DE2661037C2 - - Google Patents

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DE2661037C2
DE2661037C2 DE19762661037 DE2661037A DE2661037C2 DE 2661037 C2 DE2661037 C2 DE 2661037C2 DE 19762661037 DE19762661037 DE 19762661037 DE 2661037 A DE2661037 A DE 2661037A DE 2661037 C2 DE2661037 C2 DE 2661037C2
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flunisolide
wt
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powder
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John H. Palo Alto Calif. Us Fried
Richard E. Woodside Calif. Us Jones
Gisela T. Cupertino Calif. Us Haringer
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von "Flunisolid" bei der Bekämpfung von Allergien des Atemtraktes. The invention relates to the use of "flunisolide" in combating allergies of the respiratory tract.

"Flunisolid" ist der gebräuchlichste Name für 6 α -Fluor- 11 β ,21-dihydroxy-16 α ,17 α -isopropylidendiioxypregna-1,4- dien-3,20-dion. "Flunisolide" is the common name for α 6 β -fluoro- 11, 21-dihydroxy-16 α, 17 α -isopropylidendiioxypregna-1,4-diene-3,20-dione. Diese Verbindung und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 31 26 375 beschrieben. This compound and the method for their preparation are described in US-PS 31 26 375 Field Communicator. Sie besitzt eine entzündungshemmende, glykogene, thymolytische, anti-östrogene, anti-androgene und anti-pruritische Wirkung und ist bisher vorwiegend zur Behandlung von örtlichen Entzündungen verwendet worden; It has an anti-inflammatory, glycogenic, thymolytische, anti-estrogenic, anti-androgenic and anti-pruritic effect and has been used primarily to treat local infections so far; vergl. DE-OS 20 15 300 bzw. US-PS 39 34 013, in der Flunisolid-21- acetat verwendet wird, sowie US-PS 35 92 930. DE-OS 20 15 300 and US-PS 39 34 013 used in the flunisolide acetate-21, as well as US-PS 35 92 930 comp..

Es ist allgemein bekannt, daß bestimmte spezifische Steroide zur Behandlung von Asthma verwendet werden können. It is well known that certain specific steroids can be used to treat asthma. Hydrocortison und Prednisolon sind beispielsweise in Form von Aerosol-Suspensionen dafür verwendet worden; Hydrocortisone and prednisolone are used for example in the form of aerosol suspensions therefor; siehe z. see, for example. BJ Allergy, Bd. 29(3), S. 214-221 (1958). BJ Allergy, Vol. 29 (3), pp 214-221 (1958). Weitere Steroide, die in verschiedenen Zubereitungen verwendet worden sind, sind z. Other steroids that have been used in various preparations are for. B. Dexmethasonphosphat (US-PS 32 82 791; J. Allergy, Bd. 34(2), S. 119-126 (1963), Betamethason-17-valerat (JAMA, Bd. 231(4), S. 406-407 (1975) und Triamcinolon-acetonid (J. Allgergy, Bd. 33(1), S. 1-5; Disease, Bd. 109, S. 538-543 (1974)). Es ist auch bekannt, daß Beclomethason-dipropionat (9 α - Chlor-16 β -methyl-prednisolon-17 α ,21-dipropionat) sowie bestimmte andere Steroide, wie Fluocinolon-acetonid (6 α ,9 α -Difluor-11 β ,21 dihydroxy-16 α ,17 α -isopropylidendioxypregna- 1,4-Dien-3,20-dion), in Aerosol-Zusammensetzungen verwendet werden können; siehe DE-OS 23 10 111. In dieser DE-OS wird jedoch beschrieben, daß falls diese Steroide ohne vorherige Behandlung der Teilchen in Aerosol- Zusammensetzungen eingebracht werden, die Teilchen dazu neigen, sich zu vergrößern und sich an den Dosenwänden oder in dem Abgaberöhrchen festzusetzen und schließlich das Röhrchen zu verstopfen, oder die Konzentration des freigesetzten Aerosols verändert werden kann. In der DE-OS B. Dexmethasonphosphat (US-PS 32 82 791;. J. Allergy, Vol 34 (2), pp 119-126 (1963), betamethasone 17-valerate (JAMA, Vol 231 (4), pp 406-. 407 (1975) and triamcinolone acetonide (J. Allgergy, Vol 33 (1), p 1-5;.. Disease, Vol 109, pp 538-543 (1974)). It is also known that beclomethasone dipropionate (9 α - chloro-16 β-methyl-prednisolone-17 α, 21-dipropionate) as well as certain other steroids such as fluocinolone acetonide (6 α, 9 α-difluoro-11 β, 21-dihydroxy-16 α, 17 α -isopropylidendioxypregna- 1,4-diene-3,20-dione), may be used in aerosol compositions, see DE-OS 23 10 111. in this DE-OS but will be described that, if these steroids without prior treatment of the particles compositions are incorporated into aerosol, the particles tend to expand and be fixed to the can walls or in the dispensing tube and eventually to clog the tube, or the concentration of the released aerosol can be varied. in the DE-OS wird daher ein Verfahren zum Solvatisieren der Steroide beschrieben, nach dessen Anwendung die solvatisierten Teilchen nicht mehr dazu neigen, größer zu werden oder in der Aerosol-Zusammensetzung aus der Dispersion auszufallen. is therefore described a method for solvating the steroids not tend to its application, the solvated particles, to be greater than or precipitate in the aerosol composition from the dispersion.

Es wurde nun gefunden, daß sich "Flunisolid" zur Behandlung von Allergien der Atemwege, wie allergischem Schnupfen, Nasenpolypen und Heuschnupfen, eignet. It has now been found that "flunisolide," suitable for the treatment of respiratory allergies such as allergic rhinitis, nasal polyps and hay fever.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von "Flunisolid" bei der Bekämpfung von Allergien des Atemtraktes, insbesondere allergischer Rhinitis und Heuschnupfen. The invention thus relates to the use of "flunisolide" in combating allergies of the respiratory tract, particularly allergic rhinitis and hay fever.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine wäßrige Nasenspraylösung verwendet, die 0,001 bis 0,1 Gew.-% "Flunisolid", 0 bis 50 Gew.-% eines geeigneten organischen Lösungsmittels, 0 bis 5 Gew.-% eines geeigneten pharmazeutischen Zusatzmittels und als Rest Wasser enthält. In a preferred embodiment, an aqueous nasal spray solution is used which contains 0.001 to 0.1 wt .-% "flunisolide", 0 to 50 wt .-% of a suitable organic solvent, 0 to 5 wt .-% of a suitable pharmaceutical additive and the balance contains water.

Bei der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung handelt es sich um 6 α -Fluor-11 β ,21-dihydroxy-16 α ,17 α -isopropyliden- dioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (im folgenden "Flunisolid" genannt) der folgenden Formel: In the inventively used compound is α 6 α-fluoro-11 β, 21-dihydroxy-16, 17 α isopyropylidene dioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione (hereinafter "flunisolide" called) of the following formula:

"Flunisolid" kann in allen seinen Kristallformen (polymorphen Formen) verwendet werden, z. "Flunisolide" can be used in all of its crystalline forms (polymorphic forms), for example. B. in der Form A, die Gegenstand der DE-PS 26 24 924 ist. is for example in the form of A, the subject matter of DE-PS 26 24 924th Die Form A geht nach Erhitzen auf etwa 200°C in die Form B über, welche an der Luft die beständigste Form zu sein scheint. The form A is by heating to about 200 ° C in the form B about which seems to be the most stable form in air. Die Form B hat das in der Tabelle B angegebene Röntgenbeugungsspektrum: Form B has an X-ray diffraction pattern shown in Table B:

Tabelle B table B

Es existiert noch eine weitere polymorphe Form, die hier als Form C bezeichnet wird, welche entweder praktisch reines "Flunisolid" sein kann oder eine bestimmte Menge Methanol enthalten kann, das sich in den Löchern dieses speziellen Kristallgitters befindet, so daß sie ein Methanol-Clathrat bildet. There is still a further polymorphic form which is referred to herein as Form C, which may either be substantially pure "flunisolide," or may contain a certain amount of methanol, which is located in the holes of this particular crystalline lattice, so that it has a methanol clathrate forms. Das Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild der Form C ist in Tabelle C dargestellt. The X-ray diffraction image of Form C is shown in Table C. Die Form C kann durch Erhitzen auf etwa 200°C und Abkühlen auf Zimmertemperatur auch in die beständige Form B umgewandelt werden. Form C can be converted by heating to about 200 ° C and cooling to room temperature in the stable form B.

Tabelle C table C

Bei Verwendung von "Flunisolid" wird einer Person, die an einer Allergie der Atemwege leidet, eine therapeutisch wirksame Menge des "Flunisolids" durch Inhalation durch die Nase verabreicht, wobei eine ausreichende Menge der Verbindung mit der betroffenen Stelle in Kontakt kommen sollte, um eine Verbesserung des Zustandes zu bewirken. When using "flunisolide" of a person who suffers from an allergy of the respiratory system, a therapeutically effective amount of the «Flunisolids" by inhalation through the nose is administered, wherein a sufficient amount of the compound with the affected area should come into contact to form a to effect improvement in the condition. Der befallene Teil des Atemtraktes können z. The affected part of the respiratory tract can,. B. die Nasenhöhlen oder die unteren Luftwege sein. be as the nasal cavities or the lower airways.

Bei der Behandlung von Allergien des Atemtraktes, die im allgemeinen vorwiegend in der Nasengegend auftreten, wie allergischer Schnupfen, Nasenpolypen oder saisonalem Heufieber, werden therapeutisch wirksame Mengen von "Flunisolid" zweck mäßig in die Nasenhöhle gesprüht, während die Person durch die Nase einatmet. In the treatment of allergies of the respiratory tract, that occur predominantly in the nose area, in general, such as allergic rhinitis, nasal polyps or seasonal hay fever, therapeutically effective amounts of "flunisolide" are conveniently moderately sprayed into the nasal cavity, while the person inhales through the nose.

Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge im Fall von Erkrankungen der Nase etwa 0,1-5,0 mg pro Person und pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05-0,25 mg. In general, a therapeutically effective amount is in the case of diseases of the nose about 0.1-5.0 mg per person per day, preferably about 0.05-0.25 mg.

Die Menge kann entweder auf einmal oder in mehreren Teilmengen in festgelegten Abständen während des Tages verabreicht werden. The amount can be administered either at once or in several portions at specified intervals during the day. Die kleineren Teilmengen können etwa 0,01-1,0 mg pro Dosierung betragen. The smaller subsets can be about 0.01-1.0 mg per dosage. Die genaue Dosierung ist unterschiedlich und hängt ua von der Schwere der Erkrankung, der jeweils verwendeten Zusammensetzung, anderen gleichzeitig verwendeten Präparaten und dem einzelnen Patienten ab. The exact dosage varies and depends in part on the severity of the disease, the composition used in each case, from other drugs used simultaneously and the individual patient.

"Flunisolid" kann nach bekannten Verfahren als nasal verabreichbare Zusammensetzung, wie z. "Flunisolide" may by known methods as a nasally administrable composition such. B. als zerstäubbare Flüssigkeit oder als Aerosol formuliert werden, und es kann sich dabei um eine Lösung, eine Dispersion oder eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger handeln, die unter überatmosphärischem Druck mit einem gasförmigen Treibmittel zur Freisetzung als gasförmige Suspension von beispielsweise festen Teilchen (Aerosol) abgefüllt ist oder die sich unter atmosphärischem Druck in einer zusammendrückbaren Flasche oder einem Zerstäuber, einer festen Flasche, die mit einem Pumpventil zum Verteilen von flüssigen Tröpfchen ausgestattet ist, befindet. B. be formulated as a sprayable liquid or as an aerosol, and this may be a solution, a dispersion or a suspension in a suitable liquid carrier act that (under superatmospheric pressure with a gaseous blowing agent to release a gaseous suspension of, for example, solid particles aerosol) is filled or which, located under atmospheric pressure in a squeeze bottle or a nebulizer, a solid bottle, which is equipped with a pump valve for the distribution of liquid droplets.

Eine verwendete Aerosolzusammensetzung enthält etwa 0,001-20 Gew.-% (berechnet auf der Basis der gesamten Zusammensetzung) 6 α -Fluor-11 β ,21-dihydroxy-16 α ,17 a - isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion in einer Teilchengröße von weniger als etwa 100 µm, vorzugsweise weniger als etwa 25 µm insbesondere weniger als etwa 10 µm, wobei sich diese Zusammensetzung in einem Behälter befindet, der für die Verabreichung durch Inhalation geeignet ist. Containing an aerosol composition used about 0.001-20 wt .-% (calculated on the basis of the total composition) of α 6 α-fluoro-11 β, 21-dihydroxy-16, 17 a - isopropylidendioxypregna-1,4-diene-3,20 -dione in a particle size of less than about 100 microns, preferably less than about 25 microns preferably less than about 10 microns, wherein said composition is in a container that is suitable for administration by inhalation. Die Definition "Teilchengröße von weniger als etwa 100 µm" (bzw. weniger als etwa 25 oder 10 µm) bedeutet, daß wenigstens 98% der Teilchen Abmessungen zwischen der Größe eines einzelnen Moleküls und der Größe eines Molekülaggregats aufweisen und dieses Aggregat eine Größe von weniger als etwa 100 µm (bzw. weniger als 25 oder 10 µm) besitzt. The definition "particle size of less than about 100 microns" (or less than about 25 or 10 microns) means that at least 98% of the particles have dimensions between the size of a single molecule and the size of a molecular aggregate, and this aggregate has a size of less than about 100 microns (or less than 25 or 10 microns) has.

Im Fall von Aerosolen ist es - im Gegensatz zu der Offenbarung der DE-OS 23 20 111, wonach die Wirkstoffe Beclamethason-dipropionat oder Fluocinolonacetonid vor der Zubereitung der Zusammensetzung gelöst werden müssen - erfindungsgemäß nicht notwendig, das "Flunisolid" vor der Herstellung der Zusammensetzung zu lösen, da überraschenderweise keine Probleme hinsichtlich eines Wachsens der Kristalle in der Aerosolzusammensetzung auftreten. In the case of aerosols, it is - in contrast to the disclosure of DE-OS 23 20 111, after which the active ingredients beclamethasone dipropionate or fluocinolone acetonide must be resolved before the preparation of the composition - not according to the invention necessary, the "flunisolide" before the preparation of the composition to solve, because surprisingly no problems in terms of a growth of crystals occur in the aerosol composition.

Im allgemeinen wird für die Herstellung eines Aerosols das "Flunisolid" in Form eines feinteiligen festen Materials oder Pulvers verwendet, das in einem geeigneten, flüssig gemachten Treibmittel, welches auch als Suspensionsmedium dient, mit einem nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittel, welches bei Zimmertemperatur flüssig ist, suspendiert ist. In general, the "flunisolide" is used in the form of a finely divided solid material or powder which liquid in a suitable liquefied propellants which also serves as the suspension medium, with a non-ionic surface active agent, which at room temperature for the preparation of an aerosol is suspended. Typische Beispiele für die bekannten selbsttreibenden, pulverhaltigen Zusammensetzungen sind die Zusammensetzungen, die in den US-PS 30 14 844 und 33 22 625 beschrieben werden. Typical examples of the known self-propelling powder-containing compositions are the compositions which are described in the US-PS 30 14 844 and 33 22 625th

Genauer gesagt, enthalten die Aerosolzusammensetzungen den Wirkstoff im allgemeinen in Form eines feinteiligen Pulvers, das etwa 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 bis 3 Gew.-%, der Gesamtzusammensetzung ausmacht. More specifically, the aerosol compositions containing the active ingredient in the form of a finely divided powder containing about 0.01 to 20 wt .-%, preferably about 0.05 to 10 wt .-%, in particular about 0.1 to 3 wt %, of the total composition.

Die Teilchengröße des feinteiligen, festen Pulvers beträgt im allgemeinen weniger als etwa 100 µm, vorzugsweise weniger als etwa 25 µm, insbesondere weniger als etwa 5 µm Durchmesser. The particle size of the finely divided solid powder is generally less than about 100 microns, preferably less than about 25 microns, more preferably less than about 5 microns in diameter. Die Teilchen sollten groß genug sein, daß sie in dem Atemtrakt abgelagert werden und nicht nach dem Einatmen vom Patienten wieder ausgeatmet werden. The particles should be large enough that they are deposited in the respiratory tract and can not be exhaled after inhalation by the patient. Um die besten Ergebnisse zu erhalten, sollte die Größe der Pulverteilchen außerdem im wesentlichen gleichmäßig sein. To get the best results, the size of the powder should also be substantially uniform.

Außerdem ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel anwesend, das etwa 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis 5% und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege etwa 0,25 bis 1 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann, während der Rest der Zusammensetzung aus einem verflüssigten Treibmittel besteht. Moreover, in the composition is a surfactant present, the about 0.1 to 20 wt .-%, preferably about 0.25 to 5%, and especially for the treatment of diseases of the respiratory tract is about 0.25 to 1 wt .-% of the total composition may constitute, while the rest of the composition consists of a liquified propellant.

Als oberflächenaktives Mittel wird vorzugsweise ein flüssiges, nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel verwendet, das ein Hydrophil-Lipophil-Gleichgewichtsverhältnis (HLB) von weniger als etwa 10 aufweist. As the surfactant, a liquid non-ionic surface active agent is preferably used which has a hydrophilic-lipophilic balance ratio (HLB) of less than about 10 degrees. Das HLB-Verhältnis ist ein empirischer Wert, der einen Hinweis auf die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels gibt. The HLB ratio is an empirical value, which gives an indication of the surface-active properties of a surface-active agent. Je niedriger das HLB-Verhältnis, desto stärker lipophil ist das Mittel, und umgekehrt: je höher das HLB-Verhältnis, desto stärker hydrophil ist das Mittel. The lower the HLB ratio, the more lipophilic is the agent, and conversely, the higher the HLB ratio, the more hydrophilic is the agent. Das HLB-Verhältnis ist für gängige Detergentien bekannt, und das Verfahren zur Bestimmung dieses Verhältnisses wird von WC Griffin in "Journal of the Society of Cosmetic Chemists", Band 1, Nr. 5, Seiten 311-326 (1949) beschrieben. The HLB ratio is known for common detergents, and the method of determining this ratio is described by WC Griffin in "Journal of the Society of Cosmetic Chemists", Volume 1, No. 5, pp. 311-326 (1949). Vorzugsweise sollte das verwendete oberflächenaktive Mittel ein HLB- Verhältnis von etwa 1-5 haben. Preferably, the surfactants used should have an HLB ratio of about 1-5. Es ist auch möglich, oberflächen aktive Mittel zu verwenden, die selbst kein HLB- Verhältnis innerhalb dieses Bereiches aufweisen, wenn sie zusammen mit anderen oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden, welche ein solches HLB-Verhältnis aufweisen, daß man eine Mischung mit einem HLB-Verhältnis innerhalb des oben genannten Bereichs erhält. It is also possible to use surface-active agents, which themselves have no HLB ratio within this range, when used together with other surface active agents having such an HLB ratio that a mixture having an HLB ratio is within the above range is obtained.

Geeignet sind solche oberflächenaktiven Mittel, die in dem Treibmittel löslich oder dispergierbar sind. Suitable surfactants are those which are soluble or dispersible in the propellant. Es ist auch wichtig, daß das oberflächenaktive Mittel nicht-reizend und nicht-toxisch ist. It is also important that the surfactant is non-irritating and non-toxic.

Es wurde gefunden, daß als flüssige, nicht-ionische ober flächenaktive Mittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit etwa 6-22 Kohlenstoffatomen, wie Kapron-, Oktan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Eläostearin- und Ölsäure, mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol, oder ein cyclisches Anhydrid von diesen, wie z. It has been found that, as a liquid, non-ionic surfactants above for the compositions of this invention the esters or Teilester of fatty acids having about 6-22 carbon atoms, such as Kapron-, octanoic, lauric, palmitic, stearic, linoleic linolenic, eleostearic and oleic acids with an aliphatic polyhydric alcohol or a cyclic anhydride thereof, such. B. Äthylenglykol, Glyzerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit abgeleiteten Hexitole (Sorbitanester) sowie die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester geeignet sind. As ethylene glycol, glycerol, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, hexitols derived from sorbitol (sorbitan esters) and the polyoxyethylene and polyoxypropylene derivatives of these esters are suitable. Es können auch gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, verwendet werden. It is also mixed esters, such as mixed or natural glycerides may be employed.

Bevorzugt werden als oberflächenaktive Mittel die Oleate von Sorbitan, z. are preferred as the surfactants, the oleates of sorbitan, eg. B. Sorbitansesquioleat, Sorbitan-monooleat und Sorbitan trioleat. B. sorbitan, sorbitan monooleate and sorbitan trioleate.

Beispiele für weitere geeignete oberflächenaktive Mittel sind: Examples of other suitable surfactants are:

Sorbitan-monolaurat Sorbitan monolaurate
Polyoxyäthylen-sorbittetraoleat Polyoxyethylene sorbitol tetraoleate
Polyoxyäthylen-sorbitpentaoleat. Polyoxyethylene sorbitpentaoleat.

Sofern ein Treibmittel verwendet wird, ist ein verflüssigbares Treibmittel zweckmäßig, das bei Zimmertemperatur (18°C) und unter atmosphärischem Druck (1013 mbar) gasförmig ist, dh, es sollte einen Siedepunkt von weniger als etwa 18°C bei atmosphärischem Druck haben und nicht-toxisch sein. If a propellant is used, a liquefiable propellant is expedient that at room temperature (18 ° C) and atmospheric pressure (1013 mbar) is gaseous, that is, it should have a boiling point of less than about 18 ° C at atmospheric pressure and not be -toxisch.

Geeignete verflüssigbare Treibmittel sind die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Pentan. Suitable liquefiable blowing agents include the lower alkanes containing up to 5 carbon atoms, such as butane and pentane. Die am besten geeigneten Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, die als "Freone" bezeichnet werden. The most suitable propellants are the fluorinated and fluorochlorinated lower alkanes, referred to as "freon". Es können auch Mischungen der oben genannten Treibmittel verwendet werden. It can also be used mixtures of the aforementioned propellants.

Gewöhnlich ist es wünschenswert, den Gasdruck innerhalb der von dem erwünschten spezifischen Gewicht des Treibmittels gesetzten Grenzen so niedrig wie möglich zu halten, um einfache Behälter gefahrlos verwenden zu können und um einen zu hohen Druck zu vermeiden, der das Pulveraerosol zu weit dispergieren würde. Usually, it is desirable to keep the gas pressure within the desired on the specific gravity of the propellant limits as low as possible to use simple containers safely and to avoid an excessive pressure that would disperse the powder aerosol too far. Wenn stärkere Behälter, zum Beispiel aus rostfreiem Stahl, verwendet werden können und das Feststoff medikament zur Inhalation in die Lunge bestimmt ist, ist es vorteilhaft, ein Treibmittel mit einem Druck von etwa 3,8-4,5 bar zu verwenden; If stronger containers, for example can be made of stainless steel, is used and the solid medicament is intended for inhalation into the lungs, it is advantageous to use a blowing agent at a pressure of approximately 3.8-4.5 bar; dieser Druck ermöglicht eine vollständige Aerosolbildung, bevor der Strom den hinterenTeil der Kehle erreicht. this pressure enables complete aerosol formation before the current reaches the rump of the throat. Da das Pulver in der Zusammensetzung bereits in der gewünschten Teilchengröße dispergiert ist, ist es nicht notwendig, in dem Ventil oder der Sprühvorrichtung eine weitere Zerkleinerung vorzunehmen, so daß Ventile einfacher Konstruktion verwendet werden können. Since the powder is dispersed in the composition already in the desired particle size, it is not necessary to make a further comminution in the valve or the spray device so that valves a simple construction can be used.

Bei der Herstellung erfindungsgemäß verwendbarer Aerosole wird ein Behälter, der mit einem geeigneten Ventil ausgestattet ist, zuerst mit einem Treibmittel gefüllt, worin das feinteilige Pulver suspendiert ist. In the preparation according to the invention usable aerosol, a container equipped with a suitable valve is filled with a first propellant, wherein the finely divided powder is suspended. Der Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge eines trockenen Pulvers, das auf die vorbestimmte Teilchengröße gemahlen worden ist, oder mit einer Aufschlämmung des Pulvers in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel gefüllt werden. The container may first be filled in the cooled liquid propellant with a weighed amount of a dry powder that has been ground to the predetermined particle size, or with a slurry of the powder. Gegebenenfalls und vorzugsweise kann das Pulver zuerst mit dem oberflächenaktiven Mittel angerieben oder zu einer gleichmäßigen Paste homogenisiert werden, beispielsweise in einem Mörser. Optionally, and preferably, the powder can first rubbed with the surface active agent or can be homogenized to form a uniform paste, for example in a mortar. Diese Paste wird dann in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel dispergiert. This paste is then dispersed in the cooled liquid propellant. Dieses Verfahren begünstigt ein gleichmäßiges Netzen der Pulverteilchen. This process promotes a uniform network of the powder. Der Behälter kann auch gefüllt werden, indem Pulver und Treibmittel nach dem normalen Füllverfahren eingefüllt werden, oder es kann eine Aufschlämmung des Pulvers in derjenigen Komponente des Treibmittels, welche oberhalb von Zimmertemperatur siedet, in den Behälter gegeben, das Ventil an Ort und Stelle verschlossen und der Rest des Treibmittels unter Druck durch die Ventildüse eingefüllt werden. The container may also be filled by powder and blowing agent are introduced according to the normal filling, or it may be a slurry of the powder in that component of the propellant which boils above room temperature, placed in the container, closed the valve in place and the remainder of the propellant are charged under pressure through the valve nozzle. Bei Betätigung des Ventils wird das Pulver in einem Treibmittelstrom freigesetzt, das Treibmittel verdampft, und es verbleibt ein trockenes Aerosolpulver. Upon actuation of the valve, the powder is released in a propellant stream, the propellant evaporates and leaving a dry aerosol powder. Die Menge, die bei jeder Betätigung des Ventils freigesetzt wird, ist regulierbar. The amount that is released at each actuation of the valve, is adjustable. Während der Herstellung des Produkts sollte darauf geachtet werden, daß die Absorption von Feuchtigkeit auf einem Minimum gehalten wird, da das Pulver durch das Wasser nachteilig beeinflußt werden kann. During the manufacture of the product should be taken to ensure that the absorption of moisture is kept to a minimum, because the powder may be adversely affected by the water. Dies kann leicht erreicht werden, indem man in einer entfeuchteten Atmosphäre arbeitet und nur trockene Materialien und Vorrichtungen verwendet. This can easily be achieved by working in a dehumidified atmosphere and only dry materials and devices used.

Neben den oben beschriebenen Aerosolzusammensetzungen kann die Verabreichung an den Patienten zweckmäßig auch in Form einer zerstäubbaren flüssigen Lösung erfolgen. Besides the above described compositions, the aerosol administration to the patient may conveniently take the form of a sprayable liquid solution. Falls ein Aerosol verwendet wird, wird ein Auslaß vorgesehen, der zur Freisetzung in die Nasenwege geeignet ist. If an aerosol is used, an outlet is provided which is suitable for release into the nasal passages. Derartig angepaßte Vorrichtungen sind bekannt. Such adapted devices are known.

Andererseits läßt sich eine flüssige Flunisolidlösung gut aus einer zusammendrückbaren Flasche oder einer anderen Zerstäubervorrichtung spenden. On the other hand, a liquid Flunisolidlösung can donate well from a squeeze bottle or other atomizing device. Die Zusammensetzung der Nasen spraylösung kann zweckmäßigerweise etwa 0,001-0,1 Gew.-% "Flunisolid", etwa 0-50 Gew.-% eines geeigneten organischen Lösungsmittels, etwa 0-5 Gew.-% eines geeigneten pharmazeutischen Zusatzmittels und als Rest Wasser enthalten. can spray solution, the composition of the lugs preferably about 0.001-0.1 wt .-% "flunisolide," about 0-50 wt .-% of a suitable organic solvent, about 0-5 wt .-% of a suitable pharmaceutical additive and the balance water contain. Die Lösung ist vorzugsweise isotonisch und hat einen pH-Wert von etwa 4,0-8,0, insbesondere von etwa 5,0-7,0. The solution is preferably isotonic and has a pH of about 4.0-8.0, in particular about 5.0-7.0.

Geeignete organische Lösungsmittel sind z. Suitable organic solvents are, for. B. nicht-toxische Glykole, Alkohole oder verträgliche Mischungen von diesen. B. non-toxic glycols, alcohols, or compatible mixtures of these. Zufriedenstellende Glykollösungsmittel sind z. Satisfactory glycol solvent are for. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200-20 000; For example, propylene glycol, polyethylene glycol with a molecular weight of about 200 to 20,000; Glyzerin, Butylenglykol und Hexylenglykol. Glycerin, butylene glycol and hexylene. Von diesen werden Propylenglykol, Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 3 000-10 000 und Mischungen von diesen bevorzugt. Of these, propylene glycol, polyethylene glycol with a molecular weight of about 3000 to 10,000 and mixtures of these. An Alkohollösungsmitteln sind Isopropylalkohol, Äthanol und dergleichen geeignet. An alcohol solvents isopropyl alcohol, ethanol and the like are suitable.

Geeignete pharmazeutische Zusatzmittel sind z. Suitable pharmaceutical additives are, for. B. Substanzen, die nicht-toxisch und bekannt dafür sind, daß sie das Mikrobenwachstum verhindern (Konservierungsmittel), den richtigen pH-Wert ergeben (Puffermittel), eine Oxydation verhindern (Anti-Oxydationsmittel) oder in anderer Weise die Wirksamkeit der Lösung erhöhen oder erhalten. As substances that are non-toxic and known to prevent microbial growth (a preservative), give the correct pH value (buffering agent), an oxidation preventing (anti oxidant) or increase the efficacy of the solution in some other way or receive.

Geeignete Konservierungsmittel sind ua Benzalkoniumchlorid, Chloräthanol, Methylparaben, Propylparaben und andere bekannte Mittel. Suitable preservatives include benzalkonium chloride, chloroethanol, methyl paraben, propyl paraben and other known means. Geeignete Puffermittel sind z. Suitable buffering agents are, for. B. anorganische oder organische Säure-Basen-Paare, wie Zitrat, Phosphat, Tartrat und dergleichen, vorzugsweise Zitratpuffer. For example, inorganic or organic acid-base pairs such as citrate, phosphate, tartrate, and the like, preferably citrate buffer. Als Antioxydationsmittel sind z. As antioxidant z. B. geeignet: Zitronensäure, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und dergleichen. B. suitable: citric acid, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), propyl gallate, and the like.

Eine besonders wirksame Nasensprayzusammensetzung umfaßt etwa 0,001-0,01 Gew.-% "Flunisolid", etwa 0-20 Gew.-% Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 6000), etwa 15-20 Gew.-% Propylenglykol, etwa 0,01-1,0 Gew.-% an geeigneten Zusatzmitteln und als Rest Wasser; A particularly effective nasal spray composition comprises about 0.001-0.01 wt .-% "flunisolide," about 0-20 wt .-% polyethylene glycol (molecular weight 6000), about 15-20 wt .-% of propylene glycol, about 0.01-1, 0 wt .-% of suitable additives and the balance water; der pH-Wert ist auf etwa 6,0 ± 1,0 eingestellt. the pH is adjusted to about 6.0 ± 1.0.

Zur Herstellung der Lösung für die Anwendung in der Nase, wird zunächst das "Flunisolid" in dem Lösungsmittel gelöst, danach werden die Zusatzmittel in Wasser gelöst, und schließlich werden die zwei Lösungen miteinander gemischt. To prepare the solution for the application in the nose, the first "flunisolide" is dissolved in the solvent, after which the additives are dissolved in water, and finally the two solutions are mixed together.

Im Fall von Aerosolen umfassen die Zusammensetzungen "Flunisolid" in Verbindung mit einer wirksamen Menge eines Treibmittels (Trägers) und eines obeflächenaktiven Mittels, während die Nasensprays typische wäßrige Zusammensetzungen von "Flunisolid" mit pharmazeutisch wirksamen Mengen von geeigneten Lösungsmitteln und Zusatzmitteln sein können. In the case of aerosols, the compositions "flunisolide" in association with an effective amount of a blowing agent (carrier) and a obeflächenaktiven agent while the nasal spray may be typical aqueous compositions of "flunisolide" with pharmaceutically effective amounts of suitable solvents and additives.

Herstellungsbeispiele für Nasenspraylösungen Preparations for nasal spray solutions 1) 1) Gew.-% Wt .-%
Flunisolid flunisolide 0,025 0,025
Polyäthylenglykol 6000 polyethylene glycol 6000 15,0 15.0
Propylenglykol propylene glycol 20,0 20.0
Benzalkoniumchlorid benzalkonium chloride 0,01 0.01
Zitronensäure (wasserfrei) Citric acid (anhydrous) 0,05 0.05
Wasser water auf 100,00 to 100.00
pH-Wert eingestellt auf 6,0 ± 1,0 @ pH adjusted to 6.0 ± 1.0 @ 2) @ 2) @ Flunisolid flunisolide 0,01 0.01
Natriumchlorid sodium chloride 0,7 0.7
Propylenglykol propylene glycol 20,0 20.0
Benzalkoniumchlorid benzalkonium chloride 0,01 0.01
Wasser water auf 100,00 to 100.00
3) @ 3) @ Flunisolid flunisolide 0,01 0.01
95%iges Äthanol USP 95% ethanol USP 7,0 7.0
Natriumchlorid sodium chloride 0,80 0.80
Benzalkoniumchlorid benzalkonium chloride 0,01 0.01
Wasser water auf 100,00 to 100.00

Claims (2)

1. Verwendung von 6 α -Fluor-11 β ,21-dihydroxy-16 α ,17 α - isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion ("Flunisolid") bei der Bekämpfung von Allergien des Atemtraktes, insbesondere allergischer Rhinitis und Heuschnupfen. 1. Use of 6 α-fluoro-11 β, 21-dihydroxy-16 α, 17 α - isopropylidendioxypregna-1,4-diene-3,20-dione ( "flunisolide") in combating allergies of the respiratory tract, in particular allergic rhinitis and hay fever.
2. Verwendung nach Anspruch 1 in Form einer wäßrigen Nasenspraylösung, die 0,001 bis 0,1 Gew.-% "Flunisolid", bis zu 50 Gew.-% eines organischen Lösungsmittels, bis zu 5 Gew.-% eines pharmazeutischen Zusatzmittels und als Rest Wasser enthält. 2. Use according to claim 1 in the form of an aqueous nasal spray solution containing 0.001 to 0.1 wt .-% "flunisolide," up to 50 wt .-% of an organic solvent, up to 5 wt .-% of a pharmaceutical additive and the balance contains water.
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