DE2703369A1 - Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung

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DE2703369A1
DE2703369A1 DE19772703369 DE2703369A DE2703369A1 DE 2703369 A1 DE2703369 A1 DE 2703369A1 DE 19772703369 DE19772703369 DE 19772703369 DE 2703369 A DE2703369 A DE 2703369A DE 2703369 A1 DE2703369 A1 DE 2703369A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Patentanwälte
Dipl.-»ng-P-Wirth .„ ' ·
Dr ν Schmied-Kowarztk · · · .
8000
Dr. D.Binder
Wien · Case 118-3358
Organische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel
worin R, und R_ gleich oder verschieden sind pnd je für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-/ die Phenyl-/ die Formyl-, die Cyan-, die 2 It^=CH-* eine J^CH-, wobei R, Hydroxy,
niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Acetyl, eine R-OOC-Gruppe, worin R- für niederes Alkyl oder für eine HO(CH-) -
Gruppe, worin η für 2 oder 2 steht, oder eine _ J^N-CO-Gruppe,
R7
wobei Rg und R- gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl bedeuten oder Rß und R_
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gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinrxng Oder einen gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der als zweites Heteroatom in 4-Stellung Sauerstoff oder Stickstoff, wobei der Stickstoff durch niederes Alkyl substituiert sein kann, enthalten kann, und R. V7asserstof f, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten oder R-, und R. gemeinsam eine -O-(CH„) -O-Gruppe bilden, wobei η für 2 oder 3 steht, eine -,(TlN-CO-, wobei
R7
Rfi und R7 obige Bedeutung besitzen, eine R1.00C-, wobei R§ obige Bedeutung besitzt, oder für eine R9~N=CH-Gruppe,
wobei R_ Hydroxy, Ureido, Thioureido, 2-Oxo-3-oxazolidinyl oder die CH^O.CO.NH-Gruppe bedeutet, stehen und A für einen annellierten [[C ~ oder nJ^L·- ~Rin9» wobei R,Q
1A rT
Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, steht, sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ia
worin R, und R_ gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, die Phenyl-, die Formyl-,
R~~~
die Cyan-, eine _3^CH-, wobei R., und R. obige Bedeutung
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besitzen, eine ^N-CO-, wobei Rg und R_ obige
Bedeutung besitzen,oder eine R„00C-Gruppe, wobei Rg obige Bedeutung besitzt, stehen, die Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
III
worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Katalysators oder mit einem Enamin einer Verbindung der Formel III umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ib
worin Rj, R2 und R.Q obige Bedeutung besitzen, eine
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Verbindung der Formel
Ha
worin R, obige Bedeutung besitzt und R., für NH_, eine niedere Alkoxy- oder die Phenoxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin R. und R~ die gleiche Bedeutung wie R, und R2
besitzen, wobei jedoch mindestens einer der beiden
Substituenten für eine Rg-N=CH-Gruppe steht,und A obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel
? R?11
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worin R. und R2 die gleiche Bedeutung wie R, und R2
besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenton
R O
für die Formyl- oder eine 12 ^CH-Gruppe, wobei R19 eine
R120'
niedere Alkylgruppe bedeutet, steht, und A obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
92 IHa
worin R_ obige Bedeutung besitzt, unter Protonenkatalyse umsetzt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ie
worin R, und R. die gleiche Bedeutung wie R, und R_ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten
für die ^N=CH-Gruppe steht, und A obige Bedeutung besitzt, H3C
eine Verbindung der Formel Id mit N-Methy!hydroxylamin unter Protonenkatalyse umsetzt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
If
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Jtf
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V V
worin R, und R2 die gleiche Bedeutung wie R, und R-besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten für eine RgOOC- oder eine R5OOC.CII2-Gruppe steht, und A obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel
VI
.VI
worin R- und R- die gleiche Bedeutung wie R, und R_ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten für eine RgOOC- oder eine R5OOC.CH.-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß diese Gruppe nicht die gleiche Bedeutung wie
V V
R, bzw. R besitzt, umestert, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
VII
VII
Ih
VII VI-I
worin R. und R_ die gleiche Bedeutung wie R. und R7 besitzen, wobei jedoch mindestens einer der beiden Substituenten für eine !^N-CO-CH- oder eine JJOl-CO-Gruppe
R7 , . R7
R4
steht, und A obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung
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der Formel
Ii
worin R. und R- die gleiche Bedeutung wie R. und R_ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der beiden Substituenten für eine R-O.CO.CH- oder RcO.CO-Gruppe, worin
R. und R_ obige Bedeutung besitzen, steht, und A obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
NH UIb
worin Rt und R_ obige Bedeutung besitzen, umsetzt, ο /
Die erfindungsgemäße Verfahrensvariante a) kann vorzugsweise ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Alkohol wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol oder tert. Butanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen, in einem Äther wie Diäthylather, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, oder in einem Überschuß der flüssigen Verbindung der Formel III als Lösungsmittel vorzugsweise bei einer
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Temperatur zwischen 20 und 100° C, insbesondere zwischen 20 und 80° C reagieren läßt. Als basische Katalysatoren können dabei z.B. Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat oder Magnesiummethylat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonate/ Alkali- oder Erdalkalisalze niedermolekularer aliphatischer Carbonsäuren sowie Tetraalkylammoniumalkoholate in katalytischen bis äquimolekularen Mengen bezogen auf die Verbindung der Formel II verwendet werden. Weiters sind als basische Katalysatoren auch Ammoniak und niedermolekulare primäre und sekundäre Amine wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin oder Morpholin vorzugsweise in katalytischen Mengen einsetzbar.
Die Kondensation nach Verfahren a) unter Verwendung eines Enamins einer Verbindung der Formel III kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aprotischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 50 und 80° C durchgeführt werden. Beispielsweise kann man das Enamin aus der Oxoverbindung der Formel III herstellen und ohne Isolierung im gleichen Reaktionsgemisch das Verfahren ausführen.
Entsprechend der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante b) kann eine Verbindung der Formel Ha in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in einem niedermolekularen Alkohol wie Methanol mit einer Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von 20 bis 100° C, vorzugsweise bei 60 bis 70° C in Gegenwart von
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Ammoniak zur Reaktion gebracht werden. Als Lösungsmittel kann auch ein Überschuß an flüssiger Oxoverbindung der Formel III verwendet werden.
Unter dem bei den Verfahrensvarianten c) und d) verwendeten Ausdruck "Protonenkatalyse" v/ird der Zusatz einer Protonensäure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in katalytischen oder höchstens äquivalenten Mengen verstanden.
Die Verfahrensvariante c) kann nach an sich für die Umsetzung von Ketoverbindungen bekannten Methoden ausgeführt werden. Beispielsweise setzt man eine Verbindung der Formel Id mit einer Verbindung der Formel IHa durch Erhitzen in einem wasserhaltigen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid oder vorzugsweise in Wasser auf 40 bis 100° C, vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches um. Entweder gibt man dem Reaktionsgemisch einen Protonenkatalysator zu oder man setzt die Verbindung der Formel IUa gleich als Säureadditonssalz ein.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ie nach Verfahrensvariante d) beachtet man vorzugsweise die gleichen Reaktionsbedingungen wie für Verfahrensvariante c).
Verfahrensvariante e) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid löst, einen Alkohol der Formel R.--OH, worin R,- die ein-
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zuführende Gruppe darstellt, zusetzt und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur z.B. bei 40° C reagieren läßt. Verfahren f) kann in bekannter Weise durchgeführt werden.
Für den Fall, daß einer der beiden Substituenten R, und R- für J^N-CO-, R0OOC-, ^12^CH-, Formyl, Nitril,
-,^,N=CH- oder R0-N=CH- steht, bedeutet der andere Sub-H3 stituent vorzugsweise Wasserstoff oder niederes Alkyl.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, III, IHa und IHb sind bekannt. Von den Ausgangsverbindungen der Formel Ha sind die Verbindungen der Formel
Hb
worin R,_ obige Bedeutung besitzt, bekannt. Die Verbindungen der Formel *.
7 098 30 ΙΛ 0
118-
worin R14 für niederes Alkyl odor Phenyl steht und obige Bedeutung besitzt, können z.B. nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
Cl
OR14 I 14 NO
n-A^
IV
VI
VII
lic
In den Formeln IV bis VII besitzen R,_ und R,„ obige
10 14
Bedeutung. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V kann z.B. mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats erfolgen. Die Verbindungen der Formel V werden mit Hydrazin in die Verbindungen der Formel VI und diese weiter mit Natriumnitrit in die Verbindungen der Formel VII überführt. Aus den Verbindungen der Formel VII können analog wie bei J.H.Bayer et al., J.Amer.Chem.Soc. 2^/5298 (1953) beschrieben die Verbindungen der Formel lic erhalten werden.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante chemotherapeutische Eigenschaften und können daher als Chemotherapeutika verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegenüber Bakterien und können deshalb als Hemmstoffe des Bakterienwachstums verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich bei Untersuchungen in vitro im Reihenverdünnungstest in einer Konzentration ab ca. 5 ug/ml und in vivo bei septikämischen Modellinfektionen der Maus unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme sowie bei der experimentellen Pyelonephritis der Maus durch E.coli in Dosen von ca. 13 bis 80 mg/kg p.o. oder s.c. Bei größeren Säugetieren soll die tägliche Dosis von Verbindungen der Formel I für diese Anwendung zwischen 2 und 5 g betragen, wobei diese Menge gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der Formel I können für die obige Anwendung oral, enteral oder auch parenteral zusammen mit pharmazeutisch üblichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen und in Form von Tabletten, Kapseln oder Injektionslösungen verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1: 2-Methylpyrido[2,3-b]pyrazin-l,4-dioxid (Variante a) :
1,3 g Morpholin werden in 20 ml absoluten Aceton gelöst
und unter Zugabe von 4 A-Molekularsieb am Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden Rückflußerhitzen werden 2 g Pyrido[2,3]-furoxan,gelöst in 20 ml absolutem Aceton, innerhalb von 15 Minuten in die kochende Lösung eingetropft, wobei nach kurzer Zeit bereits ein hellbrauner Niederschlag ausfällt. Es wird noch weitere 15 Minuten rückflußerhitzt, die Lösung erkalten gelassen und die Titelverbindung abgesaugt.
Fp. (aus Äthanol): 221° (Zers.), gelbe Kristalle.
Beispiel 2: 2,3-Dimethylpyrido[2,3-b]pyrazin-l,4-dioxid (Variante a) :
2 g Pyrido[2,3] furoxan werden in 100 ml A'thylmethylketon gelöst und in die Lösung 1 Stunde Dimethylamin eingeleitet, wobei sich die Lösung rot verfärbt. Danach wird eine weitere Stunde ohne Einleiten und schließlich noch 1/2 Stunde unter Einleiten von Dimethylamin gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein dunkelrotes öl zurück, das zur Isolierung der Titelverbindung der Säulenchromatographie unterworfen wird. Man verwendet 200 g Kieselgel (Korngröße 0,063 - 0,2 mm) und als Elutionsmittel Benzol/Methanol = 3:1. Die Säule besitzt eine Länge von 60 cm und einen Durchmesser von 2 cm. Es wird mit insgesamt 1 Liter Eluens gearbeitet. Aus der Fraktion von 750 - 950 ml wird das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten.
Fp. (aus Methanol): 190° (Zers.), gelbe Kristalle.
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Beispiel 3: 3-Dimethylcarbamoyl-2-methylpyrido[2,3-bJ-pyrazin-1,4-dioxid (Variante a) :
18 g Pyrido[2,3)furoxan werden in 450 ml Äthanol gelöst und mit 34 g Acetessigsäuredimethylamid versetzt. Dann werden 10,8 g Natriumacetat eingetragen und 40 Minuten rückflußerhitzt, wobei die Lösung eine dunkelrote Färbung annimmt. Anschließend wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, das ungelöste Natriumacetat abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Das verbleibende dunkelrote öl wird zur Isolierung der Titelverbindung der Säulenchromatographie unterworfen. Man verwendet eine 110 cm lange und 4 cm dicke Säule mit 500 g Kieselgel (Korngröße 0,063 - 0,2 nun) und als Elutionsmittel Methanol/Methylenchlorr.d = 2:1. Es werden insgesamt 5,5 1 Eluans verwendet, in der Fraktion von 4,5 - 5,5 1 ist das gewünschte Produkt in reiner Form enthalten.
Fp. (aus Methanol): 208°, gelbe Kristalle.
Beispiel 4: 2-Dimethoxymethylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid (Variante a) :
12 g Pyrido[2,3Jfuroxan werden mit 20,6 g Brenztraubenaldehyddimethylacetal in 60 ml Chloroform gelöst, 1 ml Pyrrolidin zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende dunkelrote öl zur Isolierung der Titelverbindung der Säulenchromatographie unterworfen. Man verwendet eine 110 cm lange und 4 cm dicke Säule mit 500 g Kieselgel Inhalt (Korngröße 0,063 - 0,2 mm) und
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eluiert mit einem Gemisch Benzol/Methanol = 3:1, wobei man 5 1 Eluens benötigt. In der Fraktion zwischen 4,5 und 5 wird das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten. Fp. (aus Methanol): 151°, gelbe Kristalle.
Beispiel 5: 3-Methoxycarbonyl-2-methylpyrido[2,3-b]-pyrazin-1,4-dioxid (Variante a) :
5 g Pyrido[2/3]furoxan werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 8 g Acetessigsäuremethylester versetzt und 90 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung im Vakuum bei 50° Badtemperatur eingedampft und das zurückbleibende rote öl der Säulenchromatographie unterworfen. Man verwendet eine 60 cm lange und 2 cm dicke Säule mit 200 g Kieselgel Inhalt (Korngröße 0,063 - 0,2 mm) und eluiert mit einem Gemisch aus Benzol/Methanol = 5:1, wobei 500 ml Eluens benötigt v/erden. In der Fraktion zwischen 400 und 500 ml ist das gewünschte Produkt als rotes öl enthalten. Dieses wird ebenfalls der Säulenchromatographie unterworfen, wobei eine 20 cm lange und 1 cm dicke Säule mit 50 g Kieselgel Inhalt zur Anwendung kommt. Eluiert wird mit 150 ml Methanol. In der Fraktion zv/ischen 120 und 150 ml wird die Titelverbindung in reiner Form erhalten. Fp. 165° (aus Methanol), gelbe Kristalle
Beispiel 6: 2-Methoxycarbonyl-3-methylpyridot2,3-d]-pyrazin-1,4-dioxid (Variante a) :
2 g Pyrido[2,3]furoxan werden in 60 ml Methanol gelöst und mit 1,7 g«C-Ketobuttersäuremethylester versetzt. Dann wird noch 1 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol
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zugegeben und 1 Stunde rückflußerhitzt, wobei die anfangs gelbe Lösung eine dunkelrote Färbung annimmt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgedampft und das verbleibende dunkelrote ül der Säulenchromatographie unterworfen. Man verv/endet eine 70 cm lange und 2 cm dicke Säule mit 200 g Kieselgel (Korngröße 0,063 - 0,2 mm) Inhalt und als Elutionsmittel 500 ml Benzol/Methanol = 3:1. In der Fraktion von 300 bis 500 ml ist die noch stark verunreinigte Titelverbindung enthalten. Da! ir wird sie abermals sä'ulenchromatographisch behandelt: Säulenlänge 50 cm, 0 1 cm, Elutionsmittel: 300 ml Methanol/Hethylenchlorid = 2:1. In der Fraktion von 200 - 300 ml ist die Titelverbindung in reiner Form enthalten.
Fp. 163° (aus Methanol), gelbe Kristalle.
Beispiel 7: 3-Dimethoxymethylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid (Variante a) :
4,7 g Pyrido[2,3]furoxan werden mit 5,4 g Dirnethoxypropanol in 170 ml Chloroform gelöst, 2 ml Pyrrolidin zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Chloroform im Vakuum bei 40° Badtemperatur abgedampft und das zurückbleibende schv/arzrote öl der Säulenchromatographie unterworfen. Man verv/endet eine 110 cm lange und 4 cm dicke Säule mit 500 g Kieselgel Inhalt (Korngröße 0,063 - 0,2 mm) und eluiert mit 2 Liter eines Gemisches von Benzol/Methanol = 3:1. In der Fraktion zwischen 1,5 und 1,8 1 wird die Titelverbindung in reiner Form erhalten. Fp. 164° (aus Methanol), gelbe Kristalle.
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- .J." 11823fQ83369
Beispiel 8: 3-Hydroxymethylpyridof2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid (Variante a):
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben. Bei dieser Umsetzung entsteht 3-Hydroxymethylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid als Hauptprodukt neben 3-Dimethoxyrnethylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid. Bei der säulenchromatographischen Trennung wird eine zweite Fraktion zwischen 2,6 und 2,9 1 Eluens abgenommen. In dieser ist die Titelverbindung in reiner Form enthalten. Fp. 221° (aus Methanol), gelbe Kristalle.
Beispiel 9: 3-Methylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid (Variante a) :
1 g Pyrido[2,3]furoxan wird in 30 ml Methanol gelöst und mit 1 g Propionaldehyd versetzt. Dann werden 2 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol zugegeben und 20 Minuten rückflußerhitzt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgedampft und das verbleibende rote öl der Säulenchromatographie unterworfen. Zur Anwendung gelangt eine Säule von 30 cm Länge, 1 cm Dicke und 60 g Kieselgel Inhalt. 200 ml Eluens, ein Gemisch aus Benzol/Methanol = 3:1, werden benötigt, aus der Fraktion zwischen 150 und 200 ml wird die Titelverbindung in reiner Form erhalten. Pp. 202° (aus Methanol) (Zers.), gelbe Kristalle.
Beispiel 10: 3-Methoxycarbonylmethyl- 2-methylpyrido-[2,3-b] pyrazin-1,4-dioxid (Variante a):
5 g Pyrido[2,3]furoxan werden mit 10 g Laevulinsäuremethyl-
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ester in 150 ml Benzol gelöst und 7 Stunden rückflußerhitzt, Zu der kochenden Lösung v/erden 90 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol zugetropft, 20 ml in einer Portion, die restlichen 70 ml innerhalb der angegebenen Kochzeit. Anschließend wird das Lösungsmittel bei 50° Badtemperatur im Vakuum abgedampft und das verbleibende rote Öl der Säulenchromatographic unterworfen. Man verv/endot eine Säule von 110 cm Länge, 4 cm Dicke, mit 500 g Kieselgel Inhalt. Es werden 4 1 Eluens v^onzol/Methanol = 3:1) benötigt, in der Fraktion zwischen 3,1 und 4 1 wird die Titelverbindung in reiner Form erhalten. Fp. 186° (aus Methanol), gelbe Kristalle.
Beispiel 11: 4-Air.ino-6 , 7-dimethyl-ptcridin-5 , 8-dioxid (Variante b) :
0,5 g 7-Methoxyfurazano[ 3, 4-d] pyriir.idin-1-oxid v/erden mit 0,25 g Methyläthylketon in 20 ml Methanol gelöst, auf 50° erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden gasförmiger Ammoniak eingeleitet. Es fallen zunächst gelbe Kristalle aus, die wieder in Lösung gehen. Erst dann scheidet sich die Titelverbindung in Form braungelber Kristalle ab. Es wird abgekühlt, filtriert und aus Eisessig umkristallisiert.
Fp. (aus Eisessig) : 244° (Zers.).
Beispiel 12: 4-AInino-7-dimethylcarbamoyl-6-methylpteridin-5,8-dioxid (Variante b) :
2,52 g 7-Methoxyfurazano[3,4-d]pyrimidin-1-oxid werden in 100 ml Methanol gelöst, mit 2,6 g Acetessigsäuredimethylamid versetzt, 5 ml gesättigte methanolische
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Ammoniaklösung zugegeben und 80 Minuten rückflußerhitzt. Die anfänglich ausfallenden Kristalle lösen sich wieder und nach ungefähr einer Stunde beginnt die Titelverbindung in Form gelber Kristalle auszufallen. Die Reaktionsmischung v/ird auf -10° abgekühlt und die Kristalle abgesaugt.
Fp. (aus Wasser): 283 - 285° (Zers.).
Beispiel 13: ^Amino-V-dimethylcarbamoyl-e-methylpteridin-5,8-dioxid (Variante b) :
0,46 g 7-Aminofurazano[3,4-d]pyrimidin-l-oxid werden in einer Lösung von 0,45 g Acetessigsäuredimethylamid in 20 ml Methanol durch Rühren suspendiert. Nach Zugabe von 5 Tropfen gesättigter methanolischer Ammoniaklösung wird 1 Stunde rückflußerhitzt. Nach etwa 40 Minuten wird die Lösung klar und es fällt allmählich die Titelverbindung in Form gelber Kristalle aus. Es wird auf -10° abgekühlt, die Kristalle abfiltriert und getrocknet. Fp. (aus V/asser): 283 - 285° (Zers.).
Beispiel 14: 4-Amino-7-methoxycarbonylmethyl-6-methylpteridin-5,8-dioxid (Variante b) :
8 g 7-Aminofurazanol3/4-d]pyrimidin-l-oxid werden in 30 ml Methanol suspendiert, 27 g Laevulinsäuremethylester und 2 ml gesättigte methanolische Ammoniaklösung zugegeben. Unter Rühren wird nun auf 40° erhitzt und etwa 2 Stunden gerührt, wobei nach jeweils 30 Minuten je 1 ml gesättigte methanolische Ammoniaklösung zugegeben wird. Gegen Ende der Reaktion ist alles Ausgangsprodukt
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in Lösung gegangen und das Endprodukt fällt in geringen Mengen in Form schmutzigbrauner Kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wird nun vom Methanol befreit und über eine chromatographische Säule (500 g Kieselgel 60) aufgetrennt, wobei etwa 2 1 Eluat (Benzol/Methanol = 3:1) aufgefangen werden, wobei der zweite Liter das Produkt enthält. Nach Eindampfen des Eluats wird der ölige Rückstand mit 250 ml Methanol aufgenommen und das Produkt bei -10° auskristallisiercn gelassen.
Fp. (aus Methanol): 199 - 202° (Zers.), gelbe Kristalle.
Beispiel 15: 2-Formylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxidmethoxycarbonylhydrazon (Variante c) :
2 g 2-Dimethoxymethylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid und 1,6 g Hydrazincarbonsäuremethylester-hydrcchlorid werden in 20 ml Wasser gelöst und 2 Stunden auf 80° er hitzt. Dabei scheidet sich die Titelverbindung in Form gelber Kristalle ab.
Fp. (aus Wasser): 247° (Zers.).
Beispiel 16: 3-Formylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxidmethoxycarbonylhydrazon (Variante c):
O,O3 g 3-Dimethoxymethylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxid und 0,025 g Hydrazincarbonsäuremethylester-hydrochlorid werden in 1 ml Wasser gelöst und 2 Stunden auf 80° erhitzt. Dabei scheidet sich die Titelverbindung in Form gelber Kristalle aus. Fp. (aus Wasser): 250° (Zers.)·
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Beispiel 17: 2-Formylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,4-dioxidmethylnitron (Variante d) :
2 g 2-Dimethoxyniethylpyrido[2 , 3-bl pyrazin-1, 4-dioxid und 1,4 g N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid v/erden in 20 ml Wasser gelöst und 2 Stunden auf 80° erhitzt. Beim Erkalten der Lösung scheidet sich in Form gelber Kristalle die Titelverbindung ab.
Fp. (aus Wasser): 241°
Beispiel 18: 2-ß-Hydroxyäthoxycarbonyl-3-methylpyrido[2,3-b] pyrazin-1,4-diox'd (Variante e) :
2 g 2-Methoxycarbonyl-3-methylpyrido[2,3-b]pyrazin-1,A-dioxid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5 ml absolutein Äthylenglycol versetzt und auf 40° erwärmt. Dann fügt man 16 mg Kalziumhydroxid zu und rührt die zweiphasige Mischung 5 Stunden bei der angeführten Temperatur, wobei eine intensive Rotfärbung eintritt. Anschließend wird mit 20 ml Wasser verdünnt, das Methylenchlorid abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen v/erden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende rote Öl wird zur Isolierung der Titelverbindung der Säulenchromatographie unterworfen. Man verwendet eine 60 cm lange und 2 cm dicke Säule mit 200 g Kieselgel Inhalt (Korngröße O,o63 bis O,2 mn) und eluiert mit einem Gemisch aus Benzol/ Methanol = 3:1, wobei 400 ml Eluens benötigt werden. In der Fraktion zwischen 300 und 400 ml ist das gewünschte Produkt in reiner Form enthalten. Fp. (aus Methanol): 168°, gelbe Kristalle.
Beispiel 19: 3-Carbamoylmethyl-2-methylpyrido[2,3-b)-pyrazin-1,4-dioxid (Variante f) :
1,4 g 3-Methoxycarbonylmethyl-2-methylpyrido[2,3-bJpyrazin-
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1,4-dioxid werden in 150 ml Äthanol gelöst und diese Lösung wird bei -5° mit Ammoniak gesättigt. Im geschlossenen Kolbon läßt man die schwarzgrüne Lösung 25 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei sich die Titelverbindung als gelbgrüner, flockiger Niederschlag abscheidet, der anschließend abgesaugt wird.
Fp. (aus Methanol): 2 34°
Das als Ausgangsprodukt benötigte 7-Methoxyfurazano]3,4-d]-pyrimidin-1-oxid kann folgendermaßen erhalten werden:
3,15 g 4-Hydrazino-6-methoxy-5-nitropyrimidin v/erden in 60 ml 0,5 N HCl suspendiert, auf 0° abgekühlt und unter Rühren eine Lösung von 2 g Natriumnitr.it, gelöst in 15 ml Wasser, zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Uatriumbikarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand besteht aus reinem 7-Methoxy-8-nitro-tetrazoIo[1,5-c]pyrimidin [Fp. 100° (Zers.)l.
1 g 7-Methoxy-8-nitrotetrazolo[1,5-c)pyrimidin v/erden in 50 ml Chloroform 5 Stunden rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen wird von unlöslichen Anteilen abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand besteht aus reinem 7-Methoxyfurazano[3,4-dJ pyrimidin-1-oxid. Fp. (sublimiert): 124°.
ORIGINAL INSPECTED 709830 / 1 Ü4 1
Die hierin als Substituenten angeführten niederen Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, i-Butyl, tert.'-Butyl, insbesondere Methyl und Äthyl,soweit niedere Alkoxy- und niedere Alkylthiogruppen sowie niedere Hydroxyalkylgruppen betroffen sind, enthalten die jeweiligen Alkylgruppen ebenfalls 1 bis 4 Kohlenstoffatome wie z.B. in Methylthio, Äthylthio, Propylthio, i-Pro^ylthio. Butylthio, Mßthoxy, Äthoxy, Propoxy, i-Propoxy Butoxy, sec.-But/bzw. Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl.
Bevorzugt werden insbesondere Methoxy, Äthoxy, bzw. Methylthio oder Äthylthio.
709830/
ORtGfNAL INSPECTED

Claims (2)

118-3358 Patentansprüche:
1. Neue organische Verbindungen de» Formel
worin R^ und R2 gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, die Phenyl-, die Formyl-, die Cyan-, die Jj^N=CH-, eine j^CII-, wobei R Hydroxy,
3 4 ,
niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Acetyl, eine R-OOC-
Gruppe, worin R,. für niederes Alkyl oder für eine HO(CH-) -
R6 Gruppe, worin η für 2 oder 2 steht, oder eine _. ^N-CO-Gruppe,
R7 wobei R6 und R7 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff,
niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl bedeuten oder U und R
ο
gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring oder einen gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclus bilden, der als zv/eites Heteroatom in 4-Stellung Sauerstoff oder Stickstoff, wobei der Stickstoff durch niederes Alkyl substituiert sein kann, enthalten kann, und R4 Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten oder R7 und R. gemeinsam eine -O-(CH„) -O-Gruppe
R--
bilden, wobei η für 2 oder 3 steht, eine .,6,N-CO-, wobei
R7
Rfi und R7 obige Bedeutung besitzen, eine RcOOC-, wobei R,- obige Bedeutung besitzt, oder für eine Rg-N=CH-Gruppe,
wobei Rg Hydroxy, Ureido, Thioureido, 2-Oxo-3-oxazolidinyl oder die CHjO.CO.NH-Gruppe bedeutet, stehen und A für einen annellierten \)C ~ oder \\J$<3^ -Ring, wobei R,Q
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ORIGINAL INSPECTED
,- »4- - 118-3358
3 . 270336Ü
Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, steht.
2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel
worin R. und R„ gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, eine niedere ALkyl-, die Phenyl-, die Formyl-, die Cyan-, die ,.^N=CH-, eine 3^CII-, v/obei R.. Hydroxy,
niederes Alkoxy, niederes Aikylthio, Acetyl, eine RrOOC-Crupce, worin R_ niederes Alkyl oder eine HO(CHt) -Gruppe, v/orin η für oder 3 steht, bedeutet, oder eine ^^N-CO-Gruppe, wobei R- und R..
R 7 ' 'D ι
gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Hydroxyalkyl bedeuten oder R- und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring oder einen gesättigten sechsgliedrigen Heterocyclic bilden, der als zv/eites Heteroatom in 4-Stellung Sauerstoff oder Stickstoff, wobei der Stickstoff durch niederes Alkyl substituiert sein kann, enthalten kann, und R. Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeuten oder R_ und
R. gemeinsam eine -O-(CH ) -O-Gruppe bilden, wobei η für
R
2 oder 3 steht, eine _.6>N-C0-, wobei R-, und R_ obige Be-
K-j D /
deutung besitzen, eine R„OOC-, wobei Rß niederes Alkyl oder eine HO.(CH ) -Gruppe, worin η für 2 oder 3 steht,
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bedeutet, oder für eine R_-N=CH-Gruppa, wobei Rg Hydroxy, Ureido, Thioureido, 2-Oxo-3-oxazolidinyl oder die CH3O.CO.NII-Gruppe bedeutet, stehen und A für einen annellierten
oder N^^^' -Ring, wobei R1n Wasserstoff oder
eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ia
worin R, und R_ gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, die Phenyl-, die Formyl-, die Cyan-, eine 3/CH-, wobei R_ und R. obige Bedeutung
R 4
besitzen, eine GpU-CO-, v/obei R, und R_ obige Bedeutung besitzen, oder eine R,-OOC-Gruppe, v/obei Rc obige Bedeutung besitzt, stehen, die Verbindung der Formel
II
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mit einer Verbindung der Formel
R^-CO-CI^-R*
worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Katalysators oder mit einem.Enamin einer Verbindung der Formel III umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
S rI
R1O 0 R2 worin R., R2 und R obige Bedeutung besitzen, eine
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rr -
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Verbindung der Formel
R11 O
ill ^
Ha
IO
worin R,_ obige Bedeutung besitzt und R_. für NH^, eine niedere Alkoxy- oder die Phenoxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
II
II
Ic
worin R, und R„ die gleiche Bedeutung v/ie R, und R_
besitzen, wobei jedoch mindestens einer der beiden
Substituenten für eine Rg-N=CII-Gruppe steht,und A obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel
III
III
Id
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worin R, und R_ die gleiche Bedeutung wie R, und R^ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten
R O für die Formyl- oder eine 12 --CH-Gruppe, wobei R,- eine
R12° niedere Alkylgruppe bedeutet, steht, und Λ obige Bedeutung
besitzt, mit einer Verbindung der Formel
R9-NH2 IHa
worin R obige Bedeutung besitzt, unter Protonenkatalyse umsetzt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Ie
worin R, und R_ die gleiche Bedeutung wie R, und R_ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten
für die ^N=CH-Gruppe steht, und A obige Bedeutung besitzt, H3C^
eine Verbindung der Formel Id mit N-Me thy !hydroxylamin unter Protonenkatalyse umsetzt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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V
worin R, und
die gleiche Bedeutung wie R, und R_ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten für eine R5OOC- oder eine R5OOC.CH2~Gruppe steht, und A obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel
.VI
,VI
VI
worin R, und R
.VI
R.
2 die gleiche Bedeutung wie R. und *»_ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten für eine R5OOC- oder eine R5OOC.CH_-Gruppe steht, mit der Maßgabe, daß diese Gruppe nicht die gleiche Bedeutung wie R. bzv/. R_ besitzt, umestert, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
1* VII
eft"1
^-Ni^ VII
ψ «2
Ih
,VII
,VII
worin R, und R_ die gleiche Bedeutung wie R. und R_ besitzen, wobei jedoch mindestens einer der beiden Sub-
R R *»»
stituenten für eine -6,N-CO-CH- oder eine o6__N-C0-Gruppe
R7 , R7
R4 steht, und A obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung
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der Formel
VIII *1
VIII
Ii
worin R, und R_ die gl iche Bedeutung wie R. und R_ besitzen^ v;obei jedoch mindestens einer der beiden Substituenten für eine R^O.CO.CH- oder Rt-O.CO-Gruppe, worin
R. und Rr obige Bedeutung besitzen, steht, und A obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel
NH
IHb
worin R,, und R_ obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5382585A (en) * 1992-06-10 1995-01-17 Cassella Ag Pyrimidofuroxans, their preparation and their use
WO2008031566A2 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Novel pyridopyrazine n-oxides

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WO2008031566A2 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 Syngenta Participations Ag Novel pyridopyrazine n-oxides
EP1920654A1 (de) * 2006-09-13 2008-05-14 Syngeta Participations AG Neue Pyridopyrazine N-Oxide
WO2008031566A3 (en) * 2006-09-13 2008-09-18 Syngenta Participations Ag Novel pyridopyrazine n-oxides

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FR2339613A1 (fr) 1977-08-26
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