EP0000889B1 - 3"-n-demethyl-3"-n-substituted-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their preparation and their application as antibiotics - Google Patents

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EP0000889B1
EP0000889B1 EP78100601A EP78100601A EP0000889B1 EP 0000889 B1 EP0000889 B1 EP 0000889B1 EP 78100601 A EP78100601 A EP 78100601A EP 78100601 A EP78100601 A EP 78100601A EP 0000889 B1 EP0000889 B1 EP 0000889B1
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EP
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demethyl
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Karl Georg Dr. Metzger
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • Aminoglycoside antibiotics are important substances for the effective fight against bacterial infections. In many cases, however, the emergence of resistant germs reduces their broad applicability; further side effects such as ototoxicity and nephrotoxicity can occur. In some cases, derivatization can overcome these disadvantages.
  • aldehyde which has an amino group on this amino group, for example as acetamido, phthalimido or ethoxycarbonyl derivative, and to release the amino group after completion of the reaction. It may also be advantageous to protect any hydroxy groups in aldehydes, but this is generally not necessary.

Description

Die Erfindung betrifft neue antibakteriell wirksame Aminoglykosidantibiotika vom Typ der 4,6-Di-0-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole.The invention relates to new antibacterial aminoglycoside antibiotics of the 4,6-di-0- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole type.

Aminoglykosidantibiotika sind wichtige Substanzen zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieller Infektionen. Das Auftreten resistenter Keime mindert jedoch in vielen Fällen ihre breite Anwendbarkeit; des weiteren können Nebenwirkungen, wie etwa Oto- und Nephrotoxizität auftreten. Durch Derivatisierung gelingt es in einigen Fällen, diese Nachteile zu beseitigen.Aminoglycoside antibiotics are important substances for the effective fight against bacterial infections. In many cases, however, the emergence of resistant germs reduces their broad applicability; further side effects such as ototoxicity and nephrotoxicity can occur. In some cases, derivatization can overcome these disadvantages.

Die erfindungsgemäßen Pseudotrisaccharide lassen sich durch Formel (I) wiedergeben,

Figure imgb0001
in der

  • R die Bedeutung Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, Heptyl, β-Dimethylpropyl, Allyl, β-Butenyl, Tolylethyl, β-Aminoethyl, β-Methoxyethyl, γ-Methoxybutyl, γ,ε-Dimethoxyhexyl, β-Butoxyethyl, β-Propoxyethyl, β-Ethoxyethyl, β-Isopropoxyethyl, β-Brom-isopropyl, N-Methyl-β-aminoethyl, N',N'-Dimethyl-ß-aminoethyl, N',N'-Diethyl-ß-aminoethyl und ß,y-Dihydroxypropyl hat.
The pseudotrisaccharides according to the invention can be represented by formula (I)
Figure imgb0001
 in the
  • R is ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, heptyl, β-dimethylpropyl, allyl, β-butenyl, tolylethyl, β-aminoethyl, β-methoxyethyl, γ-methoxybutyl, γ, ε-dimethoxyhexyl, β-butoxyethyl, β -Propoxyethyl, β-ethoxyethyl, β-isopropoxyethyl, β-bromo-isopropyl, N-methyl-β-aminoethyl, N ', N'-dimethyl-ß-aminoethyl, N', N'-diethyl-ß-aminoethyl and ß , y-dihydroxypropyl.

Von der Erfindung umfaßt werden weiterhin die Säureadditionssalze, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze der neuen Aminoglykosidantibiotika, von denen die Additionssalze mit Chlorwasserstoff-, Schwefel, Phosphor-, Salpeter-, Bromwasserstoff-, Benzolsulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Malein-, Ascorbin- oder Zitronensäure beispielhaft genannt seien.The invention further encompasses the acid addition salts, in particular the pharmaceutically usable salts of the new aminoglycoside antibiotics, of which the addition salts with hydrogen chloride, sulfur, phosphorus, saltpetre, hydrogen bromide, benzenesulfone, ants, acetic, propion, malein - Ascorbic or citric acid may be mentioned as examples.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der durch Formel (I) wiedergegebenen Pseudotrisaccharide.The invention further relates to processes for the preparation of the pseudotrisaccharides represented by formula (I).

Man behandelt dabei Verbindungen der Formel (II)-

Figure imgb0002
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und R' für eine Aminoschutzgruppe steht, mit einem Oxidationsmittel bei Temperaturen von -20°C bis 100°C vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, wobei die 3"-N-Methylgruppe abgespalten wird, der von Methyl verschiedene Rest R jedoch unangegriffen bleibt. Nach Entfernen gegebenenfalls vprhandener Aminoschutzgruppen isoliert man die neuen Pseudotrisaccharide der Formel (I) in freier Form oder bei Anwesenheit von Säuren in Form ihrer Säureadditionssalze.Compounds of the formula (II) are treated -
Figure imgb0002
 in which R has the meaning given above and R 'represents an amino protecting group, with an oxidizing agent at temperatures from -20 ° C. to 100 ° C., preferably in the presence of a diluent which is inert under the reaction conditions, the 3 "-N-methyl group being split off However, the residue R which is different from methyl remains unaffected After removal of any amino protective groups which may be present, the new pseudotrisaccharides of the formula (I) are isolated in free form or in the presence of acids in the form of their acid addition salts.

Als Aminoschutzgruppen R' können alle unter den Oxidationsbedingungen des oben geschilderten Verfahrens stabilen, im Bereich der Aminozucker- und der Peptidchemie üblichen Schutzgruppen verwendet werden. Solche Schutzgruppen und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt (s. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XV,1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).Amino protective groups R 'which can be used are all protective groups which are stable under the oxidation conditions of the process described above and which are customary in the field of aminosugar and peptide chemistry. Such protecting groups and the processes for their preparation are known (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV, 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).

Bevorzugte Beispiele solcher Schutzgruppen sind Acylgruppen vom Typ (1) und (2)

Figure imgb0003
Figure imgb0004
wobei

  • D und E unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen und n,n1,n2,n3 unabhängig voneinander Zahlen von 0-5 bezeichnen.
Preferred examples of such protective groups are acyl groups of type (1) and (2)
Figure imgb0003
Figure imgb0004
 in which
  • D and E independently of one another represent hydrogen, phenyl or substituted phenyl and n, n 1 , n 2 , n 3 independently of one another denote numbers from 0-5.

Der erfindungsgemäß verwendete Ausgangsstoff ist ein literaturbekanntes Aminotrisaccharid der allgemeinen Formel (111)

Figure imgb0005
The starting material used according to the invention is an aminotrisaccharide of the general formula (III) known from the literature
Figure imgb0005

Zur Herstellung der erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten, selektiv N-blockierten Aminotrisaccharide der Formel (11) (wobei R' jeweils eine Aminoschutzgruppe bezeichnet) setzt man das Aminotrisaccharid der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV)

Figure imgb0006
in der

  • F für einen Rest der Formel (1) und (2) steht und
  • G' Halogen oder eine bei Acylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise eine aktivierte Ester-, oder eine Gruppe
    Figure imgb0007
    mit der oben angegebenen Bedeutung von F bezeichnet, in einem inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen -80°C und +50°C gegebenenfalls in Gegenwart einer Base um und arbeitet das Reaktionsprodukt in üblicher Weise auf.
To prepare the selectively N-blocked aminotrisaccharides of the formula (11) used according to the invention (where R 'in each case denotes an amino protecting group), the aminotrisaccharide of the formula (III) is used with a compound of the formula (IV)
Figure imgb0006
 in the
  • F represents a radical of the formula (1) and (2) and
  • G 'halogen or a leaving group customary in acylation reactions, preferably an activated ester group, or a group
    Figure imgb0007
     designated with the meaning of F given above, in an inert organic solvent, optionally with the addition of water at temperatures between -80 ° C and + 50 ° C, optionally in the presence of a base, and works up the reaction product in a conventional manner.

Man erhält auf diese Weise Pseudotrisaccharide, in denen alle Aminogruppen außer der 3"-N-Methylaminogruppe durch Schutzgruppen blockiert sind.In this way, pseudotrisaccharides are obtained in which all amino groups except the 3 "-N-methylamino group are blocked by protective groups.

Verwendet man Sisomicin als Ausgangssubstanz und Pyrokohlensäurediäthylester als Acylierungsmittel, so erhält man durch Reaktion in wäßrigem Ethanol quantitativ 1,2',3,6'-Tetra-N-ethoxycarbonyl-sisomicin der Formel (V)

Figure imgb0008
Das auf diese Weise allgemein zugängliche, selektiv N-blockierte Pseudotrisaccharid läßt sich durch die allgemeine Formel (VI) wiedergeben
Figure imgb0009
wobei

  • R' die in Formel (11) angegebene Bedeutung hat.
If sisomicin is used as the starting substance and diethyl pyrocarbon is used as the acylating agent, 1,2 ', 3,6'-tetra-N-ethoxycarbonyl-sisomicin of the formula (V) is obtained quantitatively by reaction in aqueous ethanol.
Figure imgb0008
 The selectively N-blocked pseudotrisaccharide which is generally accessible in this way can be represented by the general formula (VI)
Figure imgb0009
 in which
  • R 'has the meaning given in formula (11).

Die Erfindung umfaßt auch Verfahren, nach denen die selektiv geschützten Pseudotrisaccharide der Formel (VI) an der 3"-Methylaminogruppe N-alkyliert werden, wobei man 3"-N-Alkylderivate der Formel (11) mit der oben angegebenen Bedeutung des neu eingetretenen Restes R erhält.The invention also encompasses processes by which the selectively protected pseudotrisaccharides of the formula (VI) are N-alkylated on the 3 "-methylamino group, whereby 3" -N-alkyl derivatives of the formula (11) with the meaning given above of the newly occurring radical R receives.

Eines der bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der 3"-N-substituierten Derivate der 4,6-Di-0-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole der Formel (11), die Aminoschutzgruppen in allen Stellungen außer in Stellung 3" enthalten, besteht darin, daß man Verbindungen gemäß Formel (VI) oder deren Säureadditionssalze mit einem Aldehyd der Formel R"-CHO, wobei R" die oben für R angegebene Bedeutung besitzt und für den Fall, daß dieser Rest Amino- und/oder Hydroxygruppen enthält auch Amino- und/oder Hydroxyschutzgruppen aufweisen kann, in Gegenwart eines Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittels umsetzt und den Ansatz in an sich bekannter Weise auf die Verbindungen des Typs (II) hin aufarbeitet und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.One of the preferred processes according to the invention for the preparation of the 3 "-N-substituted derivatives of 4,6-di-0- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols of the formula (11) which contain amino protecting groups in all positions except in position 3" , is that compounds of formula (VI) or their acid addition salts with an aldehyde of the formula R "-CHO, where R" has the meaning given for R above and in the event that this radical contains amino and / or hydroxy groups may also have amino and / or hydroxyl protective groups, reacted in the presence of a hydrogen donor reducing agent and the mixture worked up in a manner known per se for the compounds of type (II) and any protective groups present are split off.

Dieses Verfahren, bei dem die 3"-Aminogruppe in einem 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diamino- cyclitol mit einem Aldehyd reagiert und gleichzeitig in situ reduziert wird, wird gewöhnlich bei Raumtemperatur in Gegenwart von Luft durchgeführt, obwohl es günstiger sein kann, die Reaktion unter Intertgas (Argon, Stickstoff) durchzuführen. Die Reaktion ist gewöhnlich sehr rasch, oft in weniger als 60 Minuten, vollendet, was durch dünnschichtchromatographische Bestimmungen festgestellt werden kann.This process, in which the 3 "amino group in a 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diamino-cyclitol reacts with an aldehyde and is simultaneously reduced in situ, is usually carried out at room temperature in the presence of air carried out, although it may be more convenient to carry out the reaction under inert gas (argon, nitrogen) The reaction is usually very rapid, often in less than 60 minutes, which can be determined by thin layer chromatography.

Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel, die bei diesem Verfahren Verwendung finden, umfassen Dialkylaminoborane (z.B. Dimethylaminoboran, Diethylaminoboran und vorzugsweise Morpholino- boran), Tetraalkylammoniumcyanoborhydride (z.B. Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid), Alkalimetall- borhydride (z.B. Natriumborhydrid) und vorzugsweise Alkalimetallcyanoborhydride (z.B. Lithiumcyanaoborhydrid und Natriumcyanoborhydrid).Hydrogen donor reducing agents which find use in this method include dialkylaminoboranes (eg dimethylamine, Diethylaminoboran and preferably morpholino borane), Tetraalkylammoniumcyanoborhydride (eg Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid), alkali metal b orhydride (eg sodium borohydride) and preferably Alkalimetallcyanoborhydride (eg Lithiumcyanaoborhydrid and sodium cyanoborohydride) .

Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein organisches oder anorganisches sein, in dem das selektiv geschütze 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol und die anderen Reagentien löslich sind und das unter den Reaktionsbedingungen nach Möglichkeit Nebenreaktionen herabsetzt oder verhindert. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel mit Vorteil eingesetzt werden können (z.B. Tetrahydrofuran wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet. Als solches eignet sich z.B. ein niederes Alkanol oder vorzugsweise Wasser oder ein wäßriges niedriges Alkanol, vorzugsweise wäßriges Methanol oder Ethanol oder andere Lösungsmittelsysteme, die Wasser enthalten wie z.B. wäßriges Dimethylformamid, wäßriges Hexamethylphosphoramid, wäßriges Tetrahydrofuran oder wäßriger Ethylenglycoldimethylether.The process is usually carried out in an inert solvent. The solvent can be an organic or inorganic in which the selectively protected 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitol and the other reagents are soluble and which, if possible, reduces or prevents side reactions under the reaction conditions. Although anhydrous aprotic solvents can be used to advantage (e.g. tetrahydrofuran when the reducing agent is morpholinoborane), a protic solvent is usually used. As such, e.g. a lower alkanol or preferably water or an aqueous lower alkanol, preferably aqueous methanol or ethanol or other solvent systems containing water such as e.g. aqueous dimethylformamide, aqueous hexamethylphosphoramide, aqueous tetrahydrofuran or aqueous ethylene glycol dimethyl ether.

Das Verfahren wird gewöhnlich in einem pH-Bereich von 1 bis 11 und vorzugsweise bei pH 4 bis 8 durchgeführt.The process is usually carried out in a pH range from 1 to 11 and preferably at pH 4 to 8.

Wird in diesem Verfahren ein Aldehyde mit einem optisch aktiven Zentrum verwendet, kann jedes Enantiomer getrennt oder das Racemat eingesetzt werden und man erhält die entsprechenden Diastereoisomeren oder deren Gemisch.If an aldehyde with an optically active center is used in this process, each enantiomer can be separated or the racemate can be used and the corresponding diastereoisomers or a mixture thereof are obtained.

Die in dem Verfahren verwendeten Aldehyde sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht aus bekannten Verbindungen nach Standardverfahren hergestellt werden.The aldehydes used in the process are either known compounds or can be easily prepared from known compounds by standard procedures.

Bei der Durchführung des Verfahrens mag es von Vorteil sein, den Aldehyd, der eine Aminogruppe besitzt, an dieser Aminogruppe zu schützen, beispielsweise als Acetamido, Phthalimido oder Ethoxycarbonylderivat und nach Vollendung der Reaktion die Aminogruppe freizusetzen. Es kann auch von Vorteil sein, etwaige Hydroxygruppen in Aldehyden zu schützen, dies ist jedoch im allgemeinen nicht nötig.When carrying out the process, it may be advantageous to protect the aldehyde which has an amino group on this amino group, for example as acetamido, phthalimido or ethoxycarbonyl derivative, and to release the amino group after completion of the reaction. It may also be advantageous to protect any hydroxy groups in aldehydes, but this is generally not necessary.

Es besteht auch die Möglichkeit, ein Acetal oder Halbacetal des Aldehydes zu verwenden, wenn die Reaktion in einem sauren Medium, welches Anlaß zur in situ-Bildung des freien Aldehydes gibt, durchgeführt wird.It is also possible to use an acetal or hemiacetal of the aldehyde if the reaction is carried out in an acidic medium which gives rise to the formation of the free aldehyde in situ.

Das Verfahren wird bevorzugt so ausgeführt, daß man zu einer Lösung des 4,6-Di-0-(amino- glykosyl)-1,3-diaminocyclitols, welches Aminoschutzgruppen in allen Positionen außer in Position 3" enthält, (z.B. 1,2',3,6' -Tetra-N-ethoxycarbonylsisomicin) in wäßrigem Methanol 1­-1µ Äquivalente des jeweiligen Aldehyds (z.B. Acetaldehyd) und danach (nach etwa 0,5 Std.) ungefähr 1,3 Äquivalente Alkalimetallcyanoboranat (z.B. Natriumcyanoboranat) gibt. Die Aufarbeitung nach üblichen Methoden liefert das gewünschte 3"-NR-Derivat des entsprechenden geschützten Pseudotrisaccharides (z.B. 3"-N-Ethyl-1,2',3,6'-tetra-ethoxycarbonylsisomicin).The process is preferably carried out in such a way that a solution of 4,6-di-0- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitol, which contains amino protecting groups in all positions except in position 3 "(eg 1.2 ', 3,6' -Tetra-N-ethoxycarbonylsisomicin) in aqueous methanol 1-1µ equivalents of the respective aldehyde (eg acetaldehyde) and then (after about 0.5 hours) about 1.3 equivalents of alkali metal cyanoboranate (eg sodium cyanoboranate). Working up by customary methods yields the desired 3 "NR derivative of the corresponding protected pseudotrisaccharide (eg 3" -N-ethyl-1,2 ', 3,6'-tetra-ethoxycarbonylsisomicin).

Ein anderes erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der 3"-N-alkylierten Derivate der 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole der Formel (11) besteht in der Umsetzung von Verbindungen des Typs (VI) mit Halogenverbindungen der Formel

Figure imgb0010
wobei

  • R die oben angegebene Bedeutung besitzt und
  • Hal Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
Another method according to the invention for the preparation of the 3 "-N-alkylated derivatives of 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole of the formula (11) consists in the reaction of compounds of type (VI) with halogen compounds of the formula
Figure imgb0010
 in which
  • R has the meaning given above and
  • Hal means halogen, such as chlorine, bromine or iodine.

Solche Alkylierungen von Aminen sind bereits literaturbekannt (s. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XI, 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957). Man arbeitet dabei vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, bevorzugt eines solchen, in dem sich die Reaktionspartner gut lösen. Bevorzugte Verdünnungsmittel dieser Art sind Ether wie Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether oder Dioxan, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, Alkohole, Dimethylacetamid und Dimethylformamid. Die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel ist hierbei besonders zu bevorzugen. Je nach Reaktivität des eingesetzten Alkylhalogenids verwendet man 1-10 Moläquivalente Alkylierungsmittel und arbeitet bei pH-Werten von 5 bis 12. Zu bevorzugen ist dabei die Verwendung einer Hilfsbase zum Abfangen des bei der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoffs. Beispiele für entsprechende Basen sind Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetalloxide, Carbonate und Oxide von Schwermetallen wie z.B. Bleicarbonat und Silbercarbonat sowie Quecksilberoxid oder Silberoxid. Es können prinzipiell alle unter den Reaktionsbedindungen stabilen Verbindungen, die in der Lage sind den gebildeten Halogenwasserstoff abzufangen, als Hilfsbasen verwendet werden.Such alkylations of amines are already known from the literature (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. XI, 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957). The reaction is preferably carried out in the presence of a diluent which is inert under the reaction conditions, preferably one in which the reactants dissolve well. Preferred diluents of this type are ethers such as tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether or dioxane, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, alcohols, dimethylacetamide and dimethylformamide. The use of dimethylformamide as a solvent is particularly preferred. Depending on the reactivity of the alkyl halide used, 1-10 molar equivalents of alkylating agent are used and the pH is from 5 to 12. The use of an auxiliary base for trapping the hydrogen halide liberated in the reaction is preferred. Examples of corresponding bases are alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal and alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal oxides, carbonates and oxides of heavy metals such as e.g. Lead carbonate and silver carbonate as well as mercury oxide or silver oxide. In principle, all compounds which are stable under the reaction conditions and are able to trap the hydrogen halide formed can be used as auxiliary bases.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen von -200 bis +80°, vorzugsweise von 0° bis 30° durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 1-48 Stunden und man arbeitet im allgemeinen bei Normaldruck. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die gewünschten 3"-N-substituierten Derivate in reiner Form und in meist quantitativer Ausbeute.The inventive reaction is preferably carried out at temperatures from -20 0 to + 80 ° from 0 ° to 30 °. The reaction time is normally 1-48 hours and the process is generally carried out under normal pressure. After customary working up, the desired 3 "-N-substituted derivatives are obtained in pure form and in mostly quantitative yield.

Weitere Verfahren zur Alkylierung von Verbindungen der Formel (VI) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (11) bestehen in der Umsetzung dieser mit Schwefel- und Sulfonsäureestern, Epoxiden und Verbindungen mit aktivierten Doppelbindungen und sind dem Fachmann geläufig.Further processes for the alkylation of compounds of the formula (VI) for the preparation of compounds of the formula (11) consist in the reaction of these with sulfur and sulfonic acid esters, epoxides and compounds with activated double bonds and are familiar to the person skilled in the art.

Die Erfindung umfaßt weiterhin Verfahren zu selektiven Abspaltung der Methylgruppe aus den - mit Hilfe der oben beschriebenen Alkylierungsmethoden erhaltenen - 3"-N(CH,)R-Trisacchariden der Formel (II).The invention further encompasses processes for the selective removal of the methyl group from the 3 "-N (CH,) R-trisaccharides of the formula (II) obtained with the aid of the alkylation methods described above.

Eines der bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren der Abspaltung ist die oxidative Demethylierung der tertiären 3"-Aminogruppe.One of the preferred methods of cleavage according to the invention is the oxidative demethylation of the tertiary 3 "amino group.

Zur Spaltung der Verbindungen gemäß Formel (11) können übliche Oxidationsmittel verwendet werden.Conventional oxidizing agents can be used to cleave the compounds of the formula (11).

Beispiele für Oxidationsmittel sind Schwermetallsalze, Peroxide, Halogene, Halogensauerstoffsäuren und deren Salze, Stickstoffoxide sowie molekularer Sauerstoff. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Permanganate, Manganate, Mangandioxid, Chromtrioxid, Bichromate, Chromate, Alkylchromate, Chromylchlorid, Selendioxid, Kobalt(lll)-Salze, Cer(lV)-Salze, Kaliumhexacyanoferrat (111), Kupferoxid, Bleioxid, Quecksilberoxid, Gemische von Wasserstoffperoxid mit Eisen(II)-Salzen, Eisen(III)-Salze, Selendioxid, Osmiumtetroxid, Vanadate, Wolframsäure und/oder Chromsäure, Bleitetraacetat, Chlor, Brom, Jod, Hypochlorate, Chlorite, Hypobromate, Bromate, Perjodate, Distickstoffmonoxid, Stickstoffdioxid und Luft. Bei Verwendung von molekularem Sauerstoff werden vorzugsweise Edelmetalle wie Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium oder Rhenium sowie Nickel als Katalysatoren verwendet.Examples of oxidizing agents are heavy metal salts, peroxides, halogens, halogen oxyacids and their salts, nitrogen oxides and molecular oxygen. Preferred oxidizing agents are permanganates, manganates, manganese dioxide, chromium trioxide, bichromates, chromates, alkyl chromates, chromyl chloride, selenium dioxide, cobalt (III) salts, cerium (IV) salts, potassium hexacyanoferrate (111), copper oxide, lead oxide, mercury oxide, mixtures of hydrogen peroxide with Iron (II) salts, iron (III) salts, selenium dioxide, osmium tetroxide, vanadate, tungstic acid and / or chromic acid, lead tetraacetate, chlorine, bromine, iodine, hypochlorate, chlorite, hypobromate, bromate, periodate, nitrous oxide, nitrogen dioxide and air. When using molecular oxygen, noble metals such as platinum, palladium, rhodium, ruthenium or rhenium and nickel are preferably used as catalysts.

Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Kaliumhexacyanoferrat(III) und Kaliumpermanganat. Für den Fall, daß Kaliumhexacyanoferrat-III das Oxidationsmittel und Ammoniumhydroxid die Hilfsbase ist, kann man der zu oxidierenden Lösung Kupfer(II)-sulfat zusetzen. Das bei der Oxidation gebildete Hexacyanoferrat-II fällt dann als schwerlösliches Kupfersalz aus.Particularly preferred oxidizing agents are manganese dioxide, potassium hexacyanoferrate (III) and potassium permanganate. In the event that potassium hexacyanoferrate III is the oxidizing agent and ammonium hydroxide is the auxiliary base, copper (II) sulfate can be added to the solution to be oxidized. The hexacyanoferrate-II formed during the oxidation then precipitates out as a poorly soluble copper salt.

Die Spaltungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels, bevorzugt eines solchen, in dem sich die Reaktionsteilnehmer losen, durchgeführt. Geeignete Verdünnungsmittel der genannten Art sind Wasser oder Gemische von Wasser mit Methanol, Ethanol, i-Propanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin, Ethylenglykoldimethylether und Aceton.The cleavage reaction is preferably carried out in the presence of a diluent which is inert under the reaction conditions, preferably one in which the reactants dissolve. Suitable diluents of the type mentioned are water or mixtures of water with methanol, ethanol, i-propanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, pyridine, ethylene glycol dimethyl ether and acetone.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird je nach Art des verwendeten Oxidationsmittels bei einem pH-Wert von 3 bis 12 durchgeführt. Die Einstellung des pH-Wertes kann durch Zusatz einer entsprechenden Säure oder Base erreicht werden. Dabei sind solche Säuren oder Basen zu verwenden, die die Ausgangsverbindungen oder die Endprodukte nicht zersetzen und keine Aktivitätsverringerung der Oxidationsmittel hervorrufen. Vielmehr ist es wünschenswert, daß sie die Aktivität der Oxidationsmittel erhöhen. Als anorganische Säuren können beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure oder Ameisensäure verwendet werden. Beispiele für entsprechende Basen sind Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallalkoholate und Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren.Depending on the type of oxidizing agent used, the reaction according to the invention is carried out at a pH of 3 to 12. The pH can be adjusted by adding an appropriate acid or base. Those acids or bases are to be used which do not decompose the starting compounds or the end products and which do not cause a reduction in the activity of the oxidizing agents. Rather, it is desirable that they increase the activity of the oxidizing agents. Hydrochloric acid or sulfuric acid, for example, can be used as inorganic acids and acetic acid or formic acid, for example, can be used as organic acids. Examples of corresponding bases are ammonium hydroxide, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, alkali metal alcoholates and alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids.

Die Einstellung des pH-Wertes kann entweder von Beginn der Reaktion oder während der Reaktion vorgenommen werden.The pH can be adjusted either from the start of the reaction or during the reaction.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird bei Temperaturen von ­20° bis 100°C, vorzugsweise von -5° bis 70°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt eine halbe Stunde bis 50 Stunden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Normaldruck ausgeführt.The reaction according to the invention is carried out at temperatures from 20 ° to 100 ° C., preferably from -5 ° to 70 ° C. The reaction time is half an hour to 50 hours. In general, the reaction is carried out at normal pressure.

Die Abspaltung der nach der Reaktion im Molekül vorhandenen Schutzgruppen gelingt in bekannter Weise durch alkalische oder saure Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Verdrängungsreaktionen. Setzt man zur Spaltung Verbindungen ein, die Acylschutzgruppen vom Typ (1) oder (2) enthalten, so können diese vorzugsweise mit wäßrigen Laugen von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden abgespalten werden.The protective groups present in the molecule after the reaction are split off in a known manner by alkaline or acidic hydrolysis, hydrogenolysis or displacement reactions. If compounds which contain acyl protective groups of type (1) or (2) are used for the cleavage, these can preferably be cleaved off with aqueous alkalis of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides.

Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren werden durch das folgende Formelschema am Beispiel der Darstellung von 3"-N-Ethyl-3"-N-demethylsisomicin ausgehend von Sisomicin beschrieben.

Figure imgb0011
Figure imgb0012
 The processes according to the invention described above are described by the following formula scheme using the example of the representation of 3 "-N-ethyl-3" -N-demethylsisomicin starting from sisomicin.
Figure imgb0011
Figure imgb0012

Das erfindungsgemäß verwendete 1,2',3,6'-Tetra-N-acetylsisomicin (VII) ist durch Umsetzung von Sisomicin mit Essigsäureanhydrid in Methanoi/Wasser in quantitativer Ausbeute zugänglich.The 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetylsisomicin (VII) used according to the invention can be obtained in quantitative yield by reacting sisomicin with acetic anhydride in methanoi / water.

Die anschließende Einführung der Ethylgruppe am 3"-Stickstoff erfolgt durch Umsetzung von (VII) mit Ethyljodid in Dimethylformamid als Lösungsmittel und mit z.B. Silberoxid als Base. Man arbeitet in an sich bekannter Weise auf und erhält 3"-N-Ethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetylsisomicin (VIII) in quantitativer Ausbeute. Zur Abspaltung der 3"-N-Methylgruppe behandelt man (VIII) mit Kaliumpermanganat in wässrigem Aceton unter Zusatz von Natriumhydroxid als Base. Nach dem dünnschichtchromatographisch ermittelten Ende der Reaktion werden die anorganischen Salze durch Zusatz von Aceton gefällt, und man isoliert aus der zurückbleibenden Lösung die 3"-N-Demethylverbindung in hoher Ausbeute. Die Acetylschutzgruppen werden durch Erhitzen in wäßriger Bariumhydroxidlösung abgespalten und man erhält so das bisher unbekannte 3"-N-Ethyl-3"-N-demethylsisomicin.The subsequent introduction of the ethyl group on the 3 "nitrogen is carried out by reacting (VII) with ethyl iodide in dimethylformamide as the solvent and with, for example, silver oxide as the base. It is worked up in a manner known per se and gives 3" -N-ethyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetylsisomicin (VIII) in quantitative yield. To remove the 3 "-N-methyl group, (VIII) is treated with potassium permanganate in aqueous acetone with the addition of sodium hydroxide as the base. After the end of the reaction, as determined by thin-layer chromatography, the inorganic salts are precipitated by adding acetone, and the remaining solution is isolated the 3 "-N-demethyl compound in high yield. The acetyl protective groups are split off by heating in aqueous barium hydroxide solution and the previously unknown 3 "-N-ethyl-3" -N-demethylsisomicin is thus obtained.

Die Abspaltung der 3"-N-Methylgruppe aus den 3"-N-Derivaten der Formel (11) gelingt auch durch Umsetzung mit Bromcyan Die dabei gebildeten Cyanamide lassen sich durch z.B. Erhitzen mit verdünnten Säuren leicht in die entsprechenden sekundären Amine der Formel (X) (mit R"' = H) umwandeln.The 3 "-N-methyl group can also be cleaved off from the 3" -N-derivatives of the formula (11) by reaction with cyanogen bromide. Heat with dilute acids to easily convert to the corresponding secondary amines of formula (X) (with R "'= H).

Die Abspaltung der 3"-N-Methylgruppe kann auch so erfolgen, daß man 3"-N-Derivate der Formel (11) nach den bekannten Methoden - z.B. mit Wasserstoffperoxid an der tertiären 3"-Aminogruppe zum entsprechenden N-oxid oxidiert und dieses Produkt durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid in die entsprechende 3"-N-Acetyl-3"-N-alkyl-3"-N-desmethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acyl- verbindung überführt. Nach Abspaltung der Acylgruppen erhält man so die erfindungsgemäßen 3"-N-Alkyl-3"-desmethylderivate mit freien Aminogruppen.The 3 "-N-methyl group can also be split off by reacting 3" -N-derivatives of the formula (11) by the known methods - e.g. oxidized with hydrogen peroxide on the tertiary 3 "amino group to the corresponding N-oxide and this product by treatment with acetic anhydride in the corresponding 3" -N-acetyl-3 "-N-alkyl-3" -N-desmethyl-1,2 ' , 3,6'-tetra-N-acyl compound transferred. After the acyl groups have been split off, the 3 "-N-alkyl-3" desmethyl derivatives according to the invention having free amino groups are obtained.

Ähnlich wie die Einwirkung von Bromcyan verläuft die Umsetzung mit Chlorameisensäureestern, Phosgen, und Carbonsäurehalogeniden wie Benzoylchlorid mit 3"-N-(CH3)R-Derivaten von Pseudotrisacchariden der Formel (11), wobei unter Abspaltung des 3"-Methylrestes die entsprechenden 3"-N-Acyl-derivate der Formel (X) (mit R"' = Acyl) gebildet werden, die zu den entsprechenden freien Aminen der Formel (I) verseift werden können.

Figure imgb0013
Similar to the action of cyanogen bromide, the reaction with chloroformic acid esters, phosgene and carboxylic acid halides such as benzoyl chloride with 3 "-N- (CH 3 ) R derivatives of pseudotrisaccharides of the formula (11) takes place, with the corresponding 3 "-N-acyl derivatives of the formula (X) (with R"'= acyl) are formed, which can be saponified to the corresponding free amines of the formula (I).
Figure imgb0013

Zur oxidativen Demethylierung lassen sich auch die entsprechenden ungeschützten Verbindungen der Formel (XI) einsetzen

Figure imgb0014
wobei die im Molekül vorhandenen Aminogruppen in freier Form vorliegen.The corresponding unprotected compounds of the formula (XI) can also be used for oxidative demethylation
Figure imgb0014
 wherein the amino groups present in the molecule are in free form.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antimikrobielle Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Arzneimittel bei der Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen bei-Mensch und Tier. Sie sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen insbesondere Infektionen des Urogenitalsystems in der Human- und Tiermedizen geeignet, die durch gram-negative Bakterien, z.B. E.coli, Proteus, Klebsiella und Pseudomonas verursacht werden, geeignet. Hemmtiefe im Agar-Lochtest wurden z.B. gegen folgende Bakterienstämme bei einer Konzentration von 100 Mikrogramm/1 ml gefunden;

Figure imgb0015
The compounds of the invention are antimicrobial agents with a broad spectrum of activity and particular activity against gram-negative bacteria. These properties enable them to be used as pharmaceuticals in combating bacterial diseases in humans and animals. They are well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections, in particular infections of the genitourinary system in human and animal medicine, which are caused by gram-negative bacteria, for example E. coli, Proteus, Klebsiella and Pseudomonas. Depth of inhibition in the agar hole test was found, for example, against the following bacterial strains at a concentration of 100 micrograms / 1 ml;
Figure imgb0015

Im allgemeinen hängt die zu verabreichende Dosis der Verbindungen der Erfindung vom Alter und Gewicht des Lebewesens, von der Verabreichungsart, vom Typ und von der Schwere der bakteriellen Infektion ab. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gewöhnlich der Dosierung der 3"-N-Methyl-Verbindung ähnlich. Der Dosierungsspielraum beträgt von 20 mg/Tag/Mensch bis 2000 mg/Tag/Mensch, vorzugsweise 100 mg - 500 mg/Tag.In general, the dose of the compounds of the invention to be administered will depend on the age and weight of the subject, the mode of administration, the type and the severity of the bacterial infection. The dosage of the compounds according to the invention is usually similar to the dosage of the 3 "-N-methyl compound. The dosage range is from 20 mg / day / person to 2000 mg / day / human, preferably 100 mg - 500 mg / day.

Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden. Die Verabreichung kann in Einzelgaben oder auf mehrere Gaben verteilt erfolgen. Sie können auch topisch verabreicht werden in der Form von Salben, Gremen oder Lotionen. Pharmazeutische Trägerstoffe für diese Formulierungen umfassen Wasser, Öle, Fette, Polyester und Polyole.The compounds of the invention can be administered orally. The administration can take place in single doses or in several doses. They can also be administered topically in the form of ointments, creams or lotions. Pharmaceutical excipients for these formulations include water, oils, fats, polyesters and polyols.

Zur oralen Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung können Tabletten, Kapseln oder elixiere Anwendung finden, die Verbindungen können aber auch dem Tierfutter zugemischt werden.Tablets, capsules or elixirs can be used for oral administration of the compound of this invention, but the compounds can also be admixed to animal feed.

Im allgemeinen enthalten topische Präparationen ca. 0,1 bis ca. 3,0 g der Verbindungen der Erfindung pro 100 g Salbe, Creme oder Lotion. Die topische Verabreichung erfolgt ca. 2 bis 5 mal am Tag.In general, topical preparations contain about 0.1 to about 3.0 g of the compounds of the invention per 100 g of ointment, cream or lotion. Topical administration takes place about 2 to 5 times a day.

Die antibakteriellen Mittel der Erfindung können in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung an Ohren und Augen oder zur parenteralen Verabreichung in Form intramuskulärer Injektionen vorliegen. Injektionslösungen oder - suspensionen werden gewöhnlich so verabreicht, daß ca. 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht in 2 bis 4 Dosen pro Tag in den infizierten Organismus gelangen. Die genaue Dosis hängt von der Art der Infektionen, der Empfindlichkeit des Infizierenden Keims und von den individuellen Charakteristika des zu Behandelnden ab.

Figure imgb0016
HerstellungThe antibacterial agents of the invention may be in liquid form as solutions or suspensions for use in the ears and eyes or for parenteral administration in the form of intramuscular injections. Injection solutions or suspensions are usually administered in such a way that approx. 1 to 15 mg of active ingredient per kilogram of body weight reaches the infected organism in 2 to 4 doses per day. The exact dose depends on the type of infection, the sensitivity of the infecting germ and the individual characteristics of the person being treated.
Figure imgb0016
 Manufacturing

Es wird eine Aufschlämmung aus 3"-N-Demethyl-ethylsisomicin, Lactose und Polyvinylpyrrolidon hergestellt und diese sprühgetrocknet. Man gibt die Maisstärke und das Magnesiumstearal zu, mischt und verpreßt zu Tabletten.

Figure imgb0017
Herstellung

  • (1) Man schmilzt das Petrolatum;
  • (2) Man mischt 3"-N-Demethyt-3"-N-ethytsisomfcin, Methylparaben und Propylparaben mit ca. 10% des geschmolzenen Petrolatum;
  • (3) Gibt das Gemisch in eine Kolloidmühle;
  • (4) Gibt das Restliche Petrolatum unte Rühren zu und kühlt bis es halbfest wird. Das Produkt wird in geeignete Behälter abgefüllt.
    Figure imgb0018
A slurry of 3 "-N-demethyl-ethylsisomicin, lactose and polyvinylpyrrolidone is prepared and these are spray-dried. The corn starch and the magnesium stearal are added, mixed and pressed into tablets.
Figure imgb0017
 Manufacturing
  • (1) The petrolatum is melted;
  • (2) Mix 3 "-N-Demethyt-3" -N-ethytsisomfcin, methylparaben and propylparaben with about 10% of the melted petrolatum;
  • (3) Place the mixture in a colloid mill;
  • (4) Add the remaining petrolatum with stirring and cool until it becomes semi-solid. The product is filled into suitable containers.
    Figure imgb0018

Beispiel 1example 1 1,2',3,6'-Tetra-N-(ethoxycarbonyl)-sisomicin1,2 ', 3,6'-tetra-N- (ethoxycarbonyl) sisomicin

1,1 g Sisomicin werden in 50 ml Ethanol und 70 ml Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf -10°C tropft man unter gutem Rühren 1,35 ml Pyrokohlensäurediethylester dazu. Nach weiteren 2 1/2 Stunden bei -10°C wird mit 100 ml Wasser versetzt. Man extrahiert anschließend mit 150 ml Petrolether und dampft die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Methanol gelöst. Durch Zugabe von überschüssigem Äther und Petroläther wird das gewünschte Produkt ausgefällt.

  • Ausbeute = 1,5 g (91 %)
  • 13C―NMR(CD3OD/CDCl3):
    • δ = 50,86 (C-1); 49,90 (C-2); 46,33 (C-2'); 42,87 (C-6'); 157,94, 157,73, 157, 29 und 157,22 (>c=o) ppm.
1.1 g sisomicin are dissolved in 50 ml ethanol and 70 ml water. After cooling to -10 ° C., 1.35 ml of diethyl pyrocarbonate is added dropwise with thorough stirring. After a further 2 1/2 hours at -10 ° C, 100 ml of water are added. The mixture is then extracted with 150 ml of petroleum ether and the aqueous phase is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in methanol. The desired product is precipitated by adding excess ether and petroleum ether.
  • Yield = 1.5 g (91%)
  • 13 C ― NMR (CD 3 OD / CDCl 3 ):
    • δ = 50.86 (C-1); 49.90 (C-2); 46.33 (C-2 '); 42.87 (C-6 '); 157.94, 157.73, 157, 29 and 157.22 (> c = o) ppm.

Beispiel 2Example 2 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl sisomicin

1,1 g Sisomicin werden in 120 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 60 ml Methanol tropft man unter Rühren 2,5 ml Acetanhydrid dazu. Nach 15 Minuten wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 10 ml Methanol und tropft diese Lösung in eine Mischung von 30 ml Ether und 30 ml Petrolether wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Ausbeute = 1,43 g, MS: m/e = 615.

  • 13C―NMR(CD3OD):
    • δ = 50,14 (C-1); 49,20 (D-3); 46,88 (C-2'); 42, 26 (C-6'); 173,24, 173,13, 173,63 (>c=o) ppm.
1.1 g sisomicin are dissolved in 120 ml water. After adding 60 ml of methanol, 2.5 ml of acetic anhydride are added dropwise with stirring. After 15 minutes, the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of methanol and this solution is added dropwise to a mixture of 30 ml of ether and 30 ml of petroleum ether, the desired product precipitating. Yield = 1.43 g, MS: m / e = 615.
  • 13 C ― NMR (CD 3 OD):
    • δ = 50.14 (C-1); 49.20 (D-3); 46.88 (C-2 '); 42, 26 (C-6 '); 173.24, 173.13, 173.63 (> c = o) ppm.

Beispiel 3Example 3 3"-N-Ethyl-2,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin3 "-N-ethyl-2,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin

1,9 g des nach Beispiel 2 dargestellten Tetra-N-acetyl-sisomicins werden in 30 ml Dimethylformamid gelost und unter Rühren bei, 0°C mit 2 g Silberoxid und anschließend 0,6 ml Ethyljodid in 3 ml Dimethylformamid versetzt. Nach Rühren über Nacht versetzt man mit 10 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid, entfärbt mit Holzkohle, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält so das gewünschte Produkt als farblosen Feststoff. Ausbeute 1,9 g.(α)22 D=+168° (C = 1.0 CH3OH)1.9 g of the tetra-N-acetyl-sisomicin shown in Example 2 are dissolved in 30 ml of dimethylformamide and 2 g of silver oxide and then 0.6 ml of ethyl iodide in 3 ml of dimethylformamide are added with stirring at 0 ° C. After stirring overnight, 10 ml of methanol and 25 ml of methylene chloride are added, the mixture is decolorized with charcoal, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The desired product is thus obtained as a colorless solid. Yield 1.9 g. (Α) 22 D = + 168 ° (C = 1.0 CH 3 OH)

Beispiel 4Example 4 3"-N-p-Nitrobenzyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin3 "-N-p-nitrobenzyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin

1,3 g des Produktes von Beispiel 2 in 20 ml Dimethylformamid werden mit 2,5 g Silberoxid und 2,2 g p-Nitrobenzylbromid für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Chloroform, rührt kurz mit wenig Holzkohle und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Chloroform mit Petrolether umgefällt. Ausbeute = 1,1 g. 13C―NMR(CD3OD):

  • 62.02 (CH2―Ar): 124,39, 131,00 148.57 (aromatische H); 102.05 (C-1 "); 67.03 (C-3") ppm
1.3 g of the product from Example 2 in 20 ml of dimethylformamide are stirred with 2.5 g of silver oxide and 2.2 g of p-nitrobenzyl bromide for 1 hour at room temperature. Then diluted with 50 ml of chloroform, stirred briefly with a little charcoal and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is reprecipitated from chloroform with petroleum ether. Yield = 1.1 g. 13 C ― NMR (CD 3 OD):
  • 62.02 (CH 2 ―Ar): 124.39, 131.00 148.57 (aromatic H); 102.05 (C-1 "); 67.03 (C-3") ppm

Beispiel 5Example 5 3"-N-Cyclohex-3-enyimethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin3 "-N-Cyclohex-3-enyimethyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin

650 mg des Produktes von Beispiel 2 in 3 ml Wasser werden mit 150 mg 1,2,5,6-Tetrahydrobenzaldehyd in 10 ml Methanol für 30 Minuten bei Raumtemperature gerührt. Nach Zugabe von 95 mg Natriumcyanoboranat rührt man weitere 10 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung filtriert man das Reaktionsgemisch über eine kurze Säule mit basischem Ionenaustauscher (OH⊖-Form, Lewatit(R) MP 500 Bayer Leverkusen), dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol im Verhältnis 1/1 filtriert vom Ungelösten und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Ausbeute 600 mg farbloser Feststoff (Diastereomerengemisch). 13C―NMR(CD3OD/CDCl3):

  • 8 = 33,60, 33,35, 27,95, 27,48, 25.74, 25,45 (Ringmethylene); 127,55; 126.95 (>c=c<) 67:46 (C-3") ppm.
650 mg of the product from Example 2 in 3 ml of water are stirred with 150 mg of 1,2,5,6-tetrahydrobenzaldehyde in 10 ml of methanol for 30 minutes at room temperature. After adding 95 mg of sodium cyanoboranate, the mixture is stirred for a further 10 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture is filtered through a short column with a basic ion exchanger (OH⊖ form, Lewatit (R) MP 500 Bayer Leverkusen), the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is extracted with methylene chloride / methanol in a ratio of 1/1, the undissolved is filtered off, and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. Yield 600 mg of colorless solid (mixture of diastereomers). 13 C ― NMR (CD 3 OD / CDCl 3 ):
  • 8 = 33.60, 33.35, 27.95, 27.48, 25.74, 25.45 (ringmethylene); 127.55; 126.95 (> c = c <) 67:46 (C-3 ") ppm.

Beispiel 6Example 6 3"-N-(ß-Methylallyl)-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin3 "-N- (β-methylallyl) -1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin

130 mg des Produktes von Beispiel 2 werden in 2 ml DMF gelöst und bei 0°C mit 90 mg 3-Chlor-2-methylpropen-1 und 200 mg Silberoxid versetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit 2 ml Methanol und 2 ml Methylenchlorid und arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben auf. Farbloser Feststoff Schmp. = 158°C130 mg of the product from Example 2 are dissolved in 2 ml of DMF and 90 mg of 3-chloro-2-methylpropene-1 and 200 mg of silver oxide are added at 0.degree. The mixture is stirred for a further 24 hours at room temperature, mixed with 2 ml of methanol and 2 ml of methylene chloride and worked up as described in Example 3. Colorless solid mp = 158 ° C

Rf-Wert 0,68 (Laufmittelsystem B=Chloroform: Methanol: 15% NH3/H2O im Verhältnis 1:1:1; DC-Fertigplatten, Kieselgel 60-F254 der Firma E.Merck, Darmstadt).Rf value 0.68 (solvent system B = chloroform: methanol: 15% NH 3 / H 2 O in a ratio of 1: 1: 1; ready-made DC plates, silica gel 60-F254 from E. Merck, Darmstadt).

Beispiel 7Example 7 3"-N-(ß,y-Dihydroxypropyl)-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin3 "-N- (β, y-dihydroxypropyl) -1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin

2,6 g 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin in 30 ml Wasser werden mit 400 mg Glycerinaldehyd in 30 ml Methanol ver setzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 360 mg Natriumcyanoboranat hinzu und erhitzt für 7,5 Stunden unter Rückfluß. Man arbeitet wie bei Beispiel 5 beschrieben auf. Man erhält 2,5 g eines farblosen Feststoffs (Diastereomerengemisch). Schmp. =130―140° (Zers.)2.6 g of 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin in 30 ml of water are mixed with 400 mg of glyceraldehyde in 30 ml of methanol and stirred for 45 minutes at room temperature. Then 360 mg of sodium cyanoboranate are added and the mixture is heated under reflux for 7.5 hours. The procedure is as described in Example 5. 2.5 g of a colorless solid (mixture of diastereomers) are obtained. Mp = 130-140 ° (dec.)

Beispiel 8Example 8 3"-N-Demethyl-3"-N-ethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin3 "-N-Demethyl-3" -N-ethyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin

2 g 3"-N-Ethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin (s.Beispiel 3) werden in 22 ml wasser und 5 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 400 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser auf 0° abgekühlt. Dann versetzt man unter gutem Rühren und Kühlen tropfenweise mit 500 mg Kaliumpermanganat in 50 ml Wasser. Nach 1,5 Stunden werden die anorganischen Salze durch Zugabe von 70 ml Aceton gefällt. Man filtriert vom Ungelösten ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit Methanol/Chloroform. Man filtriert erneut, dampft das Filtrat im Vakuum ein und reinigt das so erhaltene Rohprodukte durch Säulenfiltration an Kieselgel.2 g of 3 "-N-ethyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin (see Example 3) are dissolved in 22 ml of water and 5 ml of acetone, and the solution is after adding 400 mg of potassium hydroxide in 5 ml of water are cooled to 0 ° C. 500 mg of potassium permanganate in 50 ml of water are then added dropwise, with thorough stirring and cooling, and after 1.5 hours the inorganic salts are precipitated by adding 70 ml of acetone Undissolved, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue thus obtained is extracted with methanol / chloroform, filtered again, the filtrate is evaporated in vacuo and the crude product thus obtained is purified by column filtration on silica gel.

Man erhält auf diese Weise die Titelverbindung als amorphen Feststoff.

  • 13C―NMR(CD3OD):
    • 8 = 100.87 (C-1 "); 70.39 (C-2"); 63.83 (C-3"); 51.17 (C-1); 34.65 (C-2); 50.09 (C-3); 97.63 (C-1'); 46.58 (C-2'); 15.12 (CH2―CH3) ppm
In this way, the title compound is obtained as an amorphous solid.
  • 13 C ― NMR (CD 3 OD):
    • 8 = 100.87 (C-1 "); 70.39 (C-2"); 63.83 (C-3 "); 51.17 (C-1); 34.65 (C-2); 50.09 (C-3); 97.63 (C-1 '); 46.58 (C-2'); 15.12 (CH 2 - CH 3 ) ppm

Beispiel 9Example 9 3"-N-Demethyl-3"-N-ethyl-sisomicin3 "-N-Demethyl-3" -N-ethyl-sisomicin

Zur Abspaltung der Acetylgruppen wird das nach Beispiel 8 erhaltene Produkt in 30 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 20 g Bariumhydroxidhydrat für 5 Stunden zum Rückfluß erhitz. Zur Aufarbeitung werden die gelösten Bariumsalze als Bariumcarbonat gefällt. Man filtriert, dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit Methanol/Methylenchlorid und filtriert vom Ungelösten ab. Eindampfen des Filtrats liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff (α)20 D = + 179°C (c = 1,0 H20)To split off the acetyl groups, the product obtained according to Example 8 is dissolved in 30 ml of water and, after addition of 20 g of barium hydroxide hydrate, heated to reflux for 5 hours. For working up, the dissolved barium salts are precipitated as barium carbonate. It is filtered, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue thus obtained is extracted with methanol / methylene chloride and the undissolved is filtered off. Evaporation of the filtrate gives the title compound as a colorless solid (α) 20 D = + 179 ° C (c = 1.0 H 2 0)

Rf = 0,27 (Laufmittelsystem A = Chloroform: Methanol: 20% NH3/H2O im Verhältnis 2:4:1).Rf = 0.27 (solvent system A = chloroform: methanol: 20% NH 3 / H 2 O in a ratio of 2: 4: 1).

Beispiel 10Example 10 3'3-N-Demethyl-3"-N-propyl-sisomicin3'3-N-Demethyl-3 "-N-propyl-sisomicin

400 mg 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin werden in 5 ml Methanol und 1 ml Wasser gelöst. Die Lösung versetzt man mit 200 mg Propionaldehyd und beläßt für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nun fügt man 100 mg Natriumcyanoboranat hinzu und läßt für weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Man arbeitet wie bei Beispiel 5 beschrieben auf und erhält so 400 mg 3"-N-Propyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin, welches als Rohprodukt der oxidativen Desmethylierung zugeführt wird. Dazu wird das Produkt in 4,5 ml Wasser und 1 ml Aceton gelöst, und zu dieser Lösung 85 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser zugefügt. Nach Kühlen auf 0° tropft man langsam unter gutem Rühren 100 mg Kaliumpermanganat in 10,5 ml Wasser dazu. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 25 ml Aceton verdünnt, vom Ungelösten filtriert und die Filtrate im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird zur endgültigen Reinigung über eine kurze Säule an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: Laufmittelsystem A)400 mg of 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin are dissolved in 5 ml of methanol and 1 ml of water. The solution is mixed with 200 mg of propionaldehyde and left at room temperature for 0.5 hours. Now add 100 mg of sodium cyanoboranate and let react for a further 3 hours at room temperature. It is worked up as described in Example 5 and 400 mg of 3 "-N-propyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin are obtained, which is fed to the oxidative demethylation as a crude product Dissolve the product in 4.5 ml of water and 1 ml of acetone, and add 85 mg of potassium hydroxide in 1 ml of water to this solution After cooling to 0 °, 100 mg of potassium permanganate in 10.5 ml of water are slowly added dropwise with good stirring , 5 hours at room temperature is diluted with 25 ml acetone, the undissolved solution is filtered and the filtrates are evaporated to dryness in vacuo. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel for final purification on a short column (eluent: solvent system A)

Zur Abspaltung der N-Acetylgruppen löst man das so erhaltene 3"-N-Demethyl-3"-N-propyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin in 6 ml Wasser, versetzt mit 4 g Bariumhydroxidhydrat und erhitzt für 5 Stunden zum Rückfluß. Zur Aufarbeitung werden die gelösten Bariumsalze als Bariumcarbonat gefällt. Man filtriert dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein und extrahiert den so erhaltenen Rückstand mit Methanol/Methylenchlorid und filtriert vom Ungelösten ab. Eindampfen des Filtrats liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff.To split off the N-acetyl groups, the 3 "-N-demethyl-3" -N-propyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin thus obtained is dissolved in 6 ml of water, mixed with 4 g of barium hydroxide hydrate and heated to reflux for 5 hours. For working up, the dissolved barium salts are precipitated as barium carbonate. The mixture is filtered, the filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the resultant is extracted Residue with methanol / methylene chloride and filtered off the undissolved. Evaporation of the filtrate gives the title compound as a colorless solid.

Rf-Wert = 0,32 (Laufmittelsystem A)Rf value = 0.32 (solvent system A)

Die folgenden 3"-N-methyl-3"-N-alkyl-sisomicine werden wie in Beispiel 10 beschrieben dargestellt:

  • 1. 3"-N-Demethyl-3"-N-n-butyl-sisomicin Rf = 0,35
  • 2. 3"-N-Demethyl-3"-N-n-pentyl-sisomicin Rf = 0,37
  • 3. 3"-N-Demethyl-3"-N-n-heptyl-sisomicin Rf = 0,40
  • 4. 3'-N-Demethyl-3"-N-(β-dimethylpropyl)-sisomicin Rf = 0,38
  • 5. 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-methoxybutyl)-sisomicin Rf = 0,48
  • 6. 3"-Demethyl-3"-N-(y,e-dimethoxyhexyl)-sisomicin Rf = 0,53
The following 3 "-N-methyl-3" -N-alkyl-sisomicins are prepared as described in Example 10:
  • 1. 3 "-N-demethyl-3" -Nn-butyl-sisomicin Rf = 0.35
  • 2. 3 "-N-Demethyl-3" -Nn-pentyl-sisomicin Rf = 0.37
  • 3. 3 "-N-Demethyl-3" -Nn-heptyl-sisomicin Rf = 0.40
  • 4. 3'-N-Demethyl-3 "-N- (β-dimethylpropyl) sisomicin Rf = 0.38
  • 5. 3 "-N-Demethyl-3" -N- (β-methoxybutyl) sisomicin Rf = 0.48
  • 6. 3 "-Demethyl-3" -N- (y, e-dimethoxyhexyl) sisomicin Rf = 0.53

Laufmittelsystem zur Bestimmung der Rf-Werte ist jeweils Chloroform: Methanol: 20% NH3/H2O im Verhältnis 1:1:1. Rf von Sisomicin = 0,18The solvent system for determining the Rf values is chloroform: methanol: 20% NH 3 / H 2 O in a ratio of 1: 1: 1. Rf of sisomicin = 0.18

Beispiel 11Example 11 3"-N-Demethyl-3"-N-ß-aminoethyl-sisomicin3 "-N-Demethyl-3" -N-ß-aminoethyl-sisomicin

Die reduktive Alkylierung von 400 mg 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin in 8 ml Methanol und 1 ml Wasser mit N-Ethoxycarbonylaminoacetaldehyd liefert 380 mg 3"-N-(ß-ethoxycarbonylamino- ethyl)-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin, welches wie in Beispiel 10 beschrieben desmethyliert und anschließend deacyliert wird. Man erhält so die Titelverbindung als amorphen Feststoff. Rf = 0,10 (Laufmittelsystem A).The reductive alkylation of 400 mg of 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin in 8 ml of methanol and 1 ml of water with N-ethoxycarbonylaminoacetaldehyde gives 380 mg of 3 "-N- (ß-ethoxycarbonylamino-ethyl) -1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin, which is demethylated and then deacylated as described in Example 10. The title compound is thus obtained as an amorphous solid. Rf = 0.10 (solvent system A).

Beispiel 12Example 12 3"-N-Demethyl-3"-N-methoxyethyl-sisomicin3 "-N-Demethyl-3" -N-methoxyethyl sisomicin

220 mg Methoxyacetaldehyddiäthylacetal werden in 2 ml H2O und 4 ml Methanol gelöst. Man stellt mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 1 ein, erhitzt für 10 Minuten zum Rückfluß und neutralisiert anschließend mit verdünnter Natronlauge. Nun fügt man 400 mg 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin hinzu, beläßt 0,5 Stunden bei Raumtemperatur und versetzt sodann mit 100 mg Natriumcyanoboranat. Nach weiteren 5 Stunden wird wie in Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet. Demethylierung und Abspaltung der Schutzgruppen erfolgen wie in Beispiel 10 beschrieben und man erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff. Rf = 0,33 (Laufmittelsystem A)220 mg of methoxyacetaldehyde diethyl acetal are dissolved in 2 ml of H 2 O and 4 ml of methanol. The mixture is adjusted to pH 1 with dilute sulfuric acid, refluxed for 10 minutes and then neutralized with dilute sodium hydroxide solution. Now add 400 mg of 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin, leave at room temperature for 0.5 hours and then add 100 mg of sodium cyanoboranate. After a further 5 hours the mixture is worked up as described in Example 10. Demethylation and removal of the protective groups are carried out as described in Example 10 and the title compound is obtained as a colorless solid. Rf = 0.33 (solvent system A)

In analoger Weise erhält man 3"-N-Demethyl-3"-N-(ß-n-butoxyäthyl-sisomicin Rf = 0,58 (Laufmittelsystem A).3 "-N-Demethyl-3" -N- (β-n-butoxyethyl-sisomicin Rf = 0.58 (mobile phase system A) is obtained in an analogous manner.

Beispiel 13Example 13 3"-N-Demethyl-3"-N-ß-butenyl-sisomicin3 "-N-Demethyl-3" -N-ß-butenyl-sisomicin

400 mg 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin in 5 ml Methanol und 3 ml Wasser werden mit 100 mg Crotonaldehyd für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 mg Natriumcyanoboranat läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren und arbeitet anschließend wie bei Beispiel 10 beschrieben auf. (Rf = 0,64, Laufmittelsystem B). Zur oxidativen Demethylierung löst man das so erhaltene Produkt in 8 ml H2O und gibt diese Lösung unter gutem Rühren zu einer Lösung von 320 mg Kaliumhexacyanoferrat-(III) und 150 mg Natriumhydroxid in 8 ml Wasser. Man beläßt 48 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit 40 ml Aceton, filtriert von den ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Zur Reinigung wird das so erhaltene Rohprodukt über eine kurze Kieselgelsäule (Elutionsmittel System B) filtriert. Man erhält so 3"-N-Demethyl-3"-N-ß-butenyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetylsisomicin als amorphen Feststoff. (α)22 D = +148° (c=1,0 CH30H) Rf=0,7 (Laufmittelsystem B) Zur Abspaltung der Acetygruppen verfährt man wie bei Beispiel 10 beschrieben und erhält die Titelverbindung als amorphen Feststoff. Rf=0,36 (Laufmittelsystem A)400 mg of 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin in 5 ml of methanol and 3 ml of water are stirred with 100 mg of crotonaldehyde for 0.5 hours at room temperature. After adding 100 mg of sodium cyanoboranate, the mixture is left to react for 2 hours at room temperature and then worked up as described in Example 10. (Rf = 0.64, eluent system B). For oxidative demethylation, the product obtained in this way is dissolved in 8 ml of H 2 O and this solution is added with stirring to a solution of 320 mg of potassium hexacyanoferrate (III) and 150 mg of sodium hydroxide in 8 ml of water. The mixture is left at room temperature for 48 hours, diluted with 40 ml of acetone, filtered off from the precipitated salts and the filtrate is evaporated in vacuo. For purification, the crude product obtained in this way is filtered through a short silica gel column (eluent system B). This gives 3 "-N-demethyl-3" -N-β-butenyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetylsisomicin as an amorphous solid. (α) 22 D = + 148 ° (c = 1.0 CH 3 0H) Rf = 0.7 (eluent system B) To split off the acety groups, the procedure described in Example 10 is followed and the title compound is obtained as an amorphous solid. Rf = 0.36 (solvent system A)

In der gleichen Weise erhält man durch oxidative Demethylierung von 3"-N-Tolylethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin das 3"-N-Demethyl-3"-N-tolylethyl-1,2',3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin mit (α)22 D = +134° (c = 0,84 CH30H) und daraus durch Abspaltung der Schutzgruppen

  • 1. 3"-N-Demethyl-3"-N-tolylethyl-sisomicin Rf = 0,45 (Laufmittelsystem A)
    und
  • 2. 3"-N-Demethyl-3"-N-allyl-sisomicin Rf = 0,33 (Laufmittelsystem A)
In the same way, 3 "-N-demethyl-3" -N-tolylethyl-1 is obtained by oxidative demethylation of 3 "-N-tolylethyl-1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin , 2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin with (α) 22 D = + 134 ° (c = 0.84 CH 3 0H) and from it by splitting off the protective groups
  • 1. 3 "-N-demethyl-3" -N-tolylethyl-sisomicin Rf = 0.45 (eluent system A)
    and
  • 2. 3 "-N-demethyl-3" -N-allyl-sisomicin Rf = 0.33 (eluent system A)

Beispiel 14Example 14 3"-N-Demethyl-3"-N-äthyl-sisomicin3 "-N-Demethyl-3" -N-ethyl-sisomicin

12,5 g 3"-N-Äthyl-sisomicin werden zu einer Lösung von 16 g Cadmiumcarbonathydrat und 120 ml 25%-igem wässrigem Ammoniak in 400 ml Wasser gegeben. Man kühlt auf 0 bis 1°C ab und versetzt innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 18 g Kaliumhexacyanoferrat(lll) in 440 ml Wasser unter starkem Rühren. Nach Neutralisation mit 20%-iger wässriger Schwefelsäure wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und das Filtrat über eine kurze Säule mit basischem lonenaustauscher (OH⊖-Form, Lewatit MP 500®, Bayer AG, Leverkusen) gegeben. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Methanol/Methylenchlorid aufgenommen und die so erhaltene Mischung filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats verbleiben 10,0 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff. [α]22 D = +179° (c = 1,0 H20)12.5 g of 3 "-N-ethyl-sisomicin are added to a solution of 16 g of cadmium carbonate hydrate and 120 ml of 25% aqueous ammonia in 400 ml of water. The mixture is cooled to 0 to 1 ° C. and mixed within 1 hour a solution of 18 g of potassium hexacyanoferrate (III) in 440 ml of water with vigorous stirring After neutralization with 20% aqueous sulfuric acid, the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is passed through a short column with a basic ion exchanger (OHaus form, Lewatit MP 500 ®, Bayer AG, Leverkusen), the eluate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is taken up in methanol / methylene chloride and the resulting mixture is filtered, after evaporation of the filtrate, 10.0 g of the title compound remain as an amorphous solid. 22 D = + 179 ° (c = 1.0 H 2 0)

VergleichsversuchComparison test

Antibakterielle Wirksamkeit von 3"-N-Demethyl-3"-N-ethylsisomicin (I) im Vergleich zu Sisomicin (II) nach dem Agarverdünnungstest; DST Medium.

Figure imgb0019
Antibacterial activity of 3 "-N-demethyl-3" -N-ethylsisomicin (I) compared to sisomicin (II) after the agar dilution test; DST medium.
Figure imgb0019

Claims (5)

1. Compounds of the formula I
Figure imgb0024
in which
R denotes ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, heptyl, β-dimethylpropyl, allyl, β-butenyl, tolylethyl, β-aminoethyl, β-methoxyethyl, y-methoxybutyl, y,E-dimethoxyhexyl, β-butoxyethyl, ß- propoxyethyl, β-ethoxyethyl, β-isopropoxyethyl, β-bromoisopropyl, N-methyl-ß-aminoethyl, N',N'- dimethyl-β-aminoethyl, N',N'-diethyl-β-aminoethyl and ß,y-dihydroxypropyl, and acid addition salts thereof.
2. 3"-N-demethyl-3"-N-ethylsisomycin.
3. Process for the preparation of compounds of formula (I) in which R has the meaning indicated above, characterised in that compounds of the formula (II)
Figure imgb0025
in which
R has the meaning indicated above and R' represents an amino-protective group, are reacted with an oxidising agent at temperatures of -20°C to 100°C and after removing the amino-protective groups the pseudotrisaccharides of the formula (I) are isolated in the free form or, if an acid is present, as the acid addition salts.
4. Process according to claim 3, characterised in that 3"-ethylsisomycin is oxidised to give 3"-N-demethyl-3"-N-ethylsisomycin.
5. Pharmaceutical formulation characterised in that it contains a compound according to claims 1 or 2.
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