DE2661037C2

DE2661037C2 -

Info

Publication number: DE2661037C2
Application number: DE2661037A
Authority: DE
Inventors: John H. Palo Alto Calif. Us Fried; Richard E. Woodside Calif. Us Jones; Gisela T. Cupertino Calif. Us Haringer
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1975-05-27
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1989-04-06
Also published as: MY8000275A; MX3864E; JPS51144719A; DE2624924A1; SE421426B; ES448220A1; IL49652A; NZ180946A; FR2361900A1; AU506080B2; HK8580A; SE7605927L; DE2624924C2; IL49652A0; FR2361900B1; GB1525181A; NL7605699A; CA1075228A; ATA388376A; AT357702B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von "Flunisolid" bei der Bekämpfung von Allergien des Atemtraktes.The invention relates to the use of "flunisolide" in combating allergies of the respiratory tract.

"Flunisolid" ist der gebräuchlichste Name für 6α-Fluor- 11β,21-dihydroxy-16α,17α-isopropylidendiioxypregna-1,4- dien-3,20-dion. Diese Verbindung und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 31 26 375 beschrieben. Sie besitzt eine entzündungshemmende, glykogene, thymolytische, anti-östrogene, anti-androgene und anti-pruritische Wirkung und ist bisher vorwiegend zur Behandlung von örtlichen Entzündungen verwendet worden; vergl. DE-OS 20 15 300 bzw. US-PS 39 34 013, in der Flunisolid-21- acetat verwendet wird, sowie US-PS 35 92 930."Flunisolide" is the common name for α 6 β -fluoro- 11, 21-dihydroxy-16 α, 17 α -isopropylidendiioxypregna-1,4-diene-3,20-dione. This compound and the process for its preparation are described in US-PS 31 26 375. It has an anti-inflammatory, glycogenic, thymolytic, anti-estrogenic, anti-androgenic and anti-pruritic action and has hitherto been used mainly for the treatment of local inflammation; See DE-OS 20 15 300 and US-PS 39 34 013, in which flunisolide 21-acetate is used, as well as US-PS 35 92 930.

Es ist allgemein bekannt, daß bestimmte spezifische Steroide zur Behandlung von Asthma verwendet werden können. Hydrocortison und Prednisolon sind beispielsweise in Form von Aerosol-Suspensionen dafür verwendet worden; siehe z. B. J. Allergy, Bd. 29(3), S. 214-221 (1958). Weitere Steroide, die in verschiedenen Zubereitungen verwendet worden sind, sind z. B. Dexmethasonphosphat (US-PS 32 82 791; J. Allergy, Bd. 34(2), S. 119-126 (1963), Betamethason-17-valerat (JAMA, Bd. 231(4), S. 406-407 (1975) und Triamcinolon-acetonid (J. Allgergy, Bd. 33(1), S. 1-5; Disease, Bd. 109, S. 538-543 (1974)). Es ist auch bekannt, daß Beclomethason-dipropionat (9α- Chlor-16β-methyl-prednisolon-17α,21-dipropionat) sowie bestimmte andere Steroide, wie Fluocinolon-acetonid (6α,9α-Difluor-11β,21 dihydroxy-16α,17α-isopropylidendioxypregna- 1,4-Dien-3,20-dion), in Aerosol-Zusammensetzungen verwendet werden können; siehe DE-OS 23 10 111. In dieser DE-OS wird jedoch beschrieben, daß falls diese Steroide ohne vorherige Behandlung der Teilchen in Aerosol- Zusammensetzungen eingebracht werden, die Teilchen dazu neigen, sich zu vergrößern und sich an den Dosenwänden oder in dem Abgaberöhrchen festzusetzen und schließlich das Röhrchen zu verstopfen, oder die Konzentration des freigesetzten Aerosols verändert werden kann. In der DE-OS wird daher ein Verfahren zum Solvatisieren der Steroide beschrieben, nach dessen Anwendung die solvatisierten Teilchen nicht mehr dazu neigen, größer zu werden oder in der Aerosol-Zusammensetzung aus der Dispersion auszufallen.It is well known that certain specific steroids can be used to treat asthma. Hydrocortisone and prednisolone have been used, for example, in the form of aerosol suspensions; see, for. BJ Allergy, Vol. 29 (3), pp. 214-221 (1958). Other steroids that have been used in various preparations are, for. Dexmethasone Phosphate (U.S. Patent 3,282,791, J. Allergy, Vol. 34 (2), pp. 119-126 (1963), betamethasone 17-valerate (JAMA, Vol. 231 (4), p. 407 (1975) and triamcinolone acetonide (J. Allgergy, Vol. 33 (1), pp. 1-5; Disease, Vol. 109, pp. 538-543 (1974)). It is also known that beclomethasone dipropionate (9 α - chloro-16 β-methyl-prednisolone-17 α, 21-dipropionate) as well as certain other steroids such as fluocinolone acetonide (6 α, 9 α-difluoro-11 β, 21-dihydroxy-16 α, 17 α -isopropylidenedioxypregna-1,4-diene-3,20-dione), can be used in aerosol compositions, see DE-OS 23 10 111. However, in this DE-OS is described that if these steroids without prior treatment of the particles may be incorporated into aerosol compositions which tend to increase in size and adhere to the can walls or in the delivery tube and eventually clog the tube or alter the concentration of released aerosol Thus, a method is described for solvating the steroids, after which the solvated particles no longer tend to become larger or precipitate out of the dispersion in the aerosol composition.

Es wurde nun gefunden, daß sich "Flunisolid" zur Behandlung von Allergien der Atemwege, wie allergischem Schnupfen, Nasenpolypen und Heuschnupfen, eignet.It has now been found that "flunisolide" for the treatment of respiratory allergies, such as allergic rhinitis, nasal polyps and hay fever.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von "Flunisolid" bei der Bekämpfung von Allergien des Atemtraktes, insbesondere allergischer Rhinitis und Heuschnupfen.The invention thus relates to the use of "Flunisolide" in the control of respiratory allergy, especially allergic rhinitis and hay fever.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine wäßrige Nasenspraylösung verwendet, die 0,001 bis 0,1 Gew.-% "Flunisolid", 0 bis 50 Gew.-% eines geeigneten organischen Lösungsmittels, 0 bis 5 Gew.-% eines geeigneten pharmazeutischen Zusatzmittels und als Rest Wasser enthält.In a preferred embodiment, an aqueous Used nasal spray solution containing 0.001 to 0.1% by weight "Flunisolide", 0 to 50 wt .-% of a suitable organic Solvent, 0 to 5 wt .-% of a suitable pharmaceutical Additive and contains water as the remainder.

Bei der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung handelt es sich um 6α-Fluor-11β,21-dihydroxy-16α,17α-isopropyliden- dioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (im folgenden "Flunisolid" genannt) der folgenden Formel: In the inventively used compound is α 6 α-fluoro-11 β, 21-dihydroxy-16, 17 α isopyropylidene dioxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione (hereinafter "flunisolide" called) of the following formula:

"Flunisolid" kann in allen seinen Kristallformen (polymorphen Formen) verwendet werden, z. B. in der Form A, die Gegenstand der DE-PS 26 24 924 ist. Die Form A geht nach Erhitzen auf etwa 200°C in die Form B über, welche an der Luft die beständigste Form zu sein scheint. Die Form B hat das in der Tabelle B angegebene Röntgenbeugungsspektrum: "Flunisolide" can be found in all its crystal forms (polymorphic Shapes) are used, for. B. in the form A, the Subject of DE-PS 26 24 924 is. The form A goes after Heat to about 200 ° C in the form B over, which at the Air seems to be the most consistent form. The form B has the X-ray diffraction spectrum given in Table B:

Tabelle B Table B

Es existiert noch eine weitere polymorphe Form, die hier als Form C bezeichnet wird, welche entweder praktisch reines "Flunisolid" sein kann oder eine bestimmte Menge Methanol enthalten kann, das sich in den Löchern dieses speziellen Kristallgitters befindet, so daß sie ein Methanol-Clathrat bildet. Das Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild der Form C ist in Tabelle C dargestellt. Die Form C kann durch Erhitzen auf etwa 200°C und Abkühlen auf Zimmertemperatur auch in die beständige Form B umgewandelt werden. There is another polymorphic form, here as Form C, which is either practically pure "Flunisolide" may be or contain a certain amount of methanol That can be in the holes of this particular Crystal lattice is located so that they are a methanol clathrate forms. The X-ray diffraction image of the form C is shown in Table C. Form C can be heated by heating about 200 ° C and cooling to room temperature in the stable form B are transformed.

Tabelle C Table C

Bei Verwendung von "Flunisolid" wird einer Person, die an einer Allergie der Atemwege leidet, eine therapeutisch wirksame Menge des "Flunisolids" durch Inhalation durch die Nase verabreicht, wobei eine ausreichende Menge der Verbindung mit der betroffenen Stelle in Kontakt kommen sollte, um eine Verbesserung des Zustandes zu bewirken. Der befallene Teil des Atemtraktes können z. B. die Nasenhöhlen oder die unteren Luftwege sein.When using "flunisolide" is a person who at one Respiratory allergy suffers, a therapeutically effective amount of "Flunisolids" administered by inhalation through the nose, being a sufficient amount of the compound with the affected Contact should come to an improvement to effect the state. The affected part of the respiratory tract can z. As the nasal cavities or lower airways.

Bei der Behandlung von Allergien des Atemtraktes, die im allgemeinen vorwiegend in der Nasengegend auftreten, wie allergischer Schnupfen, Nasenpolypen oder saisonalem Heufieber, werden therapeutisch wirksame Mengen von "Flunisolid" zweck mäßig in die Nasenhöhle gesprüht, während die Person durch die Nase einatmet.In the treatment of allergies of the respiratory tract, which in the general, mainly in the nasal area, as allergic Runny nose, nasal polyp or seasonal hay fever, Therapeutically effective amounts of "flunisolide" purpose moderately sprayed into the nasal cavity while the person is through inhale the nose.

Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge im Fall von Erkrankungen der Nase etwa 0,1-5,0 mg pro Person und pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05-0,25 mg.In general, a therapeutically effective amount is Case of diseases of the nose about 0.1-5.0 mg per person and per day, preferably about 0.05-0.25 mg.

Die Menge kann entweder auf einmal oder in mehreren Teilmengen in festgelegten Abständen während des Tages verabreicht werden. Die kleineren Teilmengen können etwa 0,01-1,0 mg pro Dosierung betragen. Die genaue Dosierung ist unterschiedlich und hängt u. a. von der Schwere der Erkrankung, der jeweils verwendeten Zusammensetzung, anderen gleichzeitig verwendeten Präparaten und dem einzelnen Patienten ab.The amount can be either at one time or in multiple subsets administered at fixed intervals during the day become. The smaller subsets may be about 0.01-1.0 mg per Dosage amount. The exact dosage is different and depends u. a. from the severity of the disease, respectively used composition, others used simultaneously Preparations and the individual patient.

"Flunisolid" kann nach bekannten Verfahren als nasal verabreichbare Zusammensetzung, wie z. B. als zerstäubbare Flüssigkeit oder als Aerosol formuliert werden, und es kann sich dabei um eine Lösung, eine Dispersion oder eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger handeln, die unter überatmosphärischem Druck mit einem gasförmigen Treibmittel zur Freisetzung als gasförmige Suspension von beispielsweise festen Teilchen (Aerosol) abgefüllt ist oder die sich unter atmosphärischem Druck in einer zusammendrückbaren Flasche oder einem Zerstäuber, einer festen Flasche, die mit einem Pumpventil zum Verteilen von flüssigen Tröpfchen ausgestattet ist, befindet."Flunisolide" can be called nasal by known methods administrable composition, such as. B. as a sprayable liquid or formulated as an aerosol, and it may be a Solution, a dispersion or a suspension in a suitable liquid carrier, which is under superatmospheric Pressure with a gaseous propellant for release as gaseous suspension of, for example, solid particles (aerosol) bottled or under atmospheric pressure in a squeezable bottle or nebulizer, a solid bottle, with a pumping valve for distributing equipped with liquid droplets.

Eine verwendete Aerosolzusammensetzung enthält etwa 0,001-20 Gew.-% (berechnet auf der Basis der gesamten Zusammensetzung) 6α-Fluor-11β,21-dihydroxy-16α,17a- isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion in einer Teilchengröße von weniger als etwa 100 µm, vorzugsweise weniger als etwa 25 µm insbesondere weniger als etwa 10 µm, wobei sich diese Zusammensetzung in einem Behälter befindet, der für die Verabreichung durch Inhalation geeignet ist. Die Definition "Teilchengröße von weniger als etwa 100 µm" (bzw. weniger als etwa 25 oder 10 µm) bedeutet, daß wenigstens 98% der Teilchen Abmessungen zwischen der Größe eines einzelnen Moleküls und der Größe eines Molekülaggregats aufweisen und dieses Aggregat eine Größe von weniger als etwa 100 µm (bzw. weniger als 25 oder 10 µm) besitzt.Containing an aerosol composition used about 0.001-20 wt .-% (calculated on the basis of the total composition) of α 6 α-fluoro-11 β, 21-dihydroxy-16, 17 a - isopropylidendioxypregna-1,4-diene-3,20 -dione in a particle size of less than about 100 microns, preferably less than about 25 microns, more preferably less than about 10 microns, wherein this composition is in a container which is suitable for administration by inhalation. The definition "particle size of less than about 100 microns" (or less than about 25 or 10 microns) means that at least 98% of the particles have dimensions between the size of a single molecule and the size of a molecular aggregate and that aggregate has a size of less than about 100 microns (or less than 25 or 10 microns) has.

Im Fall von Aerosolen ist es - im Gegensatz zu der Offenbarung der DE-OS 23 20 111, wonach die Wirkstoffe Beclamethason-dipropionat oder Fluocinolonacetonid vor der Zubereitung der Zusammensetzung gelöst werden müssen - erfindungsgemäß nicht notwendig, das "Flunisolid" vor der Herstellung der Zusammensetzung zu lösen, da überraschenderweise keine Probleme hinsichtlich eines Wachsens der Kristalle in der Aerosolzusammensetzung auftreten.In the case of aerosols it is - contrary to the disclosure DE-OS 23 20 111, after which the active ingredients Beclamethasone dipropionate or fluocinolone acetonide before Preparation of the composition must be solved - according to the invention not necessary, the "flunisolide" before the preparation of To solve composition, since surprisingly no Problems with growing the crystals in the aerosol composition occur.

Im allgemeinen wird für die Herstellung eines Aerosols das "Flunisolid" in Form eines feinteiligen festen Materials oder Pulvers verwendet, das in einem geeigneten, flüssig gemachten Treibmittel, welches auch als Suspensionsmedium dient, mit einem nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittel, welches bei Zimmertemperatur flüssig ist, suspendiert ist. Typische Beispiele für die bekannten selbsttreibenden, pulverhaltigen Zusammensetzungen sind die Zusammensetzungen, die in den US-PS 30 14 844 und 33 22 625 beschrieben werden.In general, for the production of an aerosol the "Flunisolide" in the form of a finely divided solid material or Powder used in a suitable, made liquid Propellant, which also serves as a suspension medium, with a nonionic surfactant which is included in Room temperature is liquid, is suspended. Typical examples for the known self-propelled, powdery Compositions are the compositions described in the US-PS 30 14 844 and 33 22 625 described become.

Genauer gesagt, enthalten die Aerosolzusammensetzungen den Wirkstoff im allgemeinen in Form eines feinteiligen Pulvers, das etwa 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 bis 3 Gew.-%, der Gesamtzusammensetzung ausmacht.More specifically, the aerosol compositions contain the active ingredient generally in the form of a finely divided Powder, which is about 0.01 to 20 wt .-%, preferably about 0.05 to 10 wt .-%, in particular about 0.1 to 3 wt .-%, the total composition.

Die Teilchengröße des feinteiligen, festen Pulvers beträgt im allgemeinen weniger als etwa 100 µm, vorzugsweise weniger als etwa 25 µm, insbesondere weniger als etwa 5 µm Durchmesser. Die Teilchen sollten groß genug sein, daß sie in dem Atemtrakt abgelagert werden und nicht nach dem Einatmen vom Patienten wieder ausgeatmet werden. Um die besten Ergebnisse zu erhalten, sollte die Größe der Pulverteilchen außerdem im wesentlichen gleichmäßig sein.The particle size of the finely divided, solid powder is generally less than about 100 microns, preferably less than about 25 microns, especially less than about 5 μm diameter. The particles should be big enough that they are deposited in the respiratory tract and not after the Inhalation by the patient to be exhaled again. To the best To obtain results, the size of the powder particles should be also be substantially uniform.

Außerdem ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel anwesend, das etwa 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis 5% und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege etwa 0,25 bis 1 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann, während der Rest der Zusammensetzung aus einem verflüssigten Treibmittel besteht.In addition, in the composition is a surface active Agent present, which is about 0.1 to 20 wt .-%, preferably about 0.25 to 5% and especially for the treatment of diseases respiratory tract about 0.25 to 1% by weight of the total composition can make up while the rest of the composition is off a liquefied propellant.

Als oberflächenaktives Mittel wird vorzugsweise ein flüssiges, nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel verwendet, das ein Hydrophil-Lipophil-Gleichgewichtsverhältnis (HLB) von weniger als etwa 10 aufweist. Das HLB-Verhältnis ist ein empirischer Wert, der einen Hinweis auf die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels gibt. Je niedriger das HLB-Verhältnis, desto stärker lipophil ist das Mittel, und umgekehrt: je höher das HLB-Verhältnis, desto stärker hydrophil ist das Mittel. Das HLB-Verhältnis ist für gängige Detergentien bekannt, und das Verfahren zur Bestimmung dieses Verhältnisses wird von W.C. Griffin in "Journal of the Society of Cosmetic Chemists", Band 1, Nr. 5, Seiten 311-326 (1949) beschrieben. Vorzugsweise sollte das verwendete oberflächenaktive Mittel ein HLB- Verhältnis von etwa 1-5 haben. Es ist auch möglich, oberflächen aktive Mittel zu verwenden, die selbst kein HLB- Verhältnis innerhalb dieses Bereiches aufweisen, wenn sie zusammen mit anderen oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden, welche ein solches HLB-Verhältnis aufweisen, daß man eine Mischung mit einem HLB-Verhältnis innerhalb des oben genannten Bereichs erhält.As surface-active agent is preferably a liquid, nonionic surfactant used, the a hydrophile-lipophile balance ratio (HLB) of less than about 10. The HLB ratio is one empirical value indicating the surfactant Properties of a surfactant. ever lower the HLB ratio, the more lipophilic it is the mean, and vice versa: the higher the HLB ratio, the more more hydrophilic is the agent. The HLB ratio is for common detergents known, and the method for determining this ratio is from WC. Griffin in "Journal of the Society of Cosmetic Chemists", Vol. 1, No. 5, pp. 311-326 (1949). Preferably the surfactant used should be an HLB Ratio of about 1-5 have. It is also possible to have surfaces to use active agents which themselves do not have HLB Ratio within this range, if they used together with other surfactants which have such an HLB ratio that one a mixture with an HLB ratio within the above receives the mentioned area.

Geeignet sind solche oberflächenaktiven Mittel, die in dem Treibmittel löslich oder dispergierbar sind. Es ist auch wichtig, daß das oberflächenaktive Mittel nicht-reizend und nicht-toxisch ist.Suitable surfactants are those which are used in the Propellants are soluble or dispersible. It is also important that the surfactant non-irritating and is non-toxic.

Es wurde gefunden, daß als flüssige, nicht-ionische ober flächenaktive Mittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit etwa 6-22 Kohlenstoffatomen, wie Kapron-, Oktan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Eläostearin- und Ölsäure, mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol, oder ein cyclisches Anhydrid von diesen, wie z. B. Äthylenglykol, Glyzerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit abgeleiteten Hexitole (Sorbitanester) sowie die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester geeignet sind. Es können auch gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, verwendet werden.It was found that as a liquid, non-ionic ober surface-active agents for the compositions according to the invention the esters or partial esters of fatty acids with about 6-22 carbon atoms, such as capron, octane, Lauric, palmitic, stearic, linoleic, linolenic, levostearin and oleic acid, with an aliphatic polyvalent one Alcohol, or a cyclic anhydride of these, such as. B. Ethylene glycol, glycerine, erythritol, arabitol, mannitol, sorbitol, the sorbitol-derived hexitols (sorbitan esters) and the polyoxyethylene and polyoxypropylene derivatives this ester are suitable. It can also be mixed esters, such as mixed or natural glycerides.

Bevorzugt werden als oberflächenaktive Mittel die Oleate von Sorbitan, z. B. Sorbitansesquioleat, Sorbitan-monooleat und Sorbitan trioleat.Are preferred as surface-active Means the Oleate of Sorbitan, z. B. Sorbitan sesquioleate, sorbitan monooleate and sorbitan trioleate.

Beispiele für weitere geeignete oberflächenaktive Mittel sind:Examples of other suitable surfactants are:

Sorbitan-monolaurat
Polyoxyäthylen-sorbittetraoleat
Polyoxyäthylen-sorbitpentaoleat.Sorbitan monolaurate
Polyoxyethylene sorbitol tetraoleate
Polyoxyethylene sorbitpentaoleat.

Sofern ein Treibmittel verwendet wird, ist ein verflüssigbares Treibmittel zweckmäßig, das bei Zimmertemperatur (18°C) und unter atmosphärischem Druck (1013 mbar) gasförmig ist, d. h., es sollte einen Siedepunkt von weniger als etwa 18°C bei atmosphärischem Druck haben und nicht-toxisch sein.If a propellant is used, is a liquefiable Propellant appropriate, at room temperature (18 ° C) and is atmospheric under atmospheric pressure (1013 mbar), d. h., it should have a boiling point of less than about 18 ° C have at atmospheric pressure and be non-toxic.

Geeignete verflüssigbare Treibmittel sind die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Pentan. Die am besten geeigneten Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, die als "Freone" bezeichnet werden. Es können auch Mischungen der oben genannten Treibmittel verwendet werden. Suitable liquefiable propellants are the lower alkanes with up to 5 carbon atoms, like butane and pentane. The most suitable Propellants are the fluorinated and fluorinated chlorinated lower alkanes called "freons" be designated. It can also be mixtures of the above mentioned blowing agent can be used.

Gewöhnlich ist es wünschenswert, den Gasdruck innerhalb der von dem erwünschten spezifischen Gewicht des Treibmittels gesetzten Grenzen so niedrig wie möglich zu halten, um einfache Behälter gefahrlos verwenden zu können und um einen zu hohen Druck zu vermeiden, der das Pulveraerosol zu weit dispergieren würde. Wenn stärkere Behälter, zum Beispiel aus rostfreiem Stahl, verwendet werden können und das Feststoff medikament zur Inhalation in die Lunge bestimmt ist, ist es vorteilhaft, ein Treibmittel mit einem Druck von etwa 3,8-4,5 bar zu verwenden; dieser Druck ermöglicht eine vollständige Aerosolbildung, bevor der Strom den hinterenTeil der Kehle erreicht. Da das Pulver in der Zusammensetzung bereits in der gewünschten Teilchengröße dispergiert ist, ist es nicht notwendig, in dem Ventil oder der Sprühvorrichtung eine weitere Zerkleinerung vorzunehmen, so daß Ventile einfacher Konstruktion verwendet werden können.Usually it is desirable to control the gas pressure within the of the desired specific gravity of the propellant set limits as low as possible to be able to use simple containers safely and one at a time To avoid high pressure, the powder aerosol too far would disperse. If more powerful containers, for example stainless steel, can be used and the solid drug intended for inhalation into the lungs, it is advantageous a propellant with a pressure of about 3.8-4.5 bar to use; this pressure allows a complete Aerosol formation before the flow is the back part the throat reaches. Because the powder in the composition already dispersed in the desired particle size, it is not necessary in the valve or the spray device to carry out a further comminution, so that valves simple construction can be used.

Bei der Herstellung erfindungsgemäß verwendbarer Aerosole wird ein Behälter, der mit einem geeigneten Ventil ausgestattet ist, zuerst mit einem Treibmittel gefüllt, worin das feinteilige Pulver suspendiert ist. Der Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge eines trockenen Pulvers, das auf die vorbestimmte Teilchengröße gemahlen worden ist, oder mit einer Aufschlämmung des Pulvers in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel gefüllt werden. Gegebenenfalls und vorzugsweise kann das Pulver zuerst mit dem oberflächenaktiven Mittel angerieben oder zu einer gleichmäßigen Paste homogenisiert werden, beispielsweise in einem Mörser. Diese Paste wird dann in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel dispergiert. Dieses Verfahren begünstigt ein gleichmäßiges Netzen der Pulverteilchen. Der Behälter kann auch gefüllt werden, indem Pulver und Treibmittel nach dem normalen Füllverfahren eingefüllt werden, oder es kann eine Aufschlämmung des Pulvers in derjenigen Komponente des Treibmittels, welche oberhalb von Zimmertemperatur siedet, in den Behälter gegeben, das Ventil an Ort und Stelle verschlossen und der Rest des Treibmittels unter Druck durch die Ventildüse eingefüllt werden. Bei Betätigung des Ventils wird das Pulver in einem Treibmittelstrom freigesetzt, das Treibmittel verdampft, und es verbleibt ein trockenes Aerosolpulver. Die Menge, die bei jeder Betätigung des Ventils freigesetzt wird, ist regulierbar. Während der Herstellung des Produkts sollte darauf geachtet werden, daß die Absorption von Feuchtigkeit auf einem Minimum gehalten wird, da das Pulver durch das Wasser nachteilig beeinflußt werden kann. Dies kann leicht erreicht werden, indem man in einer entfeuchteten Atmosphäre arbeitet und nur trockene Materialien und Vorrichtungen verwendet.In the production of aerosols usable according to the invention will be a container equipped with a suitable valve is filled first with a propellant, wherein the finely divided powder is suspended. The container can be first with a weighed amount of a dry powder on the predetermined particle size has been ground, or with a slurry of the powder in the cooled, liquid Be filled with propellant. If appropriate and preferably The powder may first be treated with the surfactant grated or homogenized to a uniform paste be, for example, in a mortar. This paste is then dispersed in the cooled liquid propellant. This Process favors a uniform meshing of the powder particles. The container can also be filled by powder and propellant filled after the normal filling process be, or it may be a slurry of the powder in those Component of the propellant which is above Room temperature, placed in the container, boils the valve closed in place and the rest of the propellant be filled under pressure through the valve nozzle. at Actuation of the valve turns the powder into a propellant stream released, the propellant evaporates, and it remains a dry aerosol powder. The amount at each actuation of the valve is adjustable. During the production of the product Care should be taken that the absorption of moisture kept to a minimum, as the powder passes through the water can be adversely affected. This can be easy be achieved by standing in a dehumidified atmosphere works and only dry materials and devices used.

Neben den oben beschriebenen Aerosolzusammensetzungen kann die Verabreichung an den Patienten zweckmäßig auch in Form einer zerstäubbaren flüssigen Lösung erfolgen. Falls ein Aerosol verwendet wird, wird ein Auslaß vorgesehen, der zur Freisetzung in die Nasenwege geeignet ist. Derartig angepaßte Vorrichtungen sind bekannt. In addition to the aerosol compositions described above, the Administration to the patient expediently also in the form of a atomizable liquid solution. If one Aerosol is used, an outlet is provided to the Release into the nasal passages is suitable. Such adapted Devices are known.

Andererseits läßt sich eine flüssige Flunisolidlösung gut aus einer zusammendrückbaren Flasche oder einer anderen Zerstäubervorrichtung spenden. Die Zusammensetzung der Nasen spraylösung kann zweckmäßigerweise etwa 0,001-0,1 Gew.-% "Flunisolid", etwa 0-50 Gew.-% eines geeigneten organischen Lösungsmittels, etwa 0-5 Gew.-% eines geeigneten pharmazeutischen Zusatzmittels und als Rest Wasser enthalten. Die Lösung ist vorzugsweise isotonisch und hat einen pH-Wert von etwa 4,0-8,0, insbesondere von etwa 5,0-7,0.On the other hand, a liquid flunisolide solution is good from a squeezable bottle or another Donate atomizer device. The composition of the noses The spray solution may conveniently be about 0.001-0.1% by weight. "Flunisolide", about 0-50% by weight of a suitable organic Solvent, about 0-5 wt .-% of a suitable pharmaceutical Additive and containing water as the remainder. The solution is preferably isotonic and has a pH of about 4.0-8.0, especially from about 5.0-7.0.

Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. nicht-toxische Glykole, Alkohole oder verträgliche Mischungen von diesen. Zufriedenstellende Glykollösungsmittel sind z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200-20 000; Glyzerin, Butylenglykol und Hexylenglykol. Von diesen werden Propylenglykol, Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 3 000-10 000 und Mischungen von diesen bevorzugt. An Alkohollösungsmitteln sind Isopropylalkohol, Äthanol und dergleichen geeignet.Suitable organic solvents are, for. Non-toxic Glycols, alcohols or compatible mixtures of these. Satisfactory glycol solvents are e.g. For example, propylene glycol, Polyethylene glycol with a molecular weight of about 200-20,000; Glycerin, butylene glycol and hexylene glycol. Of these, propylene glycol, polyethylene glycol with a Molecular weight of about 3,000-10,000 and mixtures of these are preferred. Alcohol solvents are isopropyl alcohol, Ethanol and the like.

Geeignete pharmazeutische Zusatzmittel sind z. B. Substanzen, die nicht-toxisch und bekannt dafür sind, daß sie das Mikrobenwachstum verhindern (Konservierungsmittel), den richtigen pH-Wert ergeben (Puffermittel), eine Oxydation verhindern (Anti-Oxydationsmittel) oder in anderer Weise die Wirksamkeit der Lösung erhöhen oder erhalten.Suitable pharmaceutical additives are, for. B. substances that non-toxic and are known to increase microbial growth prevent (preservative), the right one pH result (buffering agent), prevent oxidation (Anti-oxidant) or otherwise the efficacy increase or maintain the solution.

Geeignete Konservierungsmittel sind u. a. Benzalkoniumchlorid, Chloräthanol, Methylparaben, Propylparaben und andere bekannte Mittel. Geeignete Puffermittel sind z. B. anorganische oder organische Säure-Basen-Paare, wie Zitrat, Phosphat, Tartrat und dergleichen, vorzugsweise Zitratpuffer. Als Antioxydationsmittel sind z. B. geeignet: Zitronensäure, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und dergleichen. Suitable preservatives are u. a. benzalkonium chloride, Chloroethanol, methylparaben, propylparaben and other known Medium. Suitable buffering agents are for. B. inorganic or organic acid-base pairs, such as citrate, phosphate, tartrate and the like, preferably citrate buffer. As antioxidant are z. B. suitable: citric acid, butylated Hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), propyl gallate and the same.

Eine besonders wirksame Nasensprayzusammensetzung umfaßt etwa 0,001-0,01 Gew.-% "Flunisolid", etwa 0-20 Gew.-% Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 6000), etwa 15-20 Gew.-% Propylenglykol, etwa 0,01-1,0 Gew.-% an geeigneten Zusatzmitteln und als Rest Wasser; der pH-Wert ist auf etwa 6,0 ± 1,0 eingestellt.A particularly effective nasal spray composition about 0.001-0.01 wt% "flunisolide", about 0-20 wt% Polyethylene glycol (molecular weight 6000), about 15-20% by weight Propylene glycol, about 0.01-1.0 wt .-% of suitable Additives and the remainder water; the pH is at about 6.0 ± 1.0.

Zur Herstellung der Lösung für die Anwendung in der Nase, wird zunächst das "Flunisolid" in dem Lösungsmittel gelöst, danach werden die Zusatzmittel in Wasser gelöst, und schließlich werden die zwei Lösungen miteinander gemischt.For the preparation of the solution for use in the nose, first the "flunisolide" is dissolved in the solvent, Thereafter, the additives are dissolved in water, and finally, the two solutions are mixed together.

Im Fall von Aerosolen umfassen die Zusammensetzungen "Flunisolid" in Verbindung mit einer wirksamen Menge eines Treibmittels (Trägers) und eines obeflächenaktiven Mittels, während die Nasensprays typische wäßrige Zusammensetzungen von "Flunisolid" mit pharmazeutisch wirksamen Mengen von geeigneten Lösungsmitteln und Zusatzmitteln sein können.In the case of aerosols, the Compositions "flunisolide" in conjunction with an effective Amount of a propellant (carrier) and a surface active By means, while the nasal sprays typical aqueous Compositions of "flunisolide" with pharmaceutically active Quantities of suitable solvents and additives could be.

Herstellungsbeispiele für NasenspraylösungenProduction examples for nasal spray solutions 1)1) Gew.-%Wt .-% Flunisolidflunisolide 0,0250,025 Polyäthylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 15,015.0 Propylenglykolpropylene glycol 20,020.0 Benzalkoniumchloridbenzalkonium chloride 0,010.01 Zitronensäure (wasserfrei)Citric acid (anhydrous) 0,050.05 Wasserwater auf 100,00to 100.00 pH-Wert eingestellt auf 6,0 ± 1,0 @pH adjusted to 6.0 ± 1.0 @ 2) @2) @ Flunisolidflunisolide 0,010.01 Natriumchloridsodium chloride 0,70.7 Propylenglykolpropylene glycol 20,020.0 Benzalkoniumchloridbenzalkonium chloride 0,010.01 Wasserwater auf 100,00to 100.00 3) @3) @ Flunisolidflunisolide 0,010.01 95%iges Äthanol USP95% ethanol USP 7,07.0 Natriumchloridsodium chloride 0,800.80 Benzalkoniumchloridbenzalkonium chloride 0,010.01 Wasserwater auf 100,00to 100.00

Claims

1. Use of 6 α-fluoro-11 β, 21-dihydroxy-16 α, 17 α - isopropylidendioxypregna-1,4-diene-3,20-dione ( "flunisolide") in combating allergies of the respiratory tract, in particular allergic Rhinitis and hay fever.

2. Use according to claim 1 in the form an aqueous nasal spray solution containing 0.001 to 0.1% by weight of "flunisolide", up to 50% by weight an organic solvent, up to 5% by weight a pharmaceutical additive and the remainder Contains water.