DE2558719A1 - Hypolipaemic benzamido-alkyl-phenoxy-alkanoic acid derivs. - prepd. by reacting aminoalkyl-phenols with benzoic acid derivs. and e.g. (2)-halo-alkanoic acid cpds. - Google Patents

Hypolipaemic benzamido-alkyl-phenoxy-alkanoic acid derivs. - prepd. by reacting aminoalkyl-phenols with benzoic acid derivs. and e.g. (2)-halo-alkanoic acid cpds.

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DE2558719A1 DE19752558719 DE2558719A DE2558719A1 DE 2558719 A1 DE2558719 A1 DE 2558719A1 DE 19752558719 DE19752558719 DE 19752558719 DE 2558719 A DE2558719 A DE 2558719A DE 2558719 A1 DE2558719 A1 DE 2558719A1
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Abstract

Phenoxyalkanoic acid derivs. are of formula (I) and their pharmacologically tolerable salts are new. In (I), R'1 and R'2 are halogen or 2C lower alkoxy and R'3 and R'4 are H or lower alkyl (and if R'3 and/or R'4 is/are 2C lower alkyl, then R'1 and R'2 can additionally be H or OCH3, and if R'1 is 2C lower alkoxy, then R'2 can also be H or OCH3); Z is OH, OCH3 or OC2H5; and n is 1, 2 or 3. (I) are lipid lowering agents. Specific cpds. (I) include ethyl 2-/4-(4-chlorobenzamidoethyl)-phenoxy/-butyrate. In an example, this cpd. is prepd. by refluxing a mixt. of N-(4-chlorobenzoyl)tyramine, anhydrous K2CO3 and anhydrous 2-butanone 2 hrs., adding ethyl 2-chlorobutyrate and a small amt. of KI.

Description

Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur HerstellungPhenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and processes for their preparation

derselben Zusatz zur Patentanmeldung Aktenzeichen P 21 49 07G.0.The same addition to the patent application file number P 21 49 07G.0.

Gegenstand der Hauptanmel.dung Aktenzeichen P 21 49 070.0 sind Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in welcher R1 Wasserstoff oder Halogen, R2 Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder eine Methyl-Gruppe, n die Zahlen 1 bis 3 und Z eine Hydroxy-oder Alko>:y-Gruppe mit bis zu 2 KohJenstofatomen bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, ferner Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.The subject of Hauptanmel.dung file number P 21 49 070.0 are phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives of the general formula I. in which R1 is hydrogen or halogen, R2 is hydrogen or a methoxy group, R3 and R4 are hydrogen or a methyl group, n is the numbers 1 to 3 and Z is a hydroxyl or alcohol group with up to 2 carbon atoms, as well as their pharmacologically acceptable salts, furthermore processes for the production of the same and their use for the production of medicaments with lipid-lowering effect.

Die Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salzezeigten im Tierversuch eine starke Senkung der Serumlipide und des Cholesterinspiegels, ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen auftraten.The compounds and their pharmacologically acceptable salts showed in animal experiments a strong reduction in serum lipids and cholesterol levels, without undesirable side effects occurring.

In Ausgestaltung des Erfindungsgedankens der Hauptanmeldung wurde nun gefunden, daß auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gute lipidsenkende Wirkung aufweisen, welche höhergliedrige Alkyl- bzw. Alkoxy-Gruppen enthalten und bei denen eine Mehrfachsubstitution durch Alkoxy-.In the embodiment of the inventive concept of the main application was now found that those compounds of general formula I are also good have lipid-lowering effect, which higher-membered alkyl or alkoxy groups contain and where a multiple substitution by alkoxy.

Gruppen oder Halogenatome vorliegt.Groups or halogen atoms is present.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I' in welcher Rt und R halogen oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, 3 und Rt Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei für den Fall, daß mindestens eine der Gruppen R'3 und R'4 eine niedere Alkyl-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R'l und Rt 2 zusätzlich auch Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe sein können und für den Fall, daß R'1 eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist, R'2 auch Wasserstoff und eine Methoxy-Gruppe sein kann und Z eine Hydroxyl-oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.The present invention accordingly relates to phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives of the general formula I ' in which Rt and R are halogen or a lower alkoxy group with at least 2 carbon atoms, 3 and Rt is hydrogen or a lower alkyl group, in the event that at least one of the groups R'3 and R'4 is a lower alkyl Represent a group with at least 2 carbon atoms, R'l and Rt 2 can additionally also be hydrogen or a methoxy group and, in the event that R'1 is a lower alkoxy group with at least 2 carbon atoms, R'2 also hydrogen and a Can be a methoxy group and Z is a hydroxyl or a lower alkoxy group with up to 2 carbon atoms and n is the numbers 1 to 3, as well as their pharmacologically acceptable salts.

Die niederen Alkoxy-Gruppen 'J;önnen bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, die niederen Alkyl-Gruppen bis zu 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatome, enthalten. Als Halogenatome kominen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage, bevorzugt sind Chlor, Brom und Jod.The lower alkoxy groups can contain up to 8 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms, the lower alkyl groups up to 8 carbon atoms, preferably up to 5 carbon atoms. The halogen atoms are fluorine, Chlorine, Bromine and iodine are possible, chlorine, bromine and iodine are preferred.

Die Herstellung der neuen Verbindungen I' erfolgt nach dem in dem Stammanmeldung beschriebenen Verfahren; dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2ünin der allgemeinen Formel II in welcher n die obengennante Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw.The preparation of the new compounds I 'takes place according to the method described in the parent application; this is characterized in that a 2ünin of the general formula II in which n has the abovementioned meaning, optionally after the introduction of customary protective groups for the amino or amino groups to be protected as intermediates.

Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XIIr in welcher R'1 und R'2 die obengennante Bedeutung haben, und mit einer Verbindung der Formel IV' in welcher R'3, R'4 und Z oben angeegbene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen II gewünschentenfalis anschließend in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt. Gegebenenfalls können die Substituenten R'1 R'2 und Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.Hydroxy group in a manner known per se with a derivative of an acid of the general formula XIIr in which R'1 and R'2 have the abovementioned meaning, and with a compound of the formula IV ' in which R'3, R'4 and Z have the meanings given above and X represents a reactive group, is converted and the compounds II obtained are then, if desired, converted into pharmacologically acceptable salts. If appropriate, the substituents R'1, R'2 and Z can be introduced or converted in a manner known per se after the condensation of the basic structure.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.The method according to the invention is illustrated by the examples below explained in more detail.

Beispiel 1 α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester Man hält ein Gemisch aus 30.3 g (0.11 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, 15.2 g (0.11 Mol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 150 ml wasserfreiem Butanon-(2) zwei Stunden auf Rückflußtemperatur, fügt dann 15.8 g (0.11 Mol) a-Chlorbuttersäureäthylester und eine Spatelspitze Kaliumjodid zu und hält nun 10 Stunden auf Rückflußtemperatur. Dann wird heiß abgesaugt und der Filterkuchen mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate dampft man im Vakuum ein und nimmt den tindampfrückstand in Chloroform auf. Die Chloroforniphase wird mehrmals mit verdünnter Natronlauge extrahiert, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert aus 80 ml Alkohol um und erhält 27.4 g (64 % d.Th.) α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester, Schmp. 133 - 1340C. Example 1 Ethyl α- [4- (4-chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] butyric acid ester A mixture of 30.3 g (0.11 mol) of N- (4-chlorobenzoyl) tyramine, 15.2 g (0.11 Moles) of powdered, anhydrous potassium carbonate and 150 ml of anhydrous butanone- (2) two hours at reflux temperature, then add 15.8 g (0.11 mol) of a-chlorobutyric acid ethyl ester and a spatula-tip of potassium iodide and hold for 10 hours at the reflux temperature. It is then filtered off with suction while hot and the filter cake is washed with acetone. The United The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is taken from the residue in chloroform on. The chloroform phase is extracted several times with dilute sodium hydroxide solution, then washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Man recrystallizes from 80 ml of alcohol and receives 27.4 g (64% of theory) α- [4- (4-chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] butyric acid ethyl ester, M.p. 133-1340C.

Die Herstellung von N- (4-Chlorbenzoyl) -tyramin erfolgt gemäß Beispiel 1 der Patentanmeldung Aktenzeichen P 21 49 070.0.N- (4-chlorobenzoyl) tyramine is prepared according to the example 1 of the patent application file number P 21 49 070.0.

Beispiel 2 α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäure Zu einer Lösung von 13.3 g (34.1 Mmol) a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäureäthylester in 100 ml Methanol tropft man bei 200C 34.0 ml 2 n Kalilauge zu und rührt 3.5 -Stunden bei 45°C. Dann wird filtriert, im Vakuum vom Methanol befreit, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Man saugt das ausfallende Produkt ab und kristallisiert aus 66%igem Äthanol um. Ausbeute 11.3 g a-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-buttersäure, S.chmp. 166 - 1670C. Example 2 α- [4- (4-Chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] butyric acid To a solution of 13.3 g (34.1 Mmol) of a- [4- (4-chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] butyric acid ethyl ester 34.0 ml of 2N potassium hydroxide solution are added dropwise to 100 ml of methanol at 200.degree. C. and the mixture is stirred for 3.5 -Hours at 45 ° C. It is then filtered, freed from methanol in vacuo, with 200 ml of water diluted and acidified with hydrochloric acid. One sucks off the precipitated product and recrystallizes from 66% ethanol. Yield 11.3 g of a- [4- (4-chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] butyric acid, S.chmp. 166-1670C.

In analoger Weise wird erhalten: α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-a-methyl-buttersäure aus α-[4-(4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-α-methyl-buttersäureäthylester, Ausbeute 71% d.Th., S}unp. 178 - l800C(a.us einem Essigester-Ligroin-Gemisch) Der a- [4- (4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-α-methyl-buttersäureäthylester wird durch Umsetzen von N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit α-Brom-α-methyl-buttersäureäthylester in Analogie zu Beispiel 1 als rohes Öl gewonnen.In an analogous manner there is obtained: α- [4- (4-chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] -a-methyl-butyric acid from α- [4- (4-chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] -α-methyl-butyric acid ethyl ester, Yield 71% of theory, S} unp. 178-1800C (based on an ethyl acetate-ligroin mixture) Der a- [4- (4-chlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] -α-methyl-butyric acid ethyl ester is made by reacting N- (4-chlorobenzoyl) -tyramine with α-bromo-α-methyl-butyric acid ethyl ester obtained in analogy to Example 1 as a crude oil.

Beispiel 3 α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-isobuttersäureäthylöester Zu einer Lösung von 12.5 g (0.05 Mmol) a-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester in 150 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren bei 5 - LOOC 10.4 g (0.05 Mol) 2.4-Dichlorbenzoylchlorid getropft. Man entfernt das Kühlbad und rührt noch 30 Minuten zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmertemperatur nach. Dann gießt man auf Eis, stellt mit konz. Example 3 Ethyl α- {4- [2- (2,4-dichlorobenzoylamino) ethyl] phenoxy} isobutyrate To a solution of 12.5 g (0.05 mol) of a- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] isobutyric acid ethyl ester 10.4 g (0.05 mol) of 2,4-dichlorobenzoyl chloride are added to 150 ml of absolute pyridine with stirring at 5 - LOOC dripped. The cooling bath is removed and stirring is continued for 30 minutes to complete after the reaction at room temperature. Then you pour on ice, make with conc.

Salzsäure sauer und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf.Hydrochloric acid acidic and absorbs the separated oil in ether.

Die Ätherlösung wäscht man je zweimal mit 0.5 n Salzsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 19.5 g (92 % d.Th.) α-{4-[25-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester mit dem Schmp. 82 - 83°C.The ether solution is washed twice with 0.5N hydrochloric acid and twice Sodium hydrogen carbonate solution, dries and constricts. The residue is recrystallized from isopropanol. Man receives 19.5 g (92% of theory) α- {4- [25- (2,4-dichlorobenzoylamino) ethyl] phenoxy} isobutyric acid ethyl ester with a melting point of 82-83 ° C.

In analoger Weise werden erhalten: a) α-[4-(2.5-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester aus α-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester und 2.5-Dichlorbenzoylchlorid, Ausbeute 76 % d.Th., Schmp. 550C.The following are obtained in an analogous manner: a) ethyl α- [4- (2.5-dichlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] isobutyric acid ester from α- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] isobutyric acid ethyl ester and 2,5-dichlorobenzoyl chloride, Yield 76% of theory, melting point 550C.

b) α-[4-(3-Methoxy-4-n-butoxybenzoyläthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester aus α-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester und 3-Methoxy-4-n-butoxybenzoylchlorid, Ausbeute 79 % d.Th., farbloses 01.b) ethyl α- [4- (3-methoxy-4-n-butoxybenzoylethyl) phenoxy] isobutyric acid ester from α- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] isobutyric acid ethyl ester and 3-methoxy-4-n-butoxybenzoyl chloride, Yield 79% of theory, colorless 01.

c) cx - [4-(4-n-Butoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester aus α-[4-(2-Aminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäureäthylester und 4-n-Butoxybenzoylchlorid, Ausbeute 58 % d.Th., Schmp. 96 - 97.50C (aus Isopropanol).c) cx - [4- (4-n-Butoxybenzoylaminoethyl) phenoxy] isobutyric acid ethyl ester from α- [4- (2-aminoethyl) phenoxy] isobutyric acid ethyl ester and 4-n-butoxybenzoyl chloride, Yield 58% of theory, melting point 96-97.50 ° C. (from isopropanol).

B e i s p i e l 4 α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-isobuttersäure Man erwärmt eine Lösung von 18.8 g (44 inMol) α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]phenoxy}-isobuttersäureäthylester in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 88 ml 1 n Kalilauge 2 Stunden auf 45 0C und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, wäscht zweimal mit Äther und säuert die wäßrige Phase an. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Man erhält 17.3 g (99 % d.Th.) α-{4-[2-(2.4-Dichlorbenzoylamino)-äthyl]-phenoxy}-0 isobuttersäure, Schmp. 190 - 191 C. For example, 4 α- {4- [2- (2,4-dichlorobenzoylamino) ethyl] phenoxy} isobutyric acid A solution of 18.8 g (44 inMol) of ethyl α- {4- [2- (2,4-dichlorobenzoylamino) ethyl] phenoxy} isobutyric acid is heated in a mixture of 200 ml of methanol and 88 ml of 1N potassium hydroxide solution 2 Hours to 45 0C and evaporated to dryness in a vacuum. You take the residue in water, washed twice with ether and acidified the aqueous phase. The precipitation is filtered off and washed out with water. 17.3 g (99% of theory) of α- {4- [2- (2,4-dichlorobenzoylamino) ethyl] phenoxy} -0 are obtained isobutyric acid, m.p. 190-191 C.

In analoger Weise werden erhalten: a) α-[4-(2.5-Dichlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 78 % d.Th., Schmp. 110 - 111°C (aus Essigester).The following are obtained in an analogous manner: a) α- [4- (2.5-dichlorobenzoylaminoethyl) phenoxy] isobutyric acid; Yield 78% of theory, melting point 110-111 ° C. (from ethyl acetate).

b) α-[4-(3-Methoxy-4-n-butoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 56 % d.Th., Schmp. 118 - 1200C(aus Isopropanol mit etwas Wasser).b) α- [4- (3-Methoxy-4-n-butoxybenzoylaminoethyl) phenoxy] isobutyric acid; Yield 56% of theory, melting point 118-1200C (from isopropanol with a little water).

c) α-[4-(4-n-Butoxybenzoylaminoäthyl)-phenoxy]-isobuttersäure; Ausbeute 42 % d.Th., Schmp. 134 - 1360C (Isopropanol).c) α- [4- (4-n-Butoxybenzoylaminoethyl) phenoxy] isobutyric acid; Yield 42% of theory, m.p. 134-1360C (isopropanol).

Beispiel 5 DL-2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-heptansäuremethylester Man erhitzt ein Gemisch von 13.8 g (0.05 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin, 13.8 g (0.1 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat und 200 ml Methyläthylketon unter Rühren 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Example 5 DL-2- [4- (2- (4-chlorobenzoylamino) ethyl) phenoxy] heptanoic acid methyl ester A mixture of 13.8 g (0.05 mol) of N- (4-chlorobenzoyl) tyramine, 13.8 g, is heated (0.1 mol) of powdered potassium carbonate and 200 ml of methyl ethyl ketone with stirring 2 Hours at reflux temperature.

Dann fügt man 16.7 g (0.075 Mol) cx-Brom-önanthsäuremethylester und 0.5 g Kaliumjodid zu und erhitzt weitere 8 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur. Nach dem Erkalten filtriert man vom anorganischen Niederschlag ab, wäscht gut mit Aceton aus und engt die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 0.5 n Natronlauge und Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft.Then add 16.7 g (0.075 mol) of methyl cx-bromo-enanthate and 0.5 g of potassium iodide are added and the mixture is heated to reflux temperature for a further 8 hours while stirring. After cooling, the inorganic precipitate is filtered off and washed thoroughly Acetone and the combined filtrates are concentrated in vacuo. The residue will taken up in ether, washed with 0.5 N sodium hydroxide solution and water, the organic Phase dried and evaporated.

Man erhält nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Essigester und Ligroin 15.2 g (73 % d.Th.) 2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-heptansäuremethylester, Schmp. 89 -910c.It is obtained after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ligroin 15.2 g (73% of theory) 2- [4- (2- (4-chlorobenzoylamino) ethyl) phenoxy] heptanoic acid methyl ester, 89-910c.

In analoger Weise wird erhalten: DL-2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-Ptbyl) shenoxnr]-hexansäureäthylester aus N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin und α-Brom-capronsäureäthylester, Ausbeute 84 % d.Th., Schnp. 118 -119 ° C (aus Äthanol).In an analogous manner is obtained: DL-2- [4- (2- (4-chlorobenzoylamino) -Ptbyl) shenoxnr] ethyl hexanoate from N- (4-chlorobenzoyl) tyramine and ethyl α-bromo-caproate, Yield 84% of theory, mp 118-119 ° C. (from ethanol).

Beispiel 6 2-[4-(2-(4-CHlorbenzoylamino)-äthyl).phenoxy]-heptansäure 14.3 g (0.034 Mol) 2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthylphenoxyj-heptansäuremethylester werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 50 ml (0.05 Mol 1 n Kalilauge versetzt und 2 Stunden auf 400C erwärmt. Dann neutralisiert man mit 50 ml 1 n Salzsäure und fällt durch Zugabe von 100 ml Wasser die entstandene Säure aus. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Example 6 2- [4- (2- (4-CHlorobenzoylamino) ethyl) .phenoxy] -heptanoic acid 14.3 g (0.034 mol) of 2- [4- (2- (4-chlorobenzoylamino) -ethylphenoxyj-heptanoic acid methyl ester are dissolved in 200 ml of methanol, treated with 50 ml (0.05 mol of 1N potassium hydroxide solution and Heated to 40 ° C. for 2 hours. It is then neutralized with 50 ml of 1N hydrochloric acid and precipitated the acid formed is eliminated by adding 100 ml of water. The precipitation will filtered off, washed with water and, after drying, recrystallized from ethyl acetate.

Man erhält 11.7 g (85 % d.Th.) 2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-heptansäure vom Schmp. 177 - 179°C.11.7 g (85% of theory) of 2- [4- (2- (4-chlorobenzoylamino) ethyl) phenoxy] heptanoic acid are obtained of m.p. 177-179 ° C.

In analoger Weise wird erhalten: DL-2-[4-(2-(4-Chlorbenzoylamino)-äthyl)-phenoxy]-hexansäure; Ausbeute 92 % d.Th., Schmp. 175 - 1760C (aus Aceton).In an analogous manner the following is obtained: DL-2- [4- (2- (4-chlorobenzoylamino) ethyl) phenoxy] hexanoic acid; Yield 92% of theory, melting point 175-1760C (from acetone).

Claims (5)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Phenoxyalkylcarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, in welcher k und R'2 Halogen odereine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, R'3 und R'4 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei für den Fall, daß mindestens eine der Gruppen R'3 und R'4 eine niedere Alkyl-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R' und R'2 zusätzlich auch Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe sein können und für den Fall, daß R'1 eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindstens 2 Kohlenstoffatomen ist, R'2 auch Wasserstoff und eine Methoxy-Gruppe sein kann und Z eine Hydroxyl-oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, 2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel 11 in welcher R'1 und R'2 Halogen oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindesteus 2 Kohlenstoffatomen, R'3 und R'4 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet, wobei für den Fall, daß mindestens eine der Gruppen R'3 und R'4 eine niedere Alkyl-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen darstellen, R'1 und R'2 zusätzlich auch Wasserstoff oder eine Methoxy-Gruppe ssein können und für den fall, daß R'1 eine niedere Alkoxy-Gruppe mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen ist, R'2 auch Wasserstoff und eine Methoxy-Gruppe sein kann und Z eine Hydroxyl-oder eine niedere Alkoxy-Gruppe mit bis zu 2 Kohlen stoffatomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daB man ein Amin der allgemeinen Formel II in welcher n die obengenannte Bedeutung hat, gegebenenfalls nach Einführung von üblichen Schutzgruppen für die jeweils intermediär zu schützende Amino- bzw.Patent claims 1. Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives of the general formula I, in which k and R'2 are halogen or a lower alkoxy group with at least 2 carbon atoms, R'3 and R'4 are hydrogen or a lower alkyl group, where for the case that at least one of the groups R'3 and R ' 4 represent a lower alkyl group with at least 2 carbon atoms, R 'and R'2 can additionally also be hydrogen or a methoxy group and in the event that R'1 is a lower alkoxy group with at least 2 carbon atoms, R' 2 can also be hydrogen and a methoxy group and Z is a hydroxyl or a lower alkoxy group with up to 2 carbon atoms and n denotes the numbers 1 to 3, as well as their pharmacologically acceptable salts, 2. Process for the preparation of phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives in general Formula 11 in which R'1 and R'2 are halogen or a lower alkoxy group with at least 2 carbon atoms, R'3 and R'4 are hydrogen or a lower alkyl group, in the event that at least one of the groups R'3 and R'4 represent a lower alkyl group with at least 2 carbon atoms, R'1 and R'2 can additionally also be hydrogen or a methoxy group and in the event that R'1 is a lower alkoxy group with at least 2 carbon atoms is, R'2 can also be hydrogen and a methoxy group and Z is a hydroxyl or a lower alkoxy group with up to 2 carbon atoms and n denotes the numbers 1 to 3, as well as their pharmacologically acceptable salts, characterized in that an amine of the general formula II in which n has the abovementioned meaning, optionally after the introduction of customary protective groups for the amino or amino acids to be protected as intermediates. Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise mit einem Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XII1 in welcher R'1 und R'2 die obengennante Bedeutung haben, und mit einer Verbindung der Formel IV' in welcher R'3,R'4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X eine reaktive Gruppe darstellt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen I' gewünschentenfalls anschließend in pharmakologisch unbedenkl icne Salze überführt. Gegebenenfalls können die Substituenten R'1, R'2 und Z anschließend an die Kondensation des Grundgerüstes in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden.Hydroxy group in a manner known per se with a derivative of an acid of the general formula XII1 in which R'1 and R'2 have the abovementioned meaning, and with a compound of the formula IV ' in which R'3, R'4 and Z have the meaning given above and X represents a reactive group, and the compounds I 'obtained are then, if desired, converted into pharmacologically acceptable salts. If appropriate, the substituents R'1, R'2 and Z can be introduced or converted in a manner known per se after the condensation of the basic structure. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R'1, R'2 und Z anschließend in an sich bekannter Weise eingeführt oder umgewandelt werden 3. The method according to claim 2, characterized in that the substituents R'1, R'2 and Z then introduced or converted in a manner known per se will 4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I'.4. Medicines characterized by a content of compounds of general Formula I '. 5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I' zur erstellung von Arzneimitteln mit lipidsenkender Wirkung.5. Use of compounds of the general formula I 'for the preparation of drugs with lipid-lowering effects.
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