DE3044971A1 - 4,4'''-Di:deoxy-paromycin antibiotic - active against gram-negative and positive bacteria and protoza e.g. has superior activity to paromycin against Staphylococcus eptdermidis - Google Patents
4,4'''-Di:deoxy-paromycin antibiotic - active against gram-negative and positive bacteria and protoza e.g. has superior activity to paromycin against Staphylococcus eptdermidisInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 4´, 4´´´-Dideoxyparomomycin, die als antibakterielles Mittel gegen gram-positive, gram-negative Bakterien und gegen Protozoen wirksam ist.The invention relates to the new compound 4 ', 4' '' -dideoxyparomomycin, which is effective as an antibacterial agent against gram-positive, gram-negative bacteria and against protozoa.
Das Herstellungsverfahren umfasst die Reaktion des bekannten 6,3´,2´´,5´´,3´´´,4´´´-Hexa-O-acetyl-6´-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin mit einem großen Überschuß an Schwefelkohlenstoff und Natriumhydroxid und die anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Methyljodid, wodurch 6,3´,2´´,5´´,3´´´-Penta-O-acetyl-6´-O-benzoyl-4´,4´´´-di-O-(methylthio-thiocarbonyl)-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin erhalten wird. Letzteres wird einem Deoxygenationsprozeß durch Reduktion mit Tributylzinnhydrid, geeigneterweise in Toluol und in Gegenwart einer katalytischen Menge von Azobisisobutyronitril, unterworfen, wodurch 6,3´,2´´,5´´,3´´´-Penta-O-acetyl-6´-O-benzoyl-4´,4´´´-dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin erhalten wird.The manufacturing process includes the reaction of the well-known 6,3´, 2´´, 5´´, 3´´´, 4´´´-Hexa-O-acetyl-6´-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin with a large excess of carbon disulfide and sodium hydroxide and the subsequent treatment of the reaction mixture with methyl iodide, whereby 6,3´, 2´´, 5´´, 3´´´-Penta-O-acetyl-6´-O-benzoyl-4´, 4 "" -di-O- (methylthio-thiocarbonyl) -penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin is obtained. The latter is subjected to a deoxygenation process by reduction with tributyltin hydride, suitably in toluene and in the presence of a catalytic amount of azobisisobutyronitrile, whereby 6,3 ', 2' ', 5' ', 3' '' -penta-O-acetyl-6 ' -O-benzoyl-4 ', 4' '' -dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin is obtained.
Die De-O-acylierung dieses Zwischenprodukts liefert 4´,4´´´-Dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin, aus dem nach Entfernung der N-Schutzgruppen durch katalytische Transferhydrogenolyse in Gegenwart von 10% Palladium auf Holzkohle das gewünschte 4´, 4´´´-Dideoxyparomomycin erhalten und gegebenenfalls als Sulfat isoliert wird.De-O-acylation of this intermediate gives 4´, 4´´´-dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin, from which the desired 4´, 4 ´´´-Dideoxyparomomycin is obtained and optionally isolated as sulfate.
Die Erfindung betrifft Paromomycinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to paromomycin derivatives and processes for their preparation.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel:The invention relates in particular to compounds of the general formula:
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Verfahren werden durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, in dem A für eine Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe steht, Bz eine Benzylgruppe bedeutet und Ph für eine Phenylgruppe steht.The invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention. The processes are illustrated by the following reaction scheme, in which A represents an acyl group having 2 to 5 carbon atoms or a benzoyl group, Bz represents a benzyl group, and Ph represents a phenyl group.
Das Ausgangsmaterial, ein 6´-O-Benzoyl-6,3´,2´´,5´´,3´´´,4´´´-acyl- oder -benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (1), kann aus Paromomycin, einem natürlichen Aminoglycosid-Antibiotikum (US-PS´en 2 916 485 und 3 065 147), nach den Arbeitsweisen der GB-PA 7 919 778 hergestellt werden. Die Verbindungen (1) können aus dem gleichen Vorläufer unter Verwendung von Benzoylimidazol in Chloroform bei kürzerer Reaktionszeit und mit vergleichbarer Ausbeute hergestellt werden. Die Reaktion der Verbindung (1) mit einem großen Überschuß an Schwefelkohlenstoff und Natriumhydroxid und die anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Methyljodid führt zu dem Schlüsselzwischenprodukt (2), das O-(Methylthio-thiocarbonyl)-gruppen in 4´- und 4´´´-Stellungen hat. Der Deoxygenierungsprozeß kann durch Reduktion des 4´, 4´´´-Bis-(S-methyldithiocarbonats) (2) mit Tributylzinnhydrid, geeigneterweise in Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge von Azobisisobutyronitril, erhalten werden, wodurch das 4´,4´´´-Dideoxyderivat (3) erhalten wird. Die De-O-acylierung der Verbindung (3) liefert 4´,4´´´-Dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (4), das durch katalytische Transferhydrogenolyse in Gegenwart von 10% Palladium auf Holzkohle in 4´,4´´´-Dideoxyparomomycin (5) umgewandelt werden kann. Die Verbindung (5) wird geeigneterweise durch Ionenaustauscher-Säulenchromatographie gereinigt und in die Sulfatform umgewandelt.The starting material, a 6'-O-benzoyl-6,3 ', 2' ', 5' ', 3' '', 4 '' '-acyl- or -benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (1), can from paromomycin, a natural aminoglycoside antibiotic (US Pat. Nos. 2,916,485 and 3,065,147), according to the procedures of GB-PA 7,919,778. The compounds (1) can be prepared from the same precursor using benzoylimidazole in chloroform with a shorter reaction time and with a comparable yield. The reaction of compound (1) with a large excess of carbon disulfide and sodium hydroxide and the subsequent treatment of the reaction mixture with methyl iodide leads to the key intermediate (2), the O- (methylthio-thiocarbonyl) groups in 4´ and 4´´´ Positions. The deoxygenation process can be obtained by reducing the 4 ', 4' '' bis (S-methyldithiocarbonate) (2) with tributyltin hydride, suitably in toluene in the presence of a catalytic amount of azobisisobutyronitrile, whereby the 4 ', 4' '' -Dideoxy derivative (3) is obtained. De-O-acylation of compound (3) gives 4´, 4´´´-dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (4), which is converted into 4´, 4´´ by catalytic transfer hydrogenolysis in the presence of 10% palladium on charcoal ´-Dideoxyparomomycin (5) can be converted. The compound (5) is suitably purified by ion exchange column chromatography and converted into the sulfate form.
Die massenspektrometrische Werte (Felddesorption) zeigen durch Fragmentierung an, dass die Deoxygenierungsstellen in den Ringen A und D vorliegen. Die [hoch]13C-NMR-Spektroskopie trägt dazu bei, um die Stellungen der Deoxygenierung in der Verbindung (5) festzulegen. Auf der Basis der Spektren von Paromomycin und 4´-Deoxyparomomycin und des bekannten Effekts auf die chemischen Verschiebungen bei der Veränderung von einer Hydroxymethylengruppe zu einer Methylengruppe weisen Erwägungen der chemischen Verschiebungen beim Dideoxyparomomycin stark darauf hin, dass die Deoxygenierungsstellen sich in 4´- und 4´´´-Stellungen befinden. Tatsächlich ist eine Veränderung der Abschirmung bei C-5´, C-6´ und C-3´, bei C-5´´´, C-6´´´ und C-3´´´ festgestellt worden, während diese bei C-2´ und C-2´´´ vernachlässigbar ist.The mass spectrometric values (field desorption) indicate through fragmentation that the deoxygenation sites are present in rings A and D. The [high] 13C-NMR spectroscopy helps to determine the positions of deoxygenation in the compound (5). On the basis of the spectra of paromomycin and 4´-deoxyparomomycin and the known effect on the chemical shifts during the change from a hydroxymethylene group to a methylene group, considerations of the chemical shifts in dideoxyparomomycin strongly suggest that the deoxygenation sites are in 4 'and 4' '' positions. In fact, a change in the shielding was found at C-5´, C-6´ and C-3´, at C-5´´´, C-6´´´ and C-3´´´, while this was found for C -2´ and C-2´´´ is negligible.
4´,4´´´-Dideoxyparomomycin (5) ist als antibakterielles Mittel gegen gram-positive und gram-negative Bakterien sowie gegen Protozoen verwendbar.4´, 4´´´-Dideoxyparomomycin (5) can be used as an antibacterial agent against gram-positive and gram-negative bacteria as well as against protozoa.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel, das 4´,4´´´-Dideoxyparomomycin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.The invention therefore further provides a medicament which contains 4 ', 4' '' -dideoxyparomomycin or its pharmaceutically acceptable salt in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Die antibakterielle in-vitro-Aktivität des 4´,4´´´-Dideoxyparomomycin (5) wird in der folgenden Tabelle gezeigt. Die in-vitro-Tests wurden nach der Reihenverdünnungsmethode in einem flüssigen Medium (Nährbrühe Difco) durchgeführt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wurde 24 h nach der Inkubation bei 37°C bestimmt.The in vitro antibacterial activity of 4´, 4´´´-Dideoxyparomomycin (5) is shown in the following table. The in vitro tests were carried out using the serial dilution method in a liquid medium (Difco nutrient broth). The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined 24 hours after the incubation at 37 ° C.
TabelleTabel
MHK-Werte (Mcg/ml) von 4´,4´´´-Dideoxyparomomycin (Sulfatform) im Vergleich zu Paromomycinsulfat.MIC values (Mcg / ml) of 4 ', 4' '' -dideoxyparomomycin (sulfate form) compared to paromomycin sulfate.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.The invention is illustrated in the examples.
Beispiel 1example 1
6,3´,2´´,5´´,3´´´-Penta-O-acetyl-6´-O-benzoyl-4´,4´´´-di-O-(methylthio-thiocarbonyl)-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (2)6,3 ', 2' ', 5' ', 3' '' -penta-O-acetyl-6 '-O-benzoyl-4', 4 '' '-di-O- (methylthio-thiocarbonyl) -penta -N-benzyloxycarbonylparomomycin (2)
15 g 6,3´,2´´,5´´,3´´´-Hexa-O-acetyl-6´-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin, hergestellt gemäß der GB-PA 7 919 778, und 30 ml Schwefelkohlenstoff wurden in 250 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst. Eine 5N-Natriumhydroxidlösung (24 ml) wurde tropfenweise zu der eiskalten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Min. lang bei 0°C gerührt. Hierauf wurden 73 ml Methyljodid unter Kühlen zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige flüchtige Reagentien wurden bei vermindertem Druck entfernt. Nach Zugabe von Salzwasser wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzwasser und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Ausfällung aus Chloroform/Diäthyläther/Hexan ergab ein Gemisch, das hauptsächlich aus einer Verbindung mit einem Rf-Wert von 0,42 bei der TLC-Analyse (Silicagel) im Lösungsmittelsystem Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 1:1) bestand. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte durch präparative HPLC-Analyse auf einer Silicagelsäule, wobei mit Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 6:4) eluiert wurde. Auf diese Weise wurden 6 g der in der Überschrift genannten Verbindung mit einer Ausbeute von 37% erhalten.15 g 6,3 ', 2' ', 5' ', 3' '' -hexa-O-acetyl-6 '-O-benzoyl-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin, prepared according to GB-PA 7 919 778, and 30 ml of carbon disulfide was dissolved in 250 ml of dimethyl sulfoxide. A 5N sodium hydroxide solution (24 ml) was added dropwise to the ice-cold solution. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. Then 73 ml of methyl iodide was added with cooling and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Excess volatile reagents were removed under reduced pressure. After adding salt water, the solution was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with salt water and then with water, dried and evaporated. Precipitation from chloroform / diethyl ether / hexane gave a mixture which mainly consisted of a compound with an Rf value of 0.42 on TLC analysis (silica gel) in the solvent system toluene / ethyl acetate (volume ratio 1: 1). The crude product was purified by preparative HPLC analysis on a silica gel column, eluting with toluene / ethyl acetate (volume ratio 6: 4). In this way 6 g of the title compound were obtained with a yield of 37%.
Fp 110 bis 115°C. [kleines Alpha][tief]D[hoch]25 + 42,9 (c 1,024 CHCl[tief]3). NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl[tief]3) kleines Delta : 2,53 und 2,48 (3 H jeweils, s, -SCH[tief]3).Mp 110-115 ° C. [small alpha] [low] D [high] 25 + 42.9 (c 1.024 CHCl [low] 3). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (60 MHz, CDCI [low] 3) small delta: 2.53 and 2.48 (3 H each, s, -SCH [low] 3).
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet für C[tief]84H[tief]93N[tief]5O[tief]30S[tief]4:Calculated for C [deep] 84H [deep] 93N [deep] 5O [deep] 30S [deep] 4:
C% 56,64 H% 5,26 N% 3,93 S% 7,20C% 56.64 H% 5.26 N% 3.93 S% 7.20
Gefunden: 56,49 5,37 3,79 7,72.Found: 56.49 5.37 3.79 7.72.
Beispiel 2Example 2
6,3´,2´´,5´´,3´´´-Penta-O-acetyl-6´-O-benzoyl-4´,4´´´-di-O-dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (3)6,3 ', 2' ', 5' ', 3' '' -penta-O-acetyl-6 '-O-benzoyl-4', 4 '' '-di-O-dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (3)
Zu einer am Rückfluß kochenden Lösung von 5,55 g der im Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 350 ml trockenem Toluol unter Stickstoffatmosphäre wurden 12 ml Tributylzinnhydrid in 12 ml Toluol und 300 mg Azobisisobutyronitril gegeben. Nach 2,5-stündigem Kochen am Rückfluß wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen, in Chloroform aufgelöst und zu einem Gemisch aus Diäthyläther und n-Hexan gegeben, wodurch 4,6 g der in der Überschrift genannten Verbindung ausgefällt wurden (Ausbeute 95%). TLC-Analyse (Silicagel): Rf-Wert 0,29 im Lösungsmittelsystem Toluol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 1:1). Fp 110 bis 115°C. [kleines Alpha][tief]D[hoch]25 + 30,1 (c 0,915 CHCl[tief]3).To a refluxing solution of 5.55 g of the compound prepared in Example 1 in 350 ml of dry toluene under a nitrogen atmosphere, 12 ml of tributyltin hydride in 12 ml of toluene and 300 mg of azobisisobutyronitrile were added. After refluxing for 2.5 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with n-hexane, dissolved in chloroform and added to a mixture of diethyl ether and n-hexane to give 4.6 g of the title mentioned compound were precipitated (yield 95%). TLC analysis (silica gel): Rf value 0.29 in the solvent system toluene / ethyl acetate (volume ratio 1: 1). Mp 110-115 ° C. [small alpha] [low] D [high] 25 + 30.1 (c 0.915 CHCl [low] 3).
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet für C[tief]80H[tief]89N[tief]5O[tief]28:Calculated for C [deep] 80H [deep] 89N [deep] 5O [deep] 28:
C% 61,25 H% 5,72 N% 4,46C% 61.25 H% 5.72 N% 4.46
Gefunden: 60,99 5,94 4,12.Found: 60.99 5.94 4.12.
Beispiel 3Example 3
4´,4´´´-Dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (4)4´, 4´´´-dideoxy-penta-N-benzyloxycarbonylparomomycin (4)
4,5 g der im Beispiel 2 hergestellten Verbindung wurden in 180 ml einer 0,025N-methanolischer Natriummethoxidlösung aufgelöst und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Festes Kohlendioxid und Wasser wurden zugesetzt und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das Gemisch wurde mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft, wodurch 3,9 g Rohprodukt erhalten wurden. Die Reinigung erfolge durch präparative HPLC-Analyse auf einer Silicagelsäule mit dem Lösungsmittelsystem Chloroform/Äthylacetat/Methanol (Volumenverhältnis 40:25:9) als Elutionsmittel, wodurch 2,36 g der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 65%) in reiner Form erhalten wurden. Das Produkt hatte bei der TLC-Analyse ein Rf-Wert von 0,27 in dem gleichen Lösungsmittelsystem. Fp 115 bis 120°C.4.5 g of the compound prepared in Example 2 were dissolved in 180 ml of a 0.025N methanolic sodium methoxide solution dissolved and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Solid carbon dioxide and water were added and the solution was evaporated to dryness. Water was added to the residue and the mixture was extracted several times with ethyl acetate. The extracts were washed with water and evaporated to dryness to give 3.9 g of crude product. Purification is carried out by preparative HPLC analysis on a silica gel column with the solvent system chloroform / ethyl acetate / methanol (volume ratio 40: 25: 9) as the eluent, giving 2.36 g of the compound named in the title (yield 65%) in pure form became. The product had an Rf of 0.27 by TLC analysis in the same solvent system. M.p. 115 to 120 ° C.
Elementaranalyse:Elemental analysis:
Berechnet für C[tief]63H[tief]75N[tief]5O[tief]22:Calculated for C [deep] 63H [deep] 75N [deep] 5O [deep] 22:
C% 60,32 H% 6,02 N% 5,58C% 60.32 H% 6.02 N% 5.58
Gefunden: 59,54 5,85 3,57.Found: 59.54 5.85 3.57.
Beispiel 4Example 4
4´,4´´´-Dideoxyparomomycin (5)4´, 4´´´-Dideoxyparomomycin (5)
Zu einer Lösung von 2,2 g der im Beispiel 3 hergestellten Verbindung in 250 ml 80%igen Äthanol wurden 17 ml Cyclohexan und 3,7 g 10% Palladium auf Holzkohle gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe h am Rückfluß gekocht und sodann filtriert. Der Katalysator wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wodurch 950 mg Rückstand erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde auf einer Säule aus Amberlite CC 50 (NH[tief]4[hoch]+-Form; 150 bis 75 µm) gereinigt, mit Wasser gewaschen und mit steigenden Konzen- trationen von Ammoniak (0,05- bis 0,3N) eluiert, wodurch 480 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (Ausbeute 47%) in reiner Form erhalten wurden. Das Produkt (freie Base) wurde durch Zugabe von 0,2M-Schwefelsäure - bei einem pH-Wert von 6,4 in das Sulfat umgewandelt. Fp 250°C (Zersetzung) (Sulfatform).17 ml of cyclohexane and 3.7 g of 10% palladium on charcoal were added to a solution of 2.2 g of the compound prepared in Example 3 in 250 ml of 80% strength ethanol. The reaction mixture was refluxed for half an hour and then filtered. The catalyst was washed with water. The filtrate was evaporated in vacuo to give 950 mg of residue. The crude product was purified on a column of Amberlite CC 50 (NH [low] 4 [high] + - form; 150 to 75 µm), washed with water and with increasing concentration trations of ammonia (0.05-0.3N) eluted, whereby 480 mg of the compound named in the title (yield 47%) were obtained in pure form. The product (free base) was converted into the sulfate by adding 0.2M sulfuric acid - at a pH of 6.4. Mp 250 ° C (decomposition) (sulphate form).
[kleines Alpha][tief]D[hoch]25 + 51,0 (c 1,170 H[tief]2O) (Sulfatform).[small alpha] [low] D [high] 25 + 51.0 (c 1.170 H [low] 2O) (sulfate form).
Elementaranalyse (Sulfatform):Elemental analysis (sulphate form):
Berechnet für C[tief]23H[tief]45N[tief]5O[tief]12.2 1/2H[tief]2SO[tief]4.3H[tief]2O:Calculated for C [deep] 23H [deep] 45N [deep] 5O [deep] 12.2 1 / 2H [deep] 2SO [deep] 4.3H [deep] 2O:
C% 31,29 H% 6,35 N% 7,93 S% 9,07C% 31.29 H% 6.35 N% 7.93 S% 9.07
Gefunden: 31,17 6,54 7,68 7,38.Found: 31.17 6.54 7.68 7.38.
Das Massenspektrum (Felddesorption) (freie Base) zeigte Peaks bei m/e 584 (MH[hoch]+) und Fragmente bei 439 und 440, die anzeigen, daß die Deoxygenierungsstellen in den Ringen A und D sind. [hoch]13C NMR (D[tief]2O) (freie Base): 100,3 (C-1´), 57,2 (C-2´), 67,9 (C-3´), 34,7 (C-4´), 70,1 (C-5´), 64,1 (C-6´), 99,1 (C-1´´´), 52,4 (C-2´´´), 72,2 (C-3´´´), 29,7 (C-4´´´), 68,6 (C-5´´´), 44,7 (C-6´´´).The mass spectrum (field desorption) (free base) showed peaks at m / e 584 (MH [high] +) and fragments at 439 and 440 indicating that the deoxygenation sites are in the A and D rings. [high] 13C NMR (D [low] 2O) (free base): 100.3 (C-1 '), 57.2 (C-2'), 67.9 (C-3 '), 34.7 (C-4´), 70.1 (C-5´), 64.1 (C-6´), 99.1 (C-1´´´), 52.4 (C-2´´´) , 72.2 (C-3 ″ ″), 29.7 (C-4 ″ ″), 68.6 (C-5 ″ ″), 44.7 (C-6 ″ ″).
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-
1981
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Patent Citations (2)
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