindung III(1) unter den gleichen Bedingungen in einer Ausbeute von 49,4% erhalten werden, Fp. 229 bis 232°C.

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Beispiel AB58

111(39): 5,11-Dinethyl-2,9--bis-thiocarbamyidiazaditwistan

Ein Gemisch aus 4,84 g (20 mMol) 2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistan [III(1)], 20 ml Äthanol, 13 g flüssigem Ammoniak und 12,5 g Schwefelwasserstoff wird 8 h bei 80°C erwärst. Das System wird belüftet und das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Methanol auf ein Filter gegeben, oit 3 x 6 ml Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 5,89 g (95%) 5,11-Dimethyl-2,9-dithiocarbamyldiazaditwistan, Fp. 226 bis 232°C.

Analyse: C	14	I22N	4	H	7,	14%	N	18	,04%	S	20	,65%
berechnet:	C	54,	16%		7,	15		17	,84		20	,73.
gefunden :		54,	13

Es ist ebenfalls möglich, diese Verbindung direkt aus den Verbindungen II(1) und 111(38) nach dem gleichen Verfahren herzustellen.

Beispiel AE76

111(47): 2,9-Bis-Aminomethyl-5-methyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 10,0 g (32 mMol) 2,9-bis-Aninomethyl-5-methyl-11-äthoxycarbonyldiazaditwistan [111(55)] und 100 ml konz. ChIorwasserstoffsäure wird in einem Druckreaktor 12 h bei 120°C erwärmt. Nach einstündigem Kühlen in einem Eisbad werden die Kristalle filtriert und 17 h bei 78°C und 1 mm Vakuum getrocknet; man erhält 10,1 g (87,41%) 2,9-bis-Aminomethyl-5-Eiethyldiazaditwistan. Die M-IR- und IR-Spektren stehen in Übereinstimmung mit der Struktur.

Ähnlich ergeben 5-Äthoxycarbonyl-11-methyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan und 5,11-bis-Äthoxycarbonyl-2,9-bisphenylacetyldiazaditwistan bei der Hydrolyse 5-Methyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan bzw. 2,9-bis-Phenylacetyldiazaditwistan.

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Beispiel AE81

111(51); 2,9-Bis-Aminomethyldiazaditwistan

Ein Gemisch aus 60,0 g (164 mMol) 2,9-bis-Aiainomethyl-5,11-bis-äthoxycarbonyldiazaditwistan [111(54)] und 600 ml konz.. Chlorwasserstoffsäure wird in einem Druckreaktor 8 h bei 120°C erhitzt. Nach 2stündigem Abkühlen in einem Eisbad werden die Kristalle filtriert und mit Eis-Wasser gewaschen. Das Produkt wird 20 h bei 78°C in 1 mm Vakuum getrocknet; man erhält 60,4 g (99,5%) 2,9-bis-Aminomethyldiazaditwistan.

Analyse: C .J₂H₂₂N^. 4HCl

berechnet: C 39,15% H 7,12% Cl 38,52% N 15,22% gefunden : 39,09 7,24 38,19 14,93.

Beispiel AF71

111(14): 2,9-Di-foiwl-5,11-dimethyldiazaditwistan

Eine Lösung aus 100 mMol Amin-2,9-bis-aminomethyl-5,11-dimethyldiazaditwistan [111(44)], 48 ml konz.HCl, 20 ml 40%igem wäßrigem HCOH, 33 g Hexamin und 180 ml 50%iger wäßriger Essigsäure wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 100 ml Benzol extrahiert, mit konz. NaOH auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und mit 5 x 100 ml CH₂Cl₂ extrahiert, dann wird über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert; man erhält 2,9-Diformyl-5,11-dimethyldiazaditwistan.

Beispiel AG73

1(1): 5»11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan

Eine Lösung aus 100 mMol 5,11-Dimethyl-2,9-bis-(2-phenyl-1-hydroxyäthyl)-diazaditwistan [lll(45)] in 500 ml Acetonitril wird mit 200 mMol frisch hergestelltem MnO₂ 4 h bei Rückflußbedingungen unter schnellem Rühren behandelt. Das entstehende Gemisch wird filtriert, konzentriert und der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert; man erhält 5,11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldiazaditwistan.

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Beispiel AH

(-) und (+)-III(1): (-) und (+)-2,9-Dicyano-5,11-dimethyl-

diazaditwistan

Aufspaltung in optische Komponenten: Eine Lösung aus 12,12 g (50,0 eMoI) racemischem 2,9-Dicyano-5,11-dimethyldiazaditwistan [111(1)] in 500 ml Methanol, das am Rückfluß erhitzt wird, wird mit einer heißen Lösung aus 18,7 g (52,5 mMol) Dibenzoyl-D-weinsäure (52,5 mMol) in 200 ml Methanol behandelt. Beim Abkühlen bilden sich zuerst körnige Kristalle, und nach 1 h beginnen sich flockige Kristalle abzuscheiden. Zur Auflösung der letzteren wird das Gemisch erwärmt und filtriert. Der Feststoff wird mit Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 12,25 g körnige Kristalle aus dem Monosalz des (-)-Isomeren. Nach dem Altern während 24 h ergibt das Filtrat eine flockige Kristallmasse, die filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wird; man erhält 8,7 g des Monosalzes des (+)-Isomeren. Das körnige Salz des (-)-Isomeren wird zweimal aus 40 Vol.Methanol uinkristallisiert und in die freie Base durch Verteilung zwisehen 60 ml gesättigte NaHCO,-Lösung und 150 ml Methylenchlorid überführt. Nach der Abtrennung und Verdampfung des Methylenchlorids erhält man 3,40 g (56%) des (-)-Isomeren von 3, Fp. 249 bis 253°C, -220,8, [Oc]₅₄₆ -250,6, [Ct]₄₃₆ -426,0, [0O₄₀₅ -509,0, -660,2 (£ 0,52, CH₂Cl₂). Das flockige Salz des (+^Isomeren wird zweimal aus 30 Vol.Methanol umkristallisiert und in die freie Base, wie oben beschrieben, überführt; man erhält 2,06 g (36%) des (+)-Isomeren von 3, Fp. 249 bis 253°C, [CC]₅₇₈ +223,1, [CC]₅₄₆ +254,1, [CC]₄₃₆ +431,6, [Ct]₄₀₅ +517,1, [] +666,3 (c 0,53, CH₂Cl₂).

Arbeitet man im wesentlichen nach dem in Beispiel AH beschriebenen Verfahren, ersetzt jedoch das darin verwendete racemische Ausgangsmaterial durch eine äquimolare Menge irgendeines der neuen racemischen Zwischenprodukte oder Aus-

- 51 -

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1₅" 74-, 271640A

gangematerialien, wie 5,11-Dimethyl-2,9-bis-phenylacetyldia'-saditwistan, so erhält man die entsprechenden Enantiocaren, wie (-)- und (+)-5,11-Dimethy1-2,9-bis-phenylacety1 diazadit\iTistan.

Ende der Beschreibung.

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7Q984W0780

Claims (8)

Merck & Co., Inc. 15 Patentansprü c'h e

1. Verbindung der Strukturformel

R⁵

ι.

oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, in der

R und R gleich oder unterschiedlich sind und Je

(D -CN,

NH R

(2) -C-CH₂-Z(J^ , worin R für Y/asserstoff,

niedrig-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy steht,

(3) -COO(niedrig-Alkyl),

(4) -CONH₂,

(5) -CO(HaIo),

(6) -COOH,

(7) -CH₂OH,

(8) -CHO,

(9) -CH₂(HaIo),

(10) -C-CH₂

(11) -CH₂NH₂,

(12) -CNH₂,

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ORIGINAL INSPECTED

oh R 2716A04

(13) -CH-CH₂

0
(14) -C-CH₂-/(CH₂)_χ , worin χ für O oder 1 steht,

NH
oder (15) -C-CH₂-/ (^CH2^x ' ^{worin x für} ° ^{oder 1} steht,

bedeuten und

7 ft

R und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) niedrig-Alkyl,

(2) niedrig-Alkenyl,

(3) Bhenyl-niedrig-alkyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit C, -,-Alkoxy oder Halogen,

(4) Wasserstoff,

(5) -COOBz,

(6) -COOCH₂

(7) -COO(niedrig-Alkyl),

(8) -COOCH₂CCl₃ bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) CN,

NH . „ :

Il J/

(2) -C-CH-^

(3) -COO(C_1-3 alkyl),

(4) -CONH₂,

(5) -CSNH₂ or

(6) -C-CH₂-v_v) bedeuten und

- 2 709844/0780

7 8
R und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) niedrig-Alkyl oder

(2) Wasserstoff bedeuten.

3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ und R -CN und R⁷ und R⁸ Methyl bedeuten.

4. Verbindung der Strukturformel

oder ihre Säureadditionssalze, in der

11 12

R und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) -CN,

(2) -COO(niedrig-Alkyl),

(3) -CONH₂, R

(4) -COCH₂-V^) » worin R für niedrig-Alkoxy, Fluor,

Chlor, Brom oder Wasserstoff steht, bedeuten und

Q 10 R^ und R gleich oder unterschiedlich sind und je

(1) niedrig-Alkyl,

(2) niedrig-Alkenyl,

(3) Phenyl-niedrig-alkyl, worin die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit C^-Alkyl, ^c-|„3-Alkoxy oder Halogen, bedeuten,

11 12 Q

mit dem Proviso, daß, wenn R und R -CN bedeuten, R^ und R eine andere Bedeutung als niedrig-Alkyl besitzen.

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5. Verbindung der Strukturformel

oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, in der O _n

R -C-CH₂-V^iV » worin R für Wasserstoff, Fluor,

Chlor, Brom, niedrig-Alkoxy oder Hydroxy steht, bedeutet,

K- -C-CH₂-//^ oder -C-CH₂-/ (CH₂)_X, worin χ für

O oder 1 steht, bedeutet,

R^ Wasserstoff oder C_{1 O}-Alkyl bedeutet und R C_1-2-Alkyl bedeutet.

6. Das Enantinmer der Verbindung nach Anspruch 5 mit

der gleichen, absoluten Konfiguration wie das linksdrehende

12

Enantiomer der Verbindung, worin R und R Phenylacetyl und

R^ und R Methyl bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² -C-CH₂-Z^)S und R* und R Methyl bedeuten.

8. Das linksdrehende Enantiomer der Verbindung nach Anspruch 7. "

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