DE2550168A1 - PROCESS FOR THE DEMETHYLATION OF AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS - Google Patents
PROCESS FOR THE DEMETHYLATION OF AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICSInfo
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Description
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Case 173-4 KTOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.Case 173-4 KTOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.
Tokyo j JapanTokyo j Japan
7. November 19757th November 1975
Verfahren zur Demethylierung von Aminoglykosidantibiotika"Process for the demethylation of aminoglycoside antibiotics "
Priorität: 9. November 1974, Japan Nr. 129 316/7.4 9. November 1974, Japan Nr, 129 317/74Priority: November 9, 1974, Japan No. 129 316 / 7.4 November 9, 1974, Japan No. 129 317/74
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Demethylierung von Aminoglykosidantibiotika, die eine oder zwei Methylaaiinogrupp en aufweisen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Demethylierung von Aminoglykosiden der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the demethylation of aminoglycoside antibiotics which contain one or two Methylaaiinogrupp s exhibit. In particular, the invention relates to a process for the demethylation of aminoglycosides of the general formula
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-NH,-NH,
in der entweder R., und R? jeweils CH^-Sruppen bedeuten oder einer der beiden Reste eine CEL-G-ruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der vorgenannten Formel mit einem Oxidationsmittel umsetzt, wodurch, wenn sowohl R.. als auch Rp jeweils CEL-Gruppen bedeuten, eine oder beide CH_-Gruppen eliminiert werden, oder, wenn einer der Reste R* und Rp eine CEL-Gruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, die CH„-Gruppe eliminiert wird.in either R., and R ? each represent CH ^ groups or one of the two radicals is a CEL-G group and the other is a hydrogen atom. The process according to the invention is characterized in that a compound of the above formula is reacted with an oxidizing agent, as a result of which, if both R .. and Rp each represent CEL groups, one or both CH_ groups are eliminated, or if one of the radicals R * and Rp represent a CEL group and the other represents a hydrogen atom, the CH “group is eliminated.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:The process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
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Verbindung I
(XK-62-2)Compound I.
(XK-62-2)
Reaktion IIReaction II
- Verbindung III (e'-N-Demethyl XK-62-2, Gentamicin- Compound III (e'-N-demethyl XK-62-2, gentamicin
Verbindung II
(3"-N-Qeinethyl
XK-62-2)Compound II
(3 "-N-Queinethyl
XK-62-2)
Reaktion IIIReaction III
-Reaktion IV-Reaction IV
Verbindung IV (6·-N, 3"-N-Didemethyl XK-62-2)Compound IV (6 * -N, 3 "-N-didemethyl XK-62-2)
HOHO
CP9R21/0896 NH2 0H CP9R21 / 0896 NH 2 0H
Im folgenden wird die Erfindung anhand des vorstehenden Reaktionsschemas näher erläutert. The invention is explained in more detail below with the aid of the above reaction scheme.
Bei der erfindungsgemäßen Demethylierungsrealction laufen die Teilreaktionen I, II, III und IY ab. Die -Verbindung I ist als Antibiotikum XK-62-2 aus der GB-PS 1 399 578 bekannt. Die Verbindung I weist jeweils in der 6'- und 3"-Stellung eine Methylaminogruppe auf. Die Verbindung I wird zur Herstellung der Verbindungen II und III mit einem Oxidationsmittel umgesetzt.In the demethylation reaction according to the invention, the partial reactions I, II, III and IY take place. The connection I is as Antibiotic XK-62-2 known from GB-PS 1,399,578. The compound I has a methylamino group in each of the 6 'and 3 "positions on. The compound I is reacted with an oxidizing agent to produce the compounds II and III.
Die Verbindungen II und IV sind neue, wertvolle Antibiotika. ■ Die Erfindung betrifft daher auch diese Verbindungen, sowie Arzneipräparate, die diese'Antibiotika als ,Wirkstoffe enthalten. The compounds II and IV are new, valuable antibiotics. ■ The invention therefore also relates to these compounds, as well as Medicinal preparations containing these antibiotics as active ingredients.
Die Verbindung II, 3'-N-Demethyl-XK-62-2 weist eine vergleichbare antibiotische Wirkung wie XK-62-2, jedoch eine geringere Toxizität als diese auf. Die 3"-Aminogruppe der Verbindung II kann mi1r einer radioaktiven Methylgruppe C-H, methyliert werden, wodurch radioaktives XK-62-2 erhalten wird, das zu Untersuchungen über die Verteilung von XK-62-2 im Organismus und zu Stoffwechseluntersuchungen von XK-62-2 verwendet werden kann.The compound II, 3'-N-demethyl-XK-62-2 has an antibiotic effect comparable to that of XK-62-2, but a lower toxicity than this. The 3 "amino group of the compound II can be methylated with a radioactive methyl group CH, whereby radioactive XK-62-2 is obtained, which is used for studies on the distribution of XK-62-2 in the organism and for metabolic studies of XK-62- 2 can be used.
Die Verbindung III ist als Gentamicin C1 aus der US-PS 3 091The compound III is provided as gentamicin C 1 from the US-PS 3 091
I elI el
bekannt.known.
Werden die Verbindungen II oder III mit einem Oxidationsmittel umgesetzt, so werden die 6'-K oder 3"-N-Methylgrüppen derIf the compounds II or III are reacted with an oxidizing agent, the 6'-K or 3 "-N-methyl groups are the
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jeweiligen Verbindung unter Bildung der Verbindung IV eliminiert,respective compound eliminated to form compound IV,
Die Verbindung IV, 6'-N, 3"-N-Dide.methyl-XK-62-2 ist in seiner antibiotischen Wirkung ebenfalls mit XK-62-2 vergleichbar und weist ebenfalls.eine geringere Toxizität als dieses bekannte Antibiotikum auf.The compound IV, 6'-N, 3 "-N-Dide.methyl-XK-62-2 is in his antibiotic effect also comparable to XK-62-2 and also has a lower toxicity than this known Antibiotic on.
Die Verbindung IV kann ebenfalls in XK-62-2 überführt werden, wobei zwei radioaktive Methylgruppen (C H,) eingebaut werden können. Diese markierte Verbindung ist wertvoll zur Untersuchung von physiologischen Eigenschaften von XK-62-2.The compound IV can also be converted into XK-62-2, whereby two radioactive methyl groups (CH,) are incorporated can. This labeled compound is valuable for studying physiological properties of XK-62-2.
Bei der Demethylierung von Verbindung I in die Verbindungen II und III herrscht die Reaktion I vor, da die 3 "-IT-Methylgruppe leichter als die 6!-ΪΤ-Methylgruppe eliminiert wird. Deshalb werden zur Herstellung der Verbindung II vorzugsweise milde Reaktionsbedingungen angewendet, während zur Herstellung der Verbindung III vergleichsweise strenge Reaktionsbedingungen angewendet werden.In the demethylation of compound I into compounds II and III, reaction I predominates, since the 3 "-IT-methyl group is more easily eliminated than the 6! -ΪΤ-methyl group. Therefore, mild reaction conditions are preferably used for the preparation of compound II, while comparatively strict reaction conditions are used for the preparation of the compound III.
Ferner ist festzustellen, daß bei einer erfindungsgemäßen Demethylierung der Verbindung I eine weitere Demethylierung der Verbindungen II und III unvermeidlich ist. Man erhält also ein Reaktionsgemisch, das im allgemeinen die Verbindungen II, III und IV enthält, wenngleich auch das Mengenverhältnis der einzelnen Verbindungen zueinander je nach den Reaktionsbedingungen variiert. Wie bereits erwähnt, ist die Ausbeute an Verbindung II unter milden Reaktionsbedingungen relativ hoch,It should also be noted that in a demethylation of the compound I according to the invention, a further demethylation of compounds II and III is inevitable. So you get a reaction mixture which generally contains the compounds II, III and IV, although the quantitative ratio of the individual compounds to each other depending on the reaction conditions varies. As already mentioned, the yield of compound II is relatively high under mild reaction conditions,
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während bei vergleichsweise strengen Reaktionsbedingungen die Ausbeute an Verbindung III steigt. Schließlich wird unter sehr strengen Reaktionsbedingungen die Ausbeute an Verbindung IV hoch und die an Verbindung III sehr nieder.while the yield of compound III increases under comparatively strict reaction conditions. Eventually being under very strict reaction conditions, the yield of compound IV is high and that of compound III is very low.
Zur Herstellung der Verbindung IV aus Verbindung II über Reaktion III werden vorzugsweise relativ strenge Reaktionsbedingungen angewendet, da die Eliminierung der 6'-N-Methylgruppe nicht so leicht abläuft.To prepare compound IV from compound II via reaction III, relatively severe reaction conditions are preferred applied because the elimination of the 6'-N-methyl group doesn’t come off that easily.
Andererseits sind zur Herstellung der Verbindung IV aus Verbindung III über Reaktion IV milde Reaktionsbedingungen ausreichend. On the other hand, for the preparation of the compound IV from compound III over reaction IV mild reaction conditions are sufficient.
Ganz allgemein gesagt, wird die erfindungsgemäße Detnethylierung durch Umsetzung der Ausgangsverbindung mit einem Oxidationsmittel in einem inaktiven Medium durchgeführt.Quite generally speaking, the detethylation according to the invention is carried out by reacting the starting compound with an oxidizing agent in an inactive medium.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion können übliche Oxidationsmittel verwendet werden. Insbesondere können Schwermetallsalze, Peroxide, Halogene, Sauerstoffverbindungen und Sauerstoffsäuren der Halogene,-Stickstoffoxide und molekularer * Sauerstoff verwendet werden. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind: Permanganate, Manganate, Mangandioxid, Chromsäureanhydrid, Bichromate, Chromate, Alkylchromate, Chromylchlorid, Selendioxid, Kobalt (ill)-salze, Cer (iV)-salze, Kalium-hexacyanoferrat (III), Kupfer (il)-oxid, Bleioxid, Quecksilberoxid, Gemische von Wasserstoffperoxid mit mindestensConventional oxidizing agents can be used to carry out the reaction according to the invention. In particular, heavy metal salts, Peroxides, halogens, oxygen compounds and oxygen acids of the halogens, nitrogen oxides and molecular * Oxygen can be used. Examples of suitable oxidizing agents are: permanganates, manganates, manganese dioxide, chromic anhydride, Bichromates, chromates, alkyl chromates, chromyl chloride, Selenium dioxide, cobalt (ill) salts, cerium (iv) salts, Potassium hexacyanoferrate (III), copper (II) oxide, lead oxide, Mercury oxide, mixtures of hydrogen peroxide with at least
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einer der Verbindungen aus der Gruppe Eisen (Il)-salze, Eisen (Ill)-salze, Selendioxid, Osmiumtetroxid, Vanadate, Wolframsäure und Chromsäure, Bleitetraacetat, Chlor, Brom, Jod, Hypochlorate, Chlorate, Hypobromate, Bromate, Perjodate,one of the compounds from the group of iron (II) salts, Iron (III) salts, selenium dioxide, osmium tetroxide, vanadates, tungstic acid and chromic acid, lead tetraacetate, chlorine, bromine, Iodine, hypochlorates, chlorates, hypobromates, bromates, periodates,
·; Stickstoffoxid, Stickstoffdioxid und Luft. Bei der Verwendung von molekularem Sauerstoff werden vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren verwendet, wie Platin, Nickel, Palladium, Rhodium, Ruthenium und Rhenium.·; Nitric oxide, nitrogen dioxide and air. When using molecular oxygen are preferred Noble metal catalysts are used, such as platinum, nickel, palladium, rhodium, ruthenium and rhenium.
Bevorzugte Oxidationsmittel sind Chlor, Brom, Jod, Kaliumhexacyanoferrat (III), Permanganate und Luft. Besonders bevorzugt ist Jod. Im allgemeinen werden 0,5 bis 15»0 Mol Oxidationsmittel pro 1 Mol Ausgangsverbindung verwendet. Bei der Verwendung von molekularem Sauerstoff oder von Luft wird das Oxidationsmittel in Form von kleinen Bläschen durch das Reaktionsmedium geperlt.Preferred oxidizing agents are chlorine, bromine, iodine and potassium hexacyanoferrate (III), permanganates and air. Iodine is particularly preferred. In general, from 0.5 to 15 »0 moles of oxidizing agent used per 1 mole of starting compound. When using molecular oxygen or air, this becomes Oxidizing agent in the form of small bubbles bubbled through the reaction medium.
Als Lösungsmittel zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion können solche Lösungsmittel verwendet werden, in· denen sich die Reaktionsteilnehmer"lösen und die mit den Reaktionsteilnehmern nicht oder nur in sehr geringem Umfang reagieren. Beispielsweise können V/asser oder Gemische aus Wasser mit Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethy!acetamid, Dimethylformamid, Dioxan und Äthylenglykoldimethyläthe-r verwendet werden,Solvents that can be used for carrying out the reaction according to the invention are those in which the respondents "resolve and those with the respondents do not react or react only to a very limited extent. For example, water or mixtures of water can be used with Methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethy! Acetamide, dimethylformamide, Dioxane and ethylene glycol dimethyl ether are used,
Die Ausgangsverbindungen werden in einer Konzentration von 4,5 bis 50 millimolar im Lösungsmittel gelöst.The starting compounds are dissolved in the solvent in a concentration of 4.5 to 50 millimolar.
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Die erfindungsgemäße Reaktion wird je nach Art des verwendeten Oxidationsmittel bei einem pH-Wert-von 4 bis 12 durchgeführt. Die Einstellung des pH-Werts erreicht man durch Zusatz einer entsprechenden Säure oder Base. Es sind solche Säuren oder Basen zu'verwenden, die weder eine Zersetzung der Ausgangsverbindungen oder der demethylierten Produkte noch eine Reduktion der Oxidationsmittel bewirken. Vielmehr ist eine Steigerung der Wirkung des Oxidationsmittels erwünscht. Beispiele für entsprechende anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Beispiele für entsprechende organische Säuren sind Essigsäure und Ameisensäure. Beispiele für entsprechende Basen sind Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetall- .. hydroxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallalkoxide und Alkali- und Erdalkalimetallsalze von · Carbonsäuren.The reaction of the present invention is used depending on the type of used Oxidizing agents carried out at a pH of 4 to 12. The pH can be adjusted by adding an appropriate acid or base. There are such acids or To use bases that neither decompose the starting compounds or the demethylated products cause a reduction of the oxidizing agent. Rather, it is an increase the effect of the oxidizing agent is desirable. Examples of corresponding inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. Examples of appropriate organic Acids are acetic acid and formic acid. Examples of corresponding bases are alkali metal hydroxides, alkaline earth metal .. hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, alkali metal alkoxides and alkali and alkaline earth metal salts of Carboxylic acids.
Die Einstellung des pH-Werts kann entweder vor Reaktionsbeginn oder während der Reaktion durchgeführt werden.The adjustment of the pH can be carried out either before the start of the reaction or during the reaction.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird bei Temperaturen von -20 bis 1000C, vorzugsweise 0 bis 7O0C, 0,5 bis 50 Stunden durchgeführt.The present reaction is preferably carried out at temperatures from -20 to 100 0 C, 0 to 7O 0 C for 0.5 to 50 hours.
Die in der Praxis anzuwendenden Reaktionsbedingungen werden -je nach der Art des gewünschten Produkts und des -verwendeten Oxidationsmittels so gewählt, daß möglichst hohe Ausbeuten erzielt und unerwünschte Reaktionen anderer funktioneller Gruppen, wie der Hydroxyl- und Aminogruppen der Ausgangsverbindungen vermieden werden. Die Wahl der jeweils günstigstenThe reaction conditions to be used in practice are -je chosen according to the nature of the desired product and the oxidizing agent used, so that the highest possible yields achieved and undesired reactions of other functional groups, such as the hydroxyl and amino groups of the starting compounds be avoided. Choosing the cheapest in each case
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Reaktionsbedingungen bleibt dem Fachmann überlassen.The reaction conditions are left to the person skilled in the art.
Beispielsweise werden bei Verwendung von Jod, dem bevorzugten Oxidationsmittel, für die Reaktion I folgende Reaktionsbedingungen bevorzugt: 0,7 bis 10,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 6,0 Mol Jod pro 1 Mol XK-62-2; Reaktionstemperaturen von -10 bis 9O0C, vorzugsweise 40 bis 600C; und Reaktionszeiten von 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 bis 15 Stunden. Ferner werden zur Einstellung des pH-Werts 0,5 bis 6,0 Mol, vorzugsweise 2,0 bis 4}0 Mol einer starken Base oder 5»0 bis 25 s0 Mol, vorzugsweise 7)0 bis 15 Mol einer schwachen Base zugegeben.For example, when using iodine, the preferred oxidizing agent, the following reaction conditions are preferred for reaction I: 0.7 to 10.0 mol, preferably 2.0 to 6.0 mol of iodine per 1 mol of XK-62-2; Reaction temperatures of from -10 to 9O 0 C, preferably 40 to 60 0 C; and reaction times of 1 to 24 hours, preferably 2 to 15 hours. Further, for adjusting the pH-value 0.5 to 6.0 moles, preferably 0 s mol, preferably 7) 0 was added 2.0 to 4} 0 moles of a strong base or 5 »0 to 25, to 15 moles of a weak base .
Zur Durchführung der Reaktionen II, III und IV sowie zur Herstellung der Verbindung IV aus der Verbindung I werden folgende Reaktionsbedingungen bevorzugt: 1 bis 13 Mol, vorzugsweise 5 bis 9 Mol; 2 bis 15 Mol, vorzugsweise 6 bis 11 Mol; 0,7 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 6 Mol; bzw. 3 bis 15 Mol, vorzugsweise 7 bis 11 Mol Jod pro 1 Mol der Ausgangsverbindungen. Die übrigen Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie bei der Reaktion I.For carrying out reactions II, III and IV and for the preparation of the compound IV from the compound I, the following reaction conditions are preferred: 1 to 13 mol, preferably 5 to 9 moles; 2 to 15 moles, preferably 6 to 11 moles; 0.7 to 10 moles, preferably 2 to 6 moles; or 3 to 15 moles, preferably 7 to 11 moles of iodine per 1 mole of the starting compounds. The other reaction conditions are the same as in reaction I.
Nach beendeter Reaktion werden die Produkte auf übliche Weise gewonnen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird auf eine mit einem Kationenaustauscherharz beschickte Säule aufgesetzt, an der die nicht umgesetzte Ausgangsverbindungen und die Reaktionsprodukte adsorbiert werden. Die Säule wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2,On wäßriger Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird eingeengt und die Produkte werden aufAfter the reaction has ended, the products are obtained in the usual way. For example, the reaction mixture is neutralized and concentrated under reduced pressure. The concentrate is placed on a column filled with a cation exchange resin, on which the unreacted starting compounds and the reaction products are adsorbed. The column is filled with water washed and then eluted with 2, On aqueous ammonia solution. The eluate is concentrated and the products are on
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übliche Weise isoliert und gereinigt, beispielsweise durch Säulenchromatographie und DünnschichtChromatographie unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen, Kieselgel, Aluminiumoxid und -Cellulose.isolated and purified in a conventional manner, for example by column chromatography and thin layer chromatography under Use of ion exchange resins, silica gel, aluminum oxide and cellulose.
In Tabelle I sind die Werte für die akute ToxizitätIn Table I are the acute toxicity values
der Verbindungen I, II, III und IV für Mäuse angegeben.of compounds I, II, III and IV are given for mice.
In Tabelle II ist das antibakterielle Spektrum der Verbindungen I, II, III und IV gegen verschiedene gram-positive und gramnegative Bakterien angegeben. Die minimalen Hemmkonzentrationen aind durch Verdünnung auf das doppelte Volumen bei pH-Wert 8,0 bestimmt.In Table II is the antibacterial spectrum of the compounds I, II, III and IV indicated against various gram-positive and gram-negative bacteria. The minimum inhibitory concentrations aind determined by dilution to double the volume at pH 8.0.
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- 11 Tabelle II- 11 Table II
(Ml'Ö'pg/ml)Inhibitory concentration
(Ml'Ö'pg / ml)
III Verb.
III
IVTerb.
IV
I Vert).
I.
II Verb.
II
2,08 >
2.08
Staphylococcus aureusBMH 1
Staphylococcus aureus
Bacillus subtilisATCC 6538 P
Bacillus subtilis
Proteus vulgarisNo. 10707
Proteus vulgaris
Shigella sonneiATCC 6897
Shigella sonnei
Salmonella tvphosaATCC 9290
Salmonella tvphosa
Klebsiella pneumoniaeATCC 9992.
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coliATCC 10031
Escherichia coli
Escherichia coliATCC 26
Escherichia coli
Escherichia coliKY 8327
Escherichia coli
Die in Tabelle II aufgeführten Mikroorganismen Escherichia coli KY 8327 und KY 8348 bilden intrazellulär Adenyltransferase bzw. Acetyltransferase. Der erstgenannte Bakterienstamm inaktiviert Kanamycine und Gentamycine durch Adenylierung, während der letztere Gentamycine durch Acetylierung inaktiviert.The microorganisms listed in Table II are Escherichia coli KY 8327 and KY 8348 produce intracellular adenyltransferase resp. Acetyltransferase. The former bacterial strain inactivates kanamycins and gentamycins by adenylation, during the the latter gentamycins inactivated by acetylation.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können gegebenenfalls in pharmakologisch verträgliche, nicht toxische Salze mit Säuren überführt werden. Beispiele für entsprechende Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure,The compounds prepared by the process of the invention can optionally be converted into pharmacologically acceptable, non-toxic salts with acids. examples for corresponding acids are inorganic acids, such as hydrochloric acid,
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Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Citronensäure, Mandelsäure,. Weinsäure und Ascorbinsäure. Diese Salze mit Säuren können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Beispiele erläutern die Erfindung.Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid and carbonic acid, as well as organic acids such as acetic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, mandelic acid. Tartaric acid and ascorbic acid. These salts with acids can be prepared by conventional methods. Explain the examples The invention.
2,9 g (6,3 mMol) XK-62-2 und 9,4 g (69,1 mMol) Natriumacetattrihydrat werden in 145 ml wäßrigem, 50-prozentigem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 7,3g (28,8 mMol) Jod versetzt und das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren bei 55 C umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über eine mit 150 ml Amberlite IRC-50 (H+-FOrDi) beschickte Säule gegeben. Die Säule wird mit 600 ml Wasser gewaschen. Anschließend wird 2,On wäßrige Ammoniaklösung aufgesetzt. Stwa 250 ml von Fraktionen, die mit Ninhydrin positiv reagieren, werden gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,60 g . eines l'eicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von 1 30 g Kieselgel mit einem Gemisch aus Isopropanol, Chloroform und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung im Verhältnis von 4:1:1 als Elutionsmittel behandelt. Das Eluat wird in Fraktionen von je 13 ml Volumen aufgefangen. Die Fraktionen Kr. 55 bis 68 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 450 mg nicht umgesetztes XK-62-2. Die Fraktionen Nr. 75 bis 83 werden ebenfalls vereinigt und unter vermindertem. Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 70 mg 6'-N-Demethyl-2.9 g (6.3 mmol) of XK-62-2 and 9.4 g (69.1 mmol) of sodium acetate trihydrate are dissolved in 145 ml of aqueous 50 percent dimethylformamide. 7.3 g (28.8 mmol) of iodine are added to the solution and the mixture is reacted at 55 ° C. for 15 hours while stirring. The reaction mixture is then passed through a column charged with 150 ml Amberlite IRC-50 (H + -FOrDi). The column is washed with 600 ml of water. Then 2, On aqueous ammonia solution is applied. Approximately 250 ml of fractions positive for ninhydrin are collected and evaporated under reduced pressure. 2.60 g are obtained. of a slightly yellowish residue. This residue is treated by column chromatography using 130 g of silica gel with a mixture of isopropanol, chloroform and concentrated aqueous ammonia solution in a ratio of 4: 1: 1 as the eluent. The eluate is collected in fractions of 13 ml each. The fractions Kr. 55 to 68 are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. 450 mg of unreacted XK-62-2 are obtained. Fractions No. 75 to 83 are also combined and reduced. Pressure evaporated to dryness. 70 mg of 6'-N-demethyl-
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XK-62-2 (Verbindung III, Gentamicin C1q).XK-62-2 (Compound III, Gentamicin C 1q ).
F. 113 bis 117°C; spezifische Drehung £cj^ + 171,1° (c=O,98, Wasser).113-117 ° C; specific rotation £ cj ^ + 171.1 ° (c = 0.98, water).
IR-Spektrum (KBr, cm"1): 3700 bis 3000, 2940, 1630, 1575, 1480,1380, 1340, 1286, 1146, 1108, 1052, 1021, 957, 820.IR spectrum (KBr, cm " 1 ): 3700 to 3000, 2940, 1630, 1575, 1480, 1380, 1340, 1286, 1146, 1108, 1052, 1021, 957, 820.
ι
NMR-Spekt'rum (in D3O) δ (in ppm gegen DSS): 1,20 (3H1 s),ι
NMR spectrum (in D 3 O) δ (in ppm against DSS): 1.20 (3H 1 s),
2,53 (3H,s), 5,13 (1H,d, J=4,0 Hz), 5,23 (1H,d, J=4,0 Hz)2.53 (3H, s), 5.13 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz)
C19H39N5O7-H2O: C H Έ C 19 H 39 N 5 O 7 -H 2 O: CH Έ
ber.: 48,81 .8,84 14,98calc .: 48.81, 8.84 14.98
gef.: 49,36 8,65 14,77Found: 49.36 8.65 14.77
Die Fraktionen Hr. 93 bis 135 werden unter vermindertem Druck eingeengt. Man'erhält 1,38 g 3"-N-Demethyl-XK-62-2 (VerbindungThe parliamentary groups Mr. 93 to 135 are under reduced pressure constricted. 1.38 g of 3 "-N-demethyl-XK-62-2 (compound
F. 105 bis 115°C; spezifische Drehung: /q/58+ 148,5° (c= 0,097, Wasser).M.p. 105 to 115 ° C; specific rotation: / q / 5 8 + 148.5 ° (c = 0.097, water).
IR-Spektrum (KBr, cm"1): 3800-bis 3000, 2940,, 1640, 1570, 1465, 1379, 1330, 1284, 1142, 1110, 1050, 1020, 955, 865, 810; vgl. Fig. 1.IR spectrum (KBr, cm " 1 ): 3800- to 3000, 2940, 1640, 1570, 1465, 1379, 1330, 1284, 1142, 1110, 1050, 1020, 955, 865, 810; see Fig. 1 .
NMR-Spektrum (in Methanol -d.) δ (in ppm gegen TMS): 1,16 (3H,s), 2,43 (3H, s), 5,06 (1H, d, J= 3,9 Hz), 5,20 (1H, d, J= 3,8 Hz); vgl. Fig. 2.NMR spectrum (in methanol -d.) Δ (in ppm against TMS): 1.16 (3H, s), 2.43 (3H, s), 5.06 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.20 (1H, d, J = 3.8 Hz); see Fig. 2.
O19H39N5O7^2O: C H ITO 19 H 39 N 5 O 7 ^ 2 O: CH IT
ber.: 48,81 8,84 14,98 gef.: 49,36 8,65 14,77calc .: 48.81 8.84 14.98 found: 49.36 8.65 14.77
Die Fraktionen 1fr. 151 bis 179 werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 310 mg 6'-N, 3"-The fractions 1fr. 151 to 179 are reduced under Pressure evaporated to dryness. 310 mg of 6'-N, 3 "- are obtained
609821/0896609821/0896
N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).N-Didemethyl-XK-62-2 (Compound IV).
F. 130 bis 14O0C; spezifische Drehung: /ä7^? . an Λο / _n 1n F. 130 to 14O 0 C; specific rotation: / ä7 ^? . an Λ ο / _ n 1n
Wasser).Water).
IR-Spektrum (KBr, cm"1): 3700 bis>3000, 2950, 1630, 1570, 1480, 1380, 1333, 1290, 1149, 1113, 1052, 1025, 958; vgl. Fig. 3. KMR-Spektrum (in D3O) 5 (ppm gegen DSS): 1,18 (3H,s), 5,12 (1H,d, J=4,0 Hz), 5,29 (1H, d, J=3,9 Hz); vgl. Fig. 4.IR spectrum (KBr, cm " 1 ): 3700 to> 3000, 2950, 1630, 1570, 1480, 1380, 1333, 1290, 1149, 1113, 1052, 1025, 958; see Fig. 3. KMR spectrum ( in D 3 O) 5 (ppm vs. DSS): 1.18 (3H, s), 5.12 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 3.9 Hz); see Fig. 4.
463 mg (1,0 mMol) XK-62-2 und 160 mg (4,0 mMol) Natriumhydroxid werden in 25 ml wäßrigem 50-prozeiitigem Dimethylacetamid gelöst. Die lösung wird mit 659 mg (2,0 mMol) Kalium-hexacyanoferrat (III) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rühren bei 65°C umgesetzt. Anschließend wird das Gemisch über eine mit 3Ö ml Amberlite IRG-50 (H+-Form) beschickte Säule gegeben. Anschließend wird die Säule mit 150 ml Wasser gewaschen. Sodann wird 2,On wäßrige Ammoniaklösung aufgesetzt. Etwa 70 ml von Fraktionen, die mit Ninhydrin positiv reagieren, werden gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 430 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 98 mg nicht umgesetztes XK-62-2. Ferner erhält man 20 mg Gentamycin C1 (Verbindung III), 210 mg 3"-N'-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II) und 55 mg 6 «-N, 3"-N-Didemethyl-XK-6?-?2 (Verbindung IV).463 mg (1.0 mmol) of XK-62-2 and 160 mg (4.0 mmol) of sodium hydroxide are dissolved in 25 ml of aqueous 50 percent dimethylacetamide. 659 mg (2.0 mmol) of potassium hexacyanoferrate (III) are added to the solution. The mixture is reacted at 65 ° C. for 15 minutes with stirring. The mixture is then passed through a column charged with 30 ml of Amberlite IRG-50 (H + form). The column is then washed with 150 ml of water. Then 2, On aqueous ammonia solution is applied. About 70 ml of fractions positive for ninhydrin are collected and evaporated under reduced pressure. 430 mg of a slightly yellowish residue are obtained. This residue is worked up according to Example 1 by column chromatography using silica gel. 98 mg of unreacted XK-62-2 are obtained. In addition, 20 mg gentamycin C 1 (compound III), 210 mg 3 "-N'-demethyl-XK-62-2 (compound II) and 55 mg 6" -N, 3 "-N-didemethyl-XK-6 are obtained ? - ? 2 (compound IV).
609821/ÖöSö609821 / ÖöSö
Beispiel 3Example 3
232 mg (0,5 mMol) XK-62-2 werden in 15 ml Wasser gelöst. Die232 mg (0.5 mmol) of XK-62-2 are dissolved in 15 ml of water. the
frischem
Lösung wird mit 293 mg/Platinmohr, das vorher mit Wasserstoff
aktiviert worden ist, versetzt. Anschließend wird die Reaktion 48 Stunden lang durchgeführt, wobei die Temperatur auf 40 bis
5O0G gehalten wird und ein heftiger Strom von feinen Luftbläschen
durch das Reaktionsgemisch geperlt wird. Each beendeter Reaktion wird das Platinmohr abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 211 mg Rückstand. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung
von Kieselgel gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 85 mg
nicht umgesetztes XK-62-2. Ferner erhält man 17 mg G-entamycin
O1 (Verbindung III), 82 mg 3'-N-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II) fresh
293 mg / platinum black, which has previously been activated with hydrogen, is added to the solution. Subsequently, the reaction is carried out for 48 hours while the temperature is maintained at 40 to 5O 0 G and a heavy stream is bubbled of fine air bubbles through the reaction mixture. Each time the reaction has ended, the platinum black is filtered off and the filtrate is concentrated under reduced pressure. 211 mg of residue are obtained. This residue is worked up according to Example 1 by column chromatography using silica gel. 85 mg of unreacted XK-62-2 are obtained. In addition, 17 mg of G-entamycin O 1 (compound III), 82 mg of 3'-N-demethyl-XK-62-2 (compound II) are obtained
und 24 mg 6'-II, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).and 24 mg 6'-II, 3 "-N-Didemethyl-XK-62-2 (Compound IV).
463 mg (1,0 mMol) XK-62-2 werden in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird, mit 929 mg (559 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Das Gemisch wird 17 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über eine mit 30 ml Amberlite IRC-50 (H -Form) beschickte Säule gegeben. Nach dem Waschen der Säule mit 120 ml V/asser wird 2,0n wäßrige Ammoniaklösung aufgesetzt. Etwa 80 ml an Fraktionen, die mit Binhydrin positiv reagieren, werden gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 426 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Ver-Wendung von Kieselgel gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält463 mg (1.0 mmol) of XK-62-2 are dissolved in 25 ml of water. The solution is mixed with 929 mg (5 5 9 mmol) of potassium permanganate. The mixture is reacted for 17 hours at room temperature. The reaction mixture is then passed through a column charged with 30 ml of Amberlite IRC-50 (H form). After washing the column with 120 ml v / water, 2.0N aqueous ammonia solution is applied. About 80 ml of fractions which react positively with binhydrin are collected and evaporated under reduced pressure. 426 mg of a slightly yellowish residue are obtained. This residue is worked up according to Example 1 by column chromatography using silica gel. You get
603821/0896603821/0896
110 mg nicht umgesetztes XK-62-2. Ferner erhält man 15 mg Gentamycin C1 (Verbindung III), 135 mg 3"-N-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II) und 70 mg 6'-N, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Ver- · bindung IT). ,110 mg of unreacted XK-62-2. In addition, 15 mg gentamycin C 1 (compound III), 135 mg 3 "-N-demethyl-XK-62-2 (compound II) and 70 mg 6'-N, 3" -N-didemethyl-XK-62- are obtained 2 (IT connection). ,
449 mg (1,0 jnMol) 3"-N-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II) und 2,04 g (15,0 mMol) Natriumacetat-trihydrat werden in 30 ml wäßrigem, 50-prozentigem Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit 2,04 g (8,0 mMol) Jod versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden unter Rühren bei 600C umgesetzt. Anschließend wird das Reaktions-■gemisch auf eine mit 30 ml Amberlite IRC-50 (H+-I1OTm) beschickte Säule gegeben. Fach dem Waschen der Säule mit 150 ml Wasser wird 2,On wäßrige Ammoniaklösung aufgesetzt. Etwa 50 ml an Fraktionen, die mit Finhydrin positiv reagieren, werden gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 420 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von 20 g Kieselgel und eines Gemisches aus Isopropanol, Chloroform und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung im Verhältnis von 4:1:1 als Elutionsmittel behandelt. Das Eluat wird 'in Fraktionen von 13 ml Volumen abgenommen. Die Fraktionen EFr. 37 bis 49 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 150 mg nicht umgesetztes 3"-N-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II). Die Fraktionen Nr. 61 bis 76 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 170 mg 6''-IT, 3"-K'-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).449 mg (1.0 mmol) of 3 "-N-demethyl-XK-62-2 (compound II) and 2.04 g (15.0 mmol) of sodium acetate trihydrate are dissolved in 30 ml of aqueous 50 percent dioxane. the solution is treated with 2.04 g (8.0 mmol) of iodine, the mixture is reacted for 14 hours under stirring at 60 0 C. then the reaction mixture is ■ a with 30 ml of Amberlite IRC-50 (H +.. - I 1 OTm) of the column loaded. Compartment for washing the column with 150 ml of water, 2, On aqueous ammonia solution is added. About 50 ml of fractions which react positively with finhydrin are collected and evaporated under reduced pressure. 420 mg of one are obtained This residue is treated by column chromatography using 20 g of silica gel and a mixture of isopropanol, chloroform and concentrated aqueous ammonia solution in a ratio of 4: 1: 1. The eluate is removed in fractions of 13 ml volume Fractions EFr. 37 to 49 are united and under evaporated to dryness under reduced pressure. 150 mg of unreacted 3 "-N-demethyl-XK-62-2 (compound II) are obtained. Fractions 61 to 76 are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. 170 mg of 6" - IT are obtained. 3 "-K'-Didemethyl-XK-62-2 (Compound IV).
609821/0896609821/0896
449 mg (1,0 mMol) 3"-ir-Demetliyl-XK-62-2' (Verbindung II) und 200 mg (5,0 mMol) Natriumhydroxid werden in 30 ml wäßrigem, 50~prozentigem DimethyIacetamid gelöst. Die Lösung wird mit 824 mg (2,5 mMol) -Kalium-hexacyanoferrat (III) versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren bei 65°C umgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über eine mit 40 ml Amberlite IRC-50 (H+-Form) beschickte Säule gegeben. Bach dem Waschen der Säule mit 140 ml Wasser wird 2,On wäßrige Ammoniaklösung aufgesetzt. Etwa 65 ml an Fraktionen, die mit Uinhydrin positiv reagieren, werden gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man -erhält 410 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 220 mg nicht umgesetztes 3"-3T-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II). Ferner erhält man 110 mg € '-N, 3"-H-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).449 mg (1.0 mmol) of 3 "-ir-demethyl-XK-62-2 '(compound II) and 200 mg (5.0 mmol) of sodium hydroxide are dissolved in 30 ml of aqueous, 50% strength dimethyl acetamide. The solution is 824 mg (2.5 mmol) potassium hexacyanoferrate (III) are added. The mixture is reacted for 15 hours with stirring at 65 ° C. The reaction mixture is then poured over a 40 ml Amberlite IRC-50 (H + form) After washing the column with 140 ml of water, 2, On aqueous ammonia solution is added. About 65 ml of fractions which react positively with uinhydrin are collected and evaporated under reduced pressure. 410 mg of a slightly yellowish residue are obtained This residue is worked up by column chromatography using silica gel as in Example 5. 220 mg of unreacted 3 "-3T-demethyl-XK-62-2 (compound II) are obtained. In addition, 110 mg of € '-N, 3 "-H-didemethyl-XK-62-2 (compound IV) are obtained.
225 mg (0,5 mMol) 3"-N-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II) werden in 20 ml Wasser gelöst. Die lösung wird mit 400 mg frischem Platinmohr, das vorher mit Wasserstoff aktiviert worden ist, versetzt. Anschließend wird die Reaktion 45 Stunden- lang durchgeführt, wobei die Temperatur bei 50 bis 600C gehalten wird und ein heftiger Strom von feinen Luftbläschen durch das Reaktions-.gemisch geperlt wird. Nach beendeter Reaktion wird das Platinmohr abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 195 mg Rückstand. Dieser Rückstand wird225 mg (0.5 mmol) of 3 "-N-demethyl-XK-62-2 (compound II) are dissolved in 20 ml of water. 400 mg of fresh platinum black, which has previously been activated with hydrogen, are added to the solution. subsequently, the reaction is performed 45 hour long, the temperature being maintained at 50 to 60 0 C and a vigorous stream of fine air bubbles is bubbled through the reaction .gemisch. After completion of reaction, the platinum black is filtered off and the filtrate under reduced pressure 195 mg of residue are obtained
609821/0896609821/0896
säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gemäß Beispiel 5· aufgearbeitet.. Man erhält 115 mg nicht umgesetztes 3»_ur_Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II). Ferner erhält man 65 mg 6'-F, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).worked up by column chromatography using silica gel according to Example 5. 115 mg of unreacted 3 »ur_demethyl-XK-62-2 (compound II) are obtained. In addition, 65 mg of 6'-F, 3 "-N-didemethyl-XK-62-2 (compound IV) are obtained.
i Beispielei examples
225 mg (0,5 mMol) 3"-N-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II) werden in 110 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 465 mg,(3»0 mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend wir.d das Re akt ions gemisch über-eine mit 15 ml Amberlite IRC-50 (H+-Form) beschickte Säule ■gegeben. Nach dem Waschen der Säule mit 60 ml Wasser wird 2,On wäßrige Ammoniaklösung aufgesetzt. Etwa 40 ml an Fraktionen, die mit üTinhydrin positiv reagieren, werden gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 195 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gemäß Beispiel 5 aufgearbeitet. Man erhält 87 mg nicht umgesetztes 3"-H-Demethyl-XK-62-2 -(Verbindung II). Ferner erhält man 63 mg 6'-F, 3"-M-Didemethyl-XK-^62-2 (Verbindung IV).225 mg (0.5 mmol) of 3 "-N-demethyl-XK-62-2 (compound II) are dissolved in 110 ml of water. The solution is mixed with 465 mg (3» 0 mmol) of potassium permanganate. The mixture is Reacted for 16 hours at room temperature. Then the reaction mixture is poured over a column filled with 15 ml Amberlite IRC-50 (H + form). After washing the column with 60 ml of water, 2, On aqueous About 40 ml of fractions which react positively with tinhydrin are obtained and evaporated under reduced pressure. 195 mg of a slightly yellowish residue are obtained. This residue is worked up by column chromatography using silica gel according to Example 5. 87 mg are not obtained reacted 3 "-H-demethyl-XK-62-2 - (compound II). In addition, 63 mg of 6'-F, 3 "-M-Didemethyl-XK- ^ 62-2 (compound IV) are obtained.
Beispiel?. 449 mg (1,0 mMol) 6'-N-Demethyl-XK-62-2 (Gentamicin C, , Ver-Example?. 449 mg (1.0 mmol) 6'-N-demethyl-XK-62-2 (Gentamicin C,, Ver
I elI el
bindung.III) und 2,04 g (15,0 mMol) Satriumacetat-trihydrat werden in 40 ml wäßrigem, 50-prozentigem Dimethylformamid gelöst. Die lösung wird mit 761 mg (3,0 mMol) Jod versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren bei 500C umgesetzt.binding.III) and 2.04 g (15.0 mmol) of sodium acetate trihydrate are dissolved in 40 ml of aqueous 50 percent dimethylformamide. 761 mg (3.0 mmol) of iodine are added to the solution. The mixture is reacted at 50 ° C. for 15 hours with stirring.
609821/089S609821 / 089S
Anschließend wird das Reaktionsgemisch über eine mit 30 ml Amberlite IRC-50 (H+-Form)-beschickte Säule gegeben. Mach dem Waschen der Säule mit 130 ml Wasser wird 2,On wäßrige Ammoniaklösung, aufgesetzt. Etwa 60 ml an Fraktionen, die mit Ninhydrin positiv reagieren, werden gewonnen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 430 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von 20 g Kieselgel und eines Gemisches aus Isopropanol, Chloroform und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung im Verhältnis von 4:1:1 behandelt. Das Eluat wird in Fraktionen mit einem Volumen von 13 ml abgenommen. Die Fraktionen Fr. 33 •bis 42 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, lian erhält 89 mg nicht umgesetztes 6 '-E-Demetl^l-XK-62-2 (Verbindung III). Die Fraktionen Kr. 63 bis 85 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 295 mg 6'-N, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).The reaction mixture is then passed through a column charged with 30 ml of Amberlite IRC-50 (H + form). After washing the column with 130 ml of water, 2On aqueous ammonia solution is applied. About 60 ml of fractions which react positively with ninhydrin are collected and evaporated under reduced pressure. 430 mg of a slightly yellowish residue are obtained. This residue is treated by column chromatography using 20 g of silica gel and a mixture of isopropanol, chloroform and concentrated aqueous ammonia solution in a ratio of 4: 1: 1. The eluate is removed in fractions with a volume of 13 ml. The fractions Fr. 33 • to 42 are combined and evaporated to dryness under reduced pressure, 89 mg of unreacted 6'-E-Demetl ^ l-XK-62-2 (compound III) are obtained. Fractions Kr. 63 to 85 are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. 295 mg of 6'-N, 3 "-N-didemethyl-XK-62-2 (compound IV) are obtained.
449 mg (Ί,Ο mMol) 6'-F-Demethyl-XK-62-2 (Gentamicin C. , Ver-449 mg (Ί, Ο mmol) 6'-F-demethyl-XK-62-2 (Gentamicin C., Ver
ι a .ι a.
bindung III) und 160 mg (4,0 .mMol) Natriumhydroxid werden in 25 ml wäßrigem, 50-prozentigem Dimethylacetamid gelöst. Die Losung wird mit 659 mg (2,0 mMol) Kalium-hexacyanoferrat (III) versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren bei 600C umgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über eine mit 30 ml Amberlite IRC-50 (H+-Form) beschickte Säule gegeben. Nach dem Waschen der Säule mit 150 ml Wasser wird 2,On wäßrige -Ammoniaklösung über die Säule gegeben. Etwa 80 ml an Fraktionen,bond III) and 160 mg (4.0 mmol) of sodium hydroxide are dissolved in 25 ml of aqueous 50 percent dimethylacetamide. 659 mg (2.0 mmol) of potassium hexacyanoferrate (III) are added to the solution. The mixture is reacted at 60 ° C. for 15 hours with stirring. The reaction mixture is then passed through a column charged with 30 ml of Amberlite IRC-50 (H + form). After washing the column with 150 ml of water, 2.0-on aqueous ammonia solution is passed through the column. About 80 ml of fractions,
BO98 21/0896BO98 21/0896
- PO -- PO -
die mit Ninhydrin positiv reagieren, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 415 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält 115 mg nicht umgesetztes 6'-F-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung III). Ferner erhält man 275 mg 6'-N, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).those that react positively with ninhydrin are combined and under evaporated under reduced pressure. 415 mg of an easily obtained yellowish residue. This residue is worked up according to Example 9 by column chromatography using silica gel. 115 mg of unreacted 6'-F-demethyl-XK-62-2 are obtained (Compound III). 275 mg of 6'-N, 3 "-N-didemethyl-XK-62-2 are also obtained (Compound IV).
225 mg (0,5 mMol) 6l-N-Demethyl-XK-62-2 (Gentamicin C,a, Verbindung III) werden in 20 ml V/asser gelöst. Die Lösung wird mit 400 mg frischem Platinmohr versetzt, das vorher mit Wasserstoff aktiviert worden ist. Anschließend wird die Reaktion 50 Stunden durchgeführt,, wobei ,die Temperatur auf 40 bis 5O0O gehalten wird und ein heftiger Strom von feinen Luftbläschen in das Reaktionsgemisch geperlt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Platinraohr abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 210 mg Rückstand. Dieser Rück- ' stand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält 105 mg nicht umgesetztes 6!-:N-Detaethyl-XK-62-2 (Verbindung III). Ferner e'rhält man 87 mg 6'-Ή, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).225 mg (0.5 mmol) of 6 l -N-demethyl-XK-62-2 (gentamicin C, a , compound III) are dissolved in 20 ml of v / water. 400 mg of fresh platinum black, which has previously been activated with hydrogen, are added to the solution. Subsequently, the reaction is carried out 50 hours ,, wherein the temperature to 40 to 5O 0 O is held and is bubbled a heavy stream of fine air bubbles in the reaction mixture. After the reaction has ended, the platinum pipe is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. 210 mg of residue are obtained. This rear stand 'is purified by column chromatography using silica gel worked up according to Example. 9 105 mg of unreacted 6 are obtained ! -: N-Detaethyl-XK-62-2 (Compound III). 87 mg of 6'-Ή, 3 "-N-didemethyl-XK-62-2 (compound IV) are also obtained.
..Beispiel 12
315 mg (0,75 mMol) 6'-F-Demethyl-XK-62-2 (Gentamicin C. , Ver-..Example 12
315 mg (0.75 mmol) 6'-F-demethyl-XK-62-2 (Gentamicin C., Ver
' I et'I et
bindung III) werden in 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 465 mg (3jO mMol) Kaliumpermanganat versetzt. Das Gemischbinding III) are dissolved in 15 ml of water. The solution is mixed with 465 mg (30 mmol) of potassium permanganate. The mixture
609821/0898609821/0898
wird 15 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch über eine mit 20 ml Amberlite IRC-50 (H+-Form) beschickte Säule gegeben. Nach dem Waschen der Säule mit 80 ml V/asser wird 2,On wäßrige Ammoniaklösung aufgesetzt. Etwa 45 ml an Fraktionen, die mit Ninhydrin positiv reagieren, werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 290 mg eines leicht gelblichen Rückstands. Dieser Rückstand wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gemäß Beispiel 9 aufgearbeitet. Man erhält 85 mg 6'-lT-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung III). Ferner erhält man 119 mg 6'-N,■3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV).is reacted for 15 hours at room temperature. The reaction mixture is then passed through a column charged with 20 ml of Amberlite IRC-50 (H + form). After washing the column with 80 ml V / water, 2, One aqueous ammonia solution is added. About 45 ml of fractions which react positively with ninhydrin are combined and evaporated under reduced pressure. 290 mg of a slightly yellowish residue are obtained. This residue is worked up according to Example 9 by column chromatography using silica gel. 85 mg of 6'-IT-demethyl-XK-62-2 (compound III) are obtained. 119 mg of 6'-N, 3 "-N-didemethyl-XK-62-2 (compound IV) are also obtained.
Beispie 113Example 113
454 mg (1,0 mMol) 6'-N, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2 (Verbindung IV) werden in 4 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen mit einer Lösung von 98 mg (1,0 mMol) Schwefelsäure in 1 ml Wasser versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung bis zur vollständigen Ausfällung mit kaltem Äthanol versetzt. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält das Monosulfat von 6'-N, 3"-N-Didemethyl-XK-62-2. 454 mg (1.0 mmol) 6'-N, 3 "-N-Didemethyl-XK-62-2 (Compound IV) are dissolved in 4 ml of water. The solution is cooled with a solution of 98 mg (1.0 mmol) of sulfuric acid in 1 ml of water offset. After 30 minutes, cold ethanol is added to the solution until it has precipitated completely. The white precipitate is filtered off. The monosulfate of 6'-N, 3 "-N-didemethyl-XK-62-2 is obtained.
4,67 g (10,0 mMol) 3"-N-Demethyl-XK-62-2 (Verbindung II) werden in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1,2 g (20,0 mMol) Eisessig versetzt. JUach 30 Minuten wird die Lösung bis zur vollständigen Fällung-mit Jkaltem A'thanol versetzt. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält das-Diacetat von 3"-N-De-4.67 g (10.0 mmol) of 3 "-N-demethyl-XK-62-2 (Compound II) dissolved in 20 ml of water. The solution is made with 1.2 g (20.0 mmol) Glacial acetic acid added. After 30 minutes the solution will be complete Precipitation-mixed with cold ethanol. The white precipitate is filtered off. The diacetate is obtained from 3 "-N-De-
methyl-XK-62-2. ' Ä methyl XK-62-2. ' Ä
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