DE2635841A1

DE2635841A1 - Verfahren zur herstellung von alkoxymethylenverbindungen

Info

Publication number: DE2635841A1
Application number: DE19762635841
Authority: DE
Inventors: Otto Dipl Chem Dr Ackermann; Dieter Dipl Chem Dr Bretzinger; Herbert Schneidewind; Rudolf Dipl Chem Dr Stephan
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Huels AG
Priority date: 1976-08-10
Filing date: 1976-08-10
Publication date: 1978-02-16
Also published as: US4468353A; DE2635841C2; NL7708783A; FR2361355B1; FR2361355A1; US4277418A; JPS5321117A; CA1100993A; GB1579438A; BE857650A; JPS5740820B2

Description

Troisöorf, den 13. Juli 1976 OZ:76076 (2640) Dr.Sk/Sch

DYNAMIT NOBEL AKTIENGESELLSCHAFT Troisdorf, Bez. Köln

Verfahren zur Herstellung von Alkoxymethylenverbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxymethylenverbindutigen durch Umsetzung von Orthoameisensäureestern mit reaktiven Methylengruppen enthaltenden Verbindungen in Gegenwart von Katalysatoren.

Bereits L. Claisen, Berichte 26, 2729 (1893), Ann. 29J, 19 (1897), hat die Kondensation von Orthoameisensäureestern mit reaktiven Methylengruppen enthaltenden Verbindungen in Gegenwart von Essigsäureanhydrid als Katalysator beschrieben. Der Reaktionsmechanismus dieser Umsetzung wurde von Post, J.Org. Chem. 2, 260 (1937) und Fuson, J.Org.Cheia. IJ., 194 bis 198 (1946) eingehend studiert.

Weiterhin wird in der US-PS 28 24 121 die Darstellung von Alkoxymethylenverbindungen aus Qrthoaineisensäuretriäthylester und reaktiven Methylengruppen enthaltenden Verbindungen in Gegenwart von Essigsäureanhydrid als Katalysator beschrieben. Ferner wird in der DT-OS 24 26 964 die Herstellung dieser Verbindung in Gegenwart von überschüssigem Orthoameisensäureester be-

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schrieben. Bei diesem Verfahren müssen als Katalysatoren sowohl Carbonsäuren bzw. deren Anhydride als auch Lewis-Säuren anwesend sein, um den gewünschten hohen Umsatz, verbunden mit den guten Ausbeuten zu erhalten.

Die erstgenannten Verfahren besitzen die Nachteile, daß die Umsetzungen der beiden Reaktionskomponenten miteinander unvollständig sind und zahlreiche Nebenprodukte entstehen, die die Ausbeute beträchtlich herabsetzen. Die flüchtigen Beiprodukte sind teilweise destillativ nur sehr schwer von den AIkoxymethylenverbindungen abzutrennen. Die festen Nebenprodukte vermindern die Ausbeute und erschweren die Reinigung. Hierdurch ist die wirtschaftliche Herstellung der reinen Alkoxymethylenderivate sehr erschwert bzw. zum Teil unmöglich.

Bei dem Verfahren der DT-OS 24 26 964 wirkt sich nachteilig die gleichzeitige Verwendung von zwei verschiedenen Katalysatoren aus. Die Katalysatormenge ist demzufolge relativ groß.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß man bei der Herstellung von Alkoxymethylenmalonsäurenitrilen aus Orthoameisensäureestern und Malonsäurenitrilen nur einen Katalysator benötigt, der nicht nur eine Carbonsäure oder deren Anhydrid zu sein braucht, sondern daß sich auch noch andere Verbindungsgruppen als Katalysatoren eignen, wenn die Reaktion in überschüssigen Orthoameisensäureester bei laufender Abdestillation des entstehenden Alkohols durchgeführt wird.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Her-

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if

stellung von Alkoxymethylenmalonsäurederivaten durch Umsetzung von Orthoameisensäureestern mit reaktiven Methylengruppen enthaltenden Verbindungen in Anwesenheit von Katalysatoren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß.man als Verbindungen mit aktiven Methylengruppen Malonsäurenitrile einsetzt und die Reaktion mit einem Überschuß von mindestens 1,6 Mol Orthoester je Mol Methylenverbindung in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe der aliphatischen Carbonsäuren oder-- deren Anhydride, aromatischen Sulfonsäuren, Alkalialkoholaten und Alkanolaminen durchführt und den während der Reaktion entstehenden Alkohol aus dem Gleichgewicht abdestilliert.

Die Umsetzung der eingesetzten Malonsäurederivate ist dabei nahezu quantitativ und es entstehen kaum Nebenprodukte. Dadurch ist die Gewinnung und Reinigung der erhaltenen Produkte recht . einfach.

Die Bildung unerwünschter Nebenprodukte wird durch den Überschuß an Orthoameisensäureester und durch die kontinuierliche Abtrennung des entstehenden Alkohols fast vollkommen verhindert. Denn neben seiner Funktion als Reaktionskomponente unterdrückt der im Überschuß vorhandene Orthoester die Bildung von Nebenprodukten, die die Ausbeute beträchtlich vermindern.

Als Katalysator genügt ein Katalysator aus der Gruppe der aliphatischen Carbonsäuren oder deren Anhydride, aromatischen Sulfonsäuren, Alkalialkoholaten und Alkanolaminen. Die bevorzugten aliphatischen Carbonsäuren bzw. deren Anhydride sind solche mit

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2 bis 8 C-Atomen. Als aromatische Sulfonsäuren seien p-Toluol- j sulfonsäure und Phenolsulfonsäure genannt. " !

Der Alkoholatrest bei den Alkalialkoholaten ist bevorzugt ein i

C₁ bis C^-Rest; die Alkanolamine sind bevorzugt ebenfalls j Co bis C Alkanolamine, wie Triäthanolamin, Äthanolamin, Triisopropanolamin, 2-Amino-1--butanol. Die Alkanolamine und Alkalialkoholate wirken bereits in Mengen von 0,005 Mol/Mol Malonsäurenitril, während die übrigen Katalysatoren in Mengen ab 0,03 Mol pro Mol Malonsäurenitril eingesetzt werden. Die obere Grenze liegt bei 0,5 Mol, jedoch ist es prinzipiell auch möglich, größere Mengen einzusetzen.

Außer den genannten Katalysatoren ist ein Zusatz weiterer Katalysatoren, wie z.B. von Lewis-Säuren entsprechend dem Verfahren der DT-OS 24 26 964 nicht notv/endig.

Als Malonsäurenitrile können erfindungsgemäß Malonsäuredinitril und Cyanessigsäureester eingesetzt werden. Die Esterkomponente ist bevorzugt ein Cj bis C,-Alkohol. Sie entspricht im allgemeinen der Esterkomponente des Orthoameisensäuretrialkylesters. Das Molverhältnis von Malonsäurenitril;Orthoameisensäureester liegt zwischen 1:1,6 und 1:5.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 110 und 165 ⁰C. Sie wird so gewählt, daß der entstehende Alkohol abdestilliert werden kann. Bei Temperaturen über 160 ⁰C bilden sich übermäßige Mengen an unerwünschten, teils festen Verbindungen, die die Ausbeute

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stark mindern. Bei niederen Temperaturen findet nur ein geringer Umsatz statt, oder es entstehen Produkte, die die Ausbeute her-

absetzen und die wirtschaftliche Isolierung der reinen Alkoxy-

methylenmalonsäurederivate sehr erschweren bzw. unmöglich machen.!

Das Verfahren wird in einem Reaktionskolben durchgeführt, der mit einer mechanischen Rührvorrichtung, einer Temperaturmessung für die Reaktions lösung, einem Tropf trichter und einer Fraktionierkolonne mit Kondensator, Rücklaufteil und Kolben zum Sammeln des Alkohols ausgestattet ist.

Die Durchführung des Verfahrens erfolgt in der Regel so, daß das Gemisch von Malonsäurenitril, Orthoameisensäureester und Katalysator im oben genannten Molverhältnis unter Rühren zum Sieden erhitzt wird. Der sich bildende Alkohol wird fortlaufend aus etem Reaktionsgemisch über eine Kolonne abdes-tilliert. Das Erhitzen der Lösung wird so geregelt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 110 und 165 ⁰C und am Kopf des Kondensators wenn Orthoameisensauretriäthylester- eingesetzt wird - zwischen 60 und 80 ⁰C liegt.

Nach Beendigung der Reaktion wird der nicht umgesetzte Orthoameisensäureester durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt und dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Die im Sumpf verbleibende Alkoxymethylenverbindung wird bei 0,01 bis 0,2 Torr vom Rückstand abgedampft. Sie hat nach der einmaligen Destillation bereits eine Reinheit, die ihren Einsatz in den meisten Anwendungsgebieten ermöglicht.

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Die nach vorliegendem Verfahren hergestellten Produkte sind Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Pyrimidin-Derivaten, z.B. Allopurinol.

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Beispiel 1

Ein 2 Liter-Vierhalskolben wird mit 1.332 g (9 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester, 198 g (3 Mol) Malonsäuredinitril und 4 g Essigsäureanhydrid beschickt. Unter kräftigem Rühren wird die Lösung zum Sieden erhitzt. Bei etwa 110 ⁰C Sumpftemperatur beginnt Alkohol über Kopf der Kolonne abzudestillieren. Während des Verlaufs der Reaktion werden ca. 8 g Essigsäureanhydrid kontinuierlich zugeführt und das Erhitzen der Reaktionsmischung sowie die Rückflußmenge so geregelt, daß die Temperatur am Kopf des Kondensators zwischen 75 und 79 ⁰C liegt. Das kondensierte Destillat wird gesammelt und besteht im wesentlichen aus Äthanol, Essigsäureäthylester, Ameisensäureäthylester und etwas Orthoameisensäuretriäthylester. Während der Umsetzung steigt die Sumpftemperatur langsam auf 130 bis 140 ⁰C. Nach 2 bis 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Der nicht umgesetzte Orthoameisensäuretriäthylester wird bei 2 bis 20 Torr über die Kolonne abdestilliert und dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Anschließend wird Äthoxymethylenmalonsäuredinitril bei 0,1 bis 0,02 Torr vom Rückstand über eine einfache Destillationsbrücke abgedampft. Auf diese Weise werden 361 g Äthoxymethylenmalonsäuredinitril mit einem Schmelzpunkt von 64 ⁰C und einer Reinheit >99 % gewonnen. Das entspricht einer Ausbeute von 98,7 ^,bezogen auf das eingesetzte Malonsäuredinitril.

Beispiel 2

284 g (2,5 MoI^ CyanesEigsäureäthylester, 740 g Orthoameisen-

säuretriäthylester und 10 g Essigsäureanhydrid werden im Kolben I unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Während des Verlaufs "

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der Reaktion werden noch. ca. 20 g Essigsäureanhydrid kontinuierlich zugeführt. Das bei der Reaktion entstehende Äthanol wird über Kopf der Kolonne abdestilliert, wobei die Sumpftemperatur von 130 °c bis 150 ⁰C ansteigt.

Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion beendet. Der nicht umgesetzte Orthoameisensäuretriäthylester wird bei vermindertem Druck über Kopf der Kolonne abdestilliert und dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Anschließend wird Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester bei 0,1 bis 0,2 Torr vom Rückstand über eine einfache DestillatiDnsbrücke abgedampft. Die Ausbeute betrug, auf Gyanessigsäureäthylester bezogen, 93 % der Theorie.

Beispiel 3

284 g (2,5 Mol) Cyanessigsäureäthylester, 1.110 g (7,5 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester, 10 g Essigsäureanhydrid werden in einem Kolben unter kräftigem Rühren zum Sieden gebracht. Während der Umsetzung werden noch ca. 20 g Essigsäureanhydrid zugeführt und das entstandene Äthanol abdestilliert. Nach 3 1/2 Stunden ist die Reaktion beendet. Der nicht umgesetzte Orthoanieisensäuretriäthylester wird bei vermindertem Druck (5 bis 15 Torr) über Kopf der Kolonne abdestilliert. Im Feinvakuum werden bei etwa 0,3 Torr über eine Destillationsbrücke 397 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester abdestilliert. Das entspricht einer Ausbeute von 94 % der Theorie, bezogen auf Cyanessigsäureäthylester.

Beispiel 4

284 g (2,5 Mol) Cyanessigsäureäthylester. 1.110 g (7.5.JMoIJ.

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AO

Orthoameisensäuretriäthylester, 8 g Essigsäureanhydrid werden in einem Kolben unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Während der Umsetzung werden noch ca. 23 g Essigsäure zugeführt und das entstandene Äthanol abdestilliert. Nach 3 bis 4 Stunden ist die Reaktion beendet.

Der nicht umgesetzte Orthoameisensäuretriäthylester wird bei vermindertem Druck (5 bis 15 Torr)<über Kopf der Kolonne abdestilliert und dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Anschließend werden 390 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester bei 0,05 bis 0,2 Torr vom Rückstand über eine einfache Destillationsbrücke abgedampft. Die Ausbeute betrug auf Cyanessigsäureäthylester bezogen 92 % der Theorie. Schmelzpunkt 53 ⁰C.

Beispiel 5

284 g Cyanessigsäureäthylester (2,5 Mol), 740 g Orthoameisensäuretriäthylester (5 Mol) und 10 g Propionsäure werden in einem Kolben unter kräftigem Rühren zum Sieden gebracht. · Während der Umsetzung werden noch ca. 25 g Propionsäure zugeführt und das entstandene Äthanol abdestilliert. Nach etwa 3 Stunden ist die Reaktion beendet.

Der nicht umgesetzte Orthoameisensäuretriäthylester wird bei vermindertem Druck (2 bis 15 Torr) über Kopf der Kolonne abdestilliert und dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Anschließend werden 380 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester bei 0,05 bis 0,2 Torr vom Rückstand über eine einfache De-

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stillationsbrücke abgedampft. Die Ausbeute beträgt auf Cyanessigsäureäthylester bezogen 90 % der Theorie. Schmelzpunkt 51 ⁰C.

Beispiel 6

284 g (2,5 Mol) Cyanessigsäureäthylester, 1.100 g (7,5 Mol) Orthoaraeisensäuretriäthylester, 10 g p-Toluolsulfonsäure werden in einem Kolben unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Während der Umsetzung v/erden noch 25 g Säure portionsweise zugeführt und das bei der Umsetzung entstandene Äthanol abdestilliert. Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion beendet.

Der nicht umgesetzte Orthoameisensäuretriäthylester wird bei vermindertem Druck über eine Kolonne abdestilliert. Im Feinvakuura werden bei ca. 0,2 Torr über eine Destillationsbrücke 360 g Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester abgedampft. Das entspricht einer Ausbeute von 85 % der Theorie, bezogen auf Cyanessigsäureäthylester. Schmelzpunkt 50 bis 51 ⁰C.

Beispiel 7

284 g (2,5 Mol) Cyanessigsäureäthylester, 740 g (5 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester und 0,5 g Natriummethylat werden in einem Kolben unter kräftigem Rühren zum Sieden gebracht. Der bei der Umsetzung entstehende Alkohol wird über eine Kolonne abdestilliert. Nach 3 1/2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute beträgt 88 % der Theorie, bezogen auf Cyanessigsäureäthylester. Schmelzpunkt 50 bis 51 ⁰C.

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Beispiel 8

284 g (2,5 Mol) Cyanessigsäureäthylester, 7AO g (5 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester und 5 g Triethanolamin werden in einem Kolben unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Der bei der Umsetzung entstehende Alkohol wird über eine Kolonne abdestilliert. Nach 4 Stunden ist die Umsetzung beendet. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben. Die Ausbeute beträgt 80 % der Theorie, bezogen auf Cyanessigsäureäthylester. Schmelzpunkt 50 ⁰C.

Beispiel 9

284 g (2,5 Mol) Cyanessigsäuremethylester. 530 g (5 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester, 6 g Essigsäureanhydrid werden in einem Kolben unter kräftigem Rühren zum Sieden erhitzt. Während der Umsetzung werden noch ca. 25 g Essigsäureanhydrid zugeführt und das entstandene Methanol abdestilliert. Nach 3 Stunden ist' die Reaktion beendet.

Der nicht umgesetzte Orthoameisensäuretrimethylester wird über Kopf einer Kolonne abdestilliert und dem nächsten Ansatz wieder zugeführt. Anschließend werden 332 g Methoxymethylencyanessigääure

über eine einfache Destillationsbrücke abgedampft. Die Ausbeute betrug, auf Cyanessigsäuremethylester bezogen, 94 % der Theorie.

Schmelzpunkt 97 ⁰C .

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Claims

Patentansprüche

./ Verfahren zur Herstellung von Alkoxymethylenmalonsäurenitrilen durch Umsetzung von Orthoameisensäuretrialkylestern mit reaktiven Methylengruppen enthaltenden Verbindungen in Anwesenheit von Katalysatoren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindungen mit reaktiven Methylengruppen Malonsäurenitrile einsetzt und die Reaktion mit einem Überschuß von mindestens 1,6 Mol Orthoaraeisensäureestern in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe der aliphatischen Carbonsäuren oder deren Anhydride, aromatischen Sulfonsäuren, Alkalialkoholaten und Alkanolaminen durchführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 110 und 165 ⁰C durchführt.

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ORlQtNAL 1,NSPECTiD