DE2654119A1

DE2654119A1 - Pharmazeutisches mittel mit cerebral- vasodilatatorischer wirkung und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE2654119A1
Application number: DE19762654119
Authority: DE
Inventors: Pierre Chaumelle
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1975-12-01
Filing date: 1976-11-29
Publication date: 1977-06-08
Also published as: NL7613354A; IE44187L; DK537476A; GB1564035A; ES453689A1; FR2333507A1; IE44187B1; LU76290A1; FR2333507B1; BE848782A

Description

PATENTANWÄLTE Dr.-lng. Wolff

^H-^Bartels

Dipl.-Chem. Dr. Brandes Dr.-lng. Held Dipl.-Phys.Wolff

8 München 22,ThierschstraBe

Tel.(089)293297 Telex 0523325 (patwo d)

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außer samstags

29. November 1976

PARGOR
P ari s, Frankrei ch

Pharmazeutisches Mittel mit cerebral-vasodilatatorischer Wirkung und Verfahren zu dessen Herstellung

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26BA

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit cerebral-vasodilatatorischer Wirkung, das als aktive Komponente eine natürliche, halbsynthetische oder synthetische Verbindung mit Eburnanstruktur enthält und mit einem pharmazeutischen Zusatzstoff versetzt ist, der als Dispergiermittel dient und eine Verbesserung der Verabreichung des Mittels beim Menschen ermöglicht.

Typische derartige Verbindungen mit Eburnanstruktur, die in Form von nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Basen, Salzen, Estern, Amiden oder N-Oxiden vorliegen können, sind z. B. Vincamin, Vincaminsäure, Apovincamin, Apovincaminsäure, Desoxyvincamin, Desoxyvincaminsäure, Vincaminol, Vincamon und Vincanol.

Die Verbindungen mit Eburnanstruktur sind in Kombination mit Vitamin C und seinen Derivaten, Vitamin P-Faktoren, Acetylsalicylsäure oder Derivaten des Theophylline oder Papaverine verwendbar.

Selbstverständlich sind diese Verbindungen in ihren verschiedenen stereoisomeren Formen zur Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels verwendbar.

Bestimmte Vertreter dieser Verbindungen haben eine wichtige Anwendung auf medizinischem Gebiet gefunden und sind das Objekt zahlreicher Untersuchungen gewesen. So wird z. B. vor allem Vincamin als allgemeines vasodilatatorisch.es Mittel, insbesondere als cerebral-vasodilatatorisches Mittel und gleichzeitig als schwacher Blutdrucksenker verwendet.

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Diese Verbindung vermehrt den Gefäßdurchsatz und erhöht die Sauerstoffversorgung und die Sauerstoffaufnahme im Bereiche des Hirns. Auch Vincanol, bei dem es sich um eine andere Verbindung mit Eburnanstruktur handelt, ist für seine pharmakologischen Eigenschaften bekannt, insbesondere im Hinblick/geräßbedingte Zirkulationsstörungen; es wirkt insbesondere auf die Sauerstoffversorgung und Gefäßregulation des Gehirns.

Es ist erforderlich, daß diese Verbindungen eine sehr rasche Wirkung entfalten, um ein wertvolles Heilmittel zu ergeben in Krisenfällen, insbesondere Kopfschmerzen (Cephalalgia) bei Patienten, die an Cerebral-Zirkulationsstörungen leiden. Es ist somit notwendig, daß die Wirkung von Verbindungen mit Eburnanstruktur einige Minuten nach deren Verabreichung eintritt; so haben z. B. Votchal und Tchapidze (Therapia Hung., 1965» 13» 91-94) gezeigt, daß die Krisen überwunden werden können 10 bis 15 Minuten nach intravenöser Injektion von Vincamin. Ähnliche Befunde wurden von Szobor (Therapia Hung., 1965» 13» 105-108) im Falle von Cerebralkrisen beschrieben.

Es kann jedoch nicht unberücksichtigt bleiben, daß die intravenöse Verabreichung derartiger Verbindungen zahlreiche Nachteile mit sich bringt, insbesondere bei Personen im dritten Lebensabschnitt, wobei diese Nachteile so weit gehen können, daß sie schwerwiegende Störungen hervorrufen, z. B. einen plötzlichen Abfall des arteriellen Blutdrucks· Natürlich werden diese Verbindungen auch oral verabreicht in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten oder Dragees, doch ist es wegen der mehr oder weniger langen Zerfallszeit dieser pharmazeutischen Formen nicht möglich, die betreffende aktive Komponente rasch in das Bereich des Gehirns zu bringen, was den Nachteil hat, daß es nicht gelingt, die Kopfschmerzkrisen so rasch wie notwendig zu überwinden.

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Aufgabe der Erfindung ist es, die aufgezeigten Nachteile zu überwinden. Zur Lösung dieser Aufgabe werden daher die aktiven Komponenten erfindungsgemäß mit einem Dispergiermittel kombiniert, wodurch die aktiven Komponenten rasch metabolisiert werden und rasch zum Bereich der Gewebe, insbesondere des Gehirns, gelangen, so daß es möglich ist, die angegebenen Krisen unmittelbar nach Verabreichung des Mittels zu überwinden.

Zur Herstellung des in besonders vorteilhafter Weise anwendbaren erfindungsgemäßen Mittels mit einem Gehalt an Verbindungen, die ein Eburnan-Grundgerüst aufweisen, werden diese Verbindungen in eine dispergierte Form überführt. Beim Dispergiermittel handelt es sich insbesondere um eine Cellulose oder ein unlösliches Cellulosederivat, z. B. Methylcellulose, die 26 bis 33 f° Methoxygruppen enthält und aus opaken wurmähnlichen Körnern faserartiger Konsistenz besteht, oder gereinigte, isolierte und fraktionierte Phospholipide, z. B. Phosphatidylinosit, oder es handelt sich um ein reines mikrokolloidales Siliciumdioxid, das erhalten wurde durch Pyrogenierung von Siliciumtetrachlorid in einer Knallgasflamme. Es handelt sich dabei um ein hochgradig dispergiertes Siliciumdioxid mit einer wohldefinierten Feinheit der Teilchen, welche je nach angewandtem Typ einen Durchmesser von etwa 7 "bis 40 Millimikron aufweisen, was etwa 1/3O der Wellenlänge des sichtbaren Lichts entspricht; derartiges Siliciumdioxid ist charakterisiert durch die Teilchengröße, die Bildung von Agglomeraten, durch seine Oberflächenbeschaffenheit, seine große Adsorptionskapazität und seine chemische Inertheit· Diese Substanz existiert in mehreren granulometrisehen Formenj es handelt sich um ein weißes, geruchloses, leichtes und geschmackloses Pulver. Die nach B.E.T.-Normen bestimmte Oberfläche beträgt 80 bis 38O m /g, vorzugsweise 200 + 25 m /g, die mittlere Größe der Primärpartikel liegt bei 12 Millimikron, die Menge

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an SiOp beträgt mehr als 99 »8 i° und der pH-Wert einer 4 $igen wäßrigen Dispersion liegt zwischen 3»6 und 4,3·

Das Gewichtsverhältnis von Dispergiermittel zu aktiver Verbindung liegt in der Regel zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 4 und 20.

Die Erfindung wird im folgenden anhand des Vincamins "beispielsweise und ohne sich darauf zu beschränken erläutert. Das dispergierte Präparat ist wie folgt herstellbar:

Vincamin wird in Äthylalkohol von 95 Grad oder in industriellem pharmazeutischem Alkohol suspendiert· Das Dispergiermittel wird in einem Mischer geeigneter Kapazität mit der erhaltenen Suspension vermählen. Der Alkohol wird durch Verdampfen in einem Wasserbad bei einer Temperatur unter 50 ⁰C entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Pulver wird sodann auf einem Sieb gesichtet.

Zur Verbesserung der Steuerbarkeit der Anwendung wird dieses Pulver zweckmäßig mit einem löslichen, keinerlei Aktivität aufweisenden Trägermittel versetzt, z. B. mit Laevulose, Mannit oder jeder anderen Substanz dieses Typs, wobei der Zusatz das Ziel verfolgt, eine bessere Verteilung der aktiven Verbindung zu gewährleisten, die sodann an die Oberfläche der Primärpartikel des Dispergiermittels gebunden wird.

Das erhaltene fertige Pulver wird sodann in Fläschchen, Gelkapseln, Dosiergefäße oder abgepackte Briefchen verteilt.

Wird dieses erfindungsgemäße Pulver mit einer Getränkflüssigkeit in Kontakt gebracht, so löst es sich sofort und gleichmäßig verteilt und dispergiert in dieser Flüssigkeit auf; es sedimentiert nicht, was den Vorteil hat, daß sich ein Rühren der Flüssigkeit vor deren Verabreichung erübrigt. Die Flüssig-

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keit "bleibt stabil, da das Dispergiermittel gleichzeitig die Rolle eines Anti-Absetzmittels in dieser Suspension spielt.

Durch experimentelle Versuche konnten die Vorteile gezeigt werden, welche Verbindungen mit Eburnanstruktur, die in dispergierter Form vorliegen, haben. Es wurden in vitro-Versuche durchgeführt, die das Lösen bei einem pH—Wert zwischen 1,2 und 1,5 (einem pH-Wert, der praktisch identisch ist mit demjenigen des Milieus im menschlichen Magen) und das Freisetzen der aktiven Verbindung des erfindungsgemäßen Mittels zeigen im Vergleich zu einer klassischen galenischen Form, deren man sich für derartige aktive Verbindungen bedient, nämlich im Vergleich zu einer Tablette· Es zeigte sich, daß die Verabreichung eines Dispergiermittels für sich allein und nicht in Kombination mit Vincamin keinerlei vasodilatatorische Wirkung hervorruft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Freisetzung der aktiven Verbindung

Versuchs- dauer (Min.)	fo Fr
2	Tablette
5	0
10	15
20	25
30	35
60	45
90	70
120	85
85

dispergiertes Pulver

90 100 100 100 100 100 100

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Die Ergebnisse zeigen in überzeugender Weise, daß beim erfindungsgemäßen dispergierten Pulver die gesamte aktive Verbindung zwischen 5 und 10 Minuten freigesetzt wird und zur Wirkungsentfaltung zur Verfügung steht, wohingegen bei Tabletten die aktive Verbindung nicht einmal nach 120 Minuten vollständig freigesetzt ist und die Freisetzung 85 i» nicht übersteigt. Offensichtlih erreicht die auf diese Weise rasch freigesetzte aktive Verbindung schnell den Gewebebereich und wird metabolisiert und unmittelbar verwendet. Diese Vorteile werden von der klassischen Form einer Tablette nicht geboten, woraus sich die unbestreitbare Überlegenheit des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels ergibt.

Toxico-pharmakologische Untersuchungen wurden mit dem erfindungsgemäßen Mittel ebenfalls durchgeführt.

Es zeigte sich, daß mit dispergxertem Pulver mit einem Gehalt an 20 mg Vincamin pro 2500 mg fertiges pharmazeutisches Mittel keine Toxizitätserscheinungen bei Mäusen feststellbar waren, wenn die angegebene Dosis pro kg Körpergewicht des Versuchstiers pro 24 Stunden durch einen Magenschlauch verabreicht wurde. Ebenso führte die Verabreichung von 5000 mg des gleichen gebrauchsfertigen erfindungsgemäßen Mittels pro 24 Stunden und pro kg Körpergewicht an Wistar-Ratten zu keinerlei toxischen Erscheinungen, wobei die Beobachtung der Versuchstiere 8 Tage lang fortgesetzt wurde.

Abgesehen von klassischen pharmakologischen Untersuchungen (cardiovascular und psychotrope Aktivität) wurde Vincamin in Form eines dispergierten Pulvers auch auf seine Absorptions-Eliminations ei genschaft en beim Kaninchen, bei der Ratte und beim Hund untersucht. Ebenso wurden Untersuchungen über Halblebenszeit beim Kaninchen und der Ratte durchgeführt.

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'fain klinischen Untersuchungen wurden 13I Versuche an Personen zwischen 43 und 90 Jahren (64 Frauen und 57 Männer) durchgeführt, die die Befreiung von folgenden therapeutischen Indikationen ermöglichten:

- Funktionelle Erscheinungen einer Cerebral-Kreislaufinsuffizienz und Cerebrosclerose;

- funktioneile Folgeerscheinungen von Hirngefäß-Unfällen, wobei die tägliche Dosis Vincamin zwischen 40 und 60 mg lag.

Diese klinischen Untersuchungen machten die charakteristischen Merkmale des erfindungsgemäßen dispergierten Pulvers deutlich, daß es nämlich eine Verabreichung in trinkbarer Form unter Erhaltung der therapeutischen Eigenschaften der aktiven Verbindung sicherstellt. Außerdem stellt die Schaffung eines adsorbier baren Pulvers auch insofern einen Vorteil bei der Medikamentverabreichung dar, weil das Einnehmen von Tabletten oftmals Schwierigkeiten beim Hinunterschlucken bereitet und das Risiko des sich Verschluckens bei älteren Personen mit sich bringt oder neurologische Syndrome erhöht.

Aus den Ergebnissen der klinischen Untersuchungen ergeben sich noch weitere Vorteile. So kann z. B. bei Personen, die das Gegenteil von den Anordnungen des Pflegepersonals machen (z. B. seniles Persekutionssyndrom), das dispergierte Pulver ggf. verschiedenen Speisen (Konfitüre, Joghurt usw.) oder Getränken einverleibt werden, wodurch eine Verabreichung ohne Wissen des Patienten ermöglicht wird. Ferner erfolgt bei Personen mit hypoacidem Gastritissyndrom (das ab einem bestimmten höheren Alter häufig auftritt) der ZeriSLl von Tabletten oftmals unter Schwierigkeit oder unvollständig, so daß unkontrollierbare Abweichungen in bezug auf Posologie auftreten. Demgegenüber werden durch das erfindungsgemäße dispergierte PuI-

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ver aufgrund des Vorliegens des flüssigen Trägermittels derartige Risiken einer fehlerhaften Medikamentabsorption vermieden. Dieses Pulver ermöglicht schließlich auch noch eine eventuelle Aufteilung der Dosierungen auf Tag- und Nachtzeit.

Es ergibt sich somit, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel einen neuen und wichtigen Beitrag von großem Allgemeininteresse bei der Behandlung von cerebraler Gefäßinsuffizienz leistet.

Die folgenden Formulierungen sollen die Zusammensetzung des erfindungsgemäßen Mittels noch weiter erläutern, ohne es zu beschränken. Das pharmazeutische Mittel nach der Erfindung enthält in jedem Falle eine Verbindung mit Eburnanstruktur sowie ein Dispergiermittel:

1 - Dosierabpackung

Vincamin 0,020 g

Dispergiermittel (mikrokolloidales

Siliciumdioxid) 0,120 g

Lactose 2,500 g

2 - Dosierabpackung

Vincanol 0,015 g

Dispergiermittel (Cellulose) 0,150 g

Mannit 2,000 g

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3 - Gelkapsein

Desoxyvincamin 0,010 g

Dispergiermittel (mikrokolloidales

Siliciumdioxid) 0,050 g

Stärke 1 Kapsel zu

0,115 g

4 - Pulver

Vincaminol 1,200 g

Dispergiermittel (Cellulose) 40,000 g

Lactose 100,000 g

5 - Dosierabpackung

Vincamin 0,020 g

Rutin 0,040 g

Dispergiermittel (mikrokolloidales

Siliciumdioxid) 0,100 g

Lactose 3 g

6 - Gelkapseln

Vincanol	(mikrokolloidales	0,015	S
Theophyllin	Siliciumdioxid)	0,030	S
Dispergiermittel
	0,060	g
Magnesiumstearat	0,010	S

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Claims

P at e η t a η s ρ r ü c h e

,1. Pharmazeutisches Mittel mit cerebral-vasodilatatorischer Wirkung auf der Basis einer Verbindung mit Eburnanstruktur als aktive Komponente, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Dispergiermittel enthält.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Dispergiermittel zu aktiver Verbindung zwischen 1 und 100, vorzugsweise . zwischen 4 und 20 liegt.
3* Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Dispergiermittel aus einer Cellulosesubstanz oder einem kolloidalen Siliciumdioxid besteht.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Dispergiermittel in Form von Partikeln einer Dimension von 7 bis 40 χ 10"^ Mikron vorliegt·
5. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 3 oder 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Dispergiermittel aus einem mikrokolloidalen Siliciumdioxid besteht, das gewonnen ist durch Pyrogenisierung von Siliciumtetrachlorid in einer Knallgasflamme und eine nach der B.E.T.-Norm bestimmte Oberfläche von 80 bis 380 m²/g aufweist.
6. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet^ daß die aktive Verbindung aus Vincamin besteht.

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ORIGINAL
7. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 1 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung aus Vincaminsäure, Apovincamin, Apovincaminsäure, Desoxyvincamin, Desoxyvincaminsäure, Vincaminol, Vincanol oder Vincamon besteht.
8. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es Laevulose, Mannit oder eine andere Substanz dieses Typs in einer Menge von vorzugsweise 100 bis 250 g pro g aktive Verbindung enthält.
9. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 1 bis 8 in Form von Dosiereinheiten, von denen jede 0,010 bis 1,200 g aktive Verbindung aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierung 0,010 bis 40, vorzugsweise 0,05 bis 1 g Dispergiermittel enthält.
10. Pharmazeutisches Mittel nach Ansprüchen 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß es in dispergierter Form in einer Trägerflüssigkeit vorliegt.
11. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man dessen aktive Verbindung mit Eburnanstruktur, insbesondere Vincamin, Vincaminsäure, Apovincamin, Apovincaminsäure, Desoxyvincamin, Desoxyvincaminsäure, Vincaminol, Vincanol oder Vincamon, in eine dispergierte Form •überführt.

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