DE2549998A1

DE2549998A1 - Mittel zur hemmung der thrombozytenaggregation

Info

Publication number: DE2549998A1
Application number: DE19752549998
Authority: DE
Inventors: Joachim Dipl Chem Dr Gante; Leopold Dr Goetz; Reinhard Dr Lissner; Juergen Maisenbacher; Werner Dipl Chem Dr Mehrhof
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-11-07
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1977-05-12
Also published as: AU505908B2; PT65800A; ES453042A1; CA1063939A; GB1501839A; PT65800B; BE847955A; ZA766337B; NL7612317A; NZ182524A; FR2330392B1; US4080446A; JPS5261232A; FR2330392A1; AU1925276A

Description

Merck Patent Gesellschaft
mit beschränkter Haftung

Darmstadt 5· November 1975

Mittel zur Hemmung der Thrombozytenaggregation

Die Erfindung betrifft ein Mittel sowie ein Verfahren zur Hemmung der Thrombozytenaggr-egation mit dem Ziel einer Prophylaxe und Therapie bei Thrombosegefälirdung im arteriellen und venösen.Gefäßabschnitt.

Es ist bekannt, thrombozytenaggregationshemmende Substanzen zur Verhinderung von thrombembolisehen Ereignissen bei verschiedenen Grundkrankheiten zu verwenden. So wird Acetylsalicylsäure, insbesondere in mikroverkapseiter Form, für diesen Zweck verwendet. Diese zeigt jedoch in ihrer Anwendung gewisse Nachteile. So ist bei dieser Indikation eine sehr hohe Dosis erforderlich (bei Thrombophlebitis werden z.B. 3g täglich empfohlen). Hohe Dosen Acety!salicylsäure sind aber bekanntermaßen oft schlecht verträglich. Diese Verbindung beeinflußt ferner die Hämostase signifikant nur über eine Einwirkung auf die ThrombozytenfunlVtion.

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Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, andere Stoffe mit günstigeren Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, die als Thrombozytenaggregationshemmer und damit zur Prophylaxe und Therapie bei Thrombosegefährdung verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der nachstehend näher definierten Substanzen· gelöst.

Es wurde gefunden, daß die 2-(4,5-Bis-p-chlorphenyloxazol-2-yl-mercapto)-propionsäure (nachstehend als "I" bezeichnet) und deren physiologisch unbedenkliche Salze in der Lage sind, die mit SP 54 (pentosanpolyschwefelsaurem Natrium) induzierte Thrombozytenaggregation nachhaltig zu unterdrücken. Die Untersuchungen erfolgten mit Hilfe des Plättchenaggregationstestes nach K. Breddin (Thrombos. Diathes. haemorrh. Supp. 27 (1968)). Dieser Effekt blieb auch noch viele Tage nach Absetzen des Präparates entsprechend der langsamen Eliminierung - erhalten. Dem langsam abfallenden Serumspiegel von I kann das Wiederauftreten der mit SP 54 induzierbaren Thrombozytenaggregation zugeordnet werden. Die Beeinflussung der Thrombozytenfunktion im Sinne einer Aggregations- (Adhäsions-) hemmung kann weiterhin am Kaninchen im Born-Test in vitro und ex vivo /Methodik in Anlehnung an Thrombos. Diathes. haemorrh., Band 26 (1971), Seiten 192 - 2027 nachgewiesen werden.

Die Verbindung I und ihre Salze steigern ferner die Aktivität des fibrinolytischen Systems; das läßt sich nachweisen durch eine Bestimmung der Euglobulin-Lysis-Zeit am Kaninchen, ferner in vitro im "hanging-clot"-Test nach von Kauila, /J. Med. Chemistry, Band 8 (1965) Seiten 164 - 1667.

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V-Qi den hunic-.TTpli.jMTaakologj.schen Uritoruuchurigcn wurden keine bäiflorrhagiüchon Diathesen beobachtet und seitens der Probanden keine subjektiven Beeinträchtigungen genannt.

Die Verbindung J. und .tlxre physiologisch unbedenklichen Malz:e können dementsprechend schon in niedriger Dosierung beim Menschen pathologisch erhöhte Thrombozytenaggregatlonsneigung verhindern. Besonders interessant sind diese Substanzen wegen ihrer langen EXirninationshalbwertze.it: Im Gegensatz zu vergleichbar wirkenden Substanzen kann mit einer einzigen Tagesdosis eine ganztägige Thromboseprophylaxe erzielt werden.

Im einzelnen können die Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und Therapie bei Thrombosegefährdung im venösen Bereich (z.B, Status varicosus, postoperative throrabambolische Komplikationen); Thrombosegefährdung im arteriellen Bereich-, (z.B. progressiv verlaufende arteriosklerotische Prozesse, Gefäßchirurgie, Reinfarktprophylaxe und Infarktprophylaxe bei bestehender Angina pectoris)»;

Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Dosis der Säure I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Hemmung der Thrombozytenaggregation und zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen in Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine v/irksame Dosis der Verbindung I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze verabreicht«

Geeignete Salze sind z.B. die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, ferner substituierte Ammoniumsalze, z.B. die Dimethyl-, Diäthyl-, Monoäthanol-, Diäthanol-, Triäthanol-, Cyclohexyl-, Dicyclohexyl- und Dibenzyläthylendi-ammoniumsalze.

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BAD ORIGINAL

2549398 * s· ·

Die Verbindung I und ihre Salze sowie die Herstellung und bestimmte pharmakologische Eigenschaften und medizinische Verwendungen dieser Stoffe sind aus der deutschen Offenlegungsschrift 21 29 012 bekannt. Danach besitzen diese Verbindungen insbesondere antiphlogistische Wirkungen. Obwohl dort eine ganze Reihe weiterer physiologischer Aktivitäten dieser Stoffe aufgezählt sind, können die neu beobachteten thrombozytenaggregationshemmenden und fibrinolytischen Eigenschaften der Säure I und ihrer Salze, die die Grundlage der vorliegenden Erfindung bilden, aus den in der Offenlegungsschrift genannten Eigenschaften nicht abgeleitet werden. Aufgrund der dortigen Angaben war nicht vorherzusehen, daß die Säure I und ihre Salze bei der Prophylaxe und Therapie von Thrombosen tatsächlich derartige Vorteile zeigen.

Im einzelnen können die Säure I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoffen in geeignete pharmazeutische Dosierungsformen gebracht und diese als Arzneimittel in der Human- und der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die enterale oder parenterale Applikation geeignet sind und die mit den Y/irkstoffen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositoryen. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Die Wirkstoffe können auch in mikroverkapselter Form verabreicht werden. Weiterhin können sie lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung

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in Inoektionopcäparaton verwendet v/erden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfssto.Cce v/Ie Gleit-, Konservierungs-, Stabilislerungsund/odt3r Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung dos osiBQtischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/o-.ler Aromastoffe enthalten.

Diese Zubereitungen könnea, falls erwünscht, auch einen oder mehrere \feltere 'Wirkstoffe enthalten, z.B. Vitamine und/oder insbesondere andere Stoffe gleicher oder ähnlicher Indikation, z.B. Salizylsäurederivate wie Acetylsalicylsäure, anders nlcht-steroidale Antiphloglstica wie Indomethacin, Blutdrucksenker wie Dipyridamol, Antlkoagulantien wie Warfarin, Gichtmittel wie Sulfinpyrazon, i3-Blocker wie propranolol, Antihistaminlka wie Brompheni— ramin, Prostaglandine wie PGE 1.

Unter den Kombinat iönspräp ar at en, die außer I noch weitere Wirkstoffe enthalten, sind diejenigen mit Acetylsalicylsäure bevorzugt, Ein Präparat, das etwa äquimolare Mengen I und Acetylsalicylsäure enthält, zeigt im Fasertest nach Jscobx (z.B. bei intravenöser Gabe an Kaninchen, Dosis O5075 mg I und 0,0375 mg Acetylsalicylsäure; Methodik I.e.) einen stärkeren Effekt auf die Thrombozyten-Adhäsivität als den durch Addition der einzelnen Komponenten erwarteten. Es tritt hier also ein unerwarteter synergistischer Effekt auf.

Die erfindungsgemäß verwendete Säure I; und ihre physiologisch unbedenklichen Salze werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 10 und 300 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10, Insbesondere zwischen 0,2 und 6 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten

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hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung (der Säure I oder eines speziellen Salzes), vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, v/elcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Eine besonders bevorzugte Art der Anwendung zur Thrombose-Prophylaxe ist die Yerabfolgung einer täglichen Anfangsdosis von etwa 200 bis 300 mg (etwa durch fünfmalige Gabe von je 40 bis 60 mg) und die Aufrechterhaltung des dadurch erzielten I-Spiegels durch tägliche zusätzliche Gaben von etwa 20 bis 40 mg.

Kombinationspräparate für die orale Applikation enthalten neben etwa 1 bis 300, vorzugsweise 5 bis 40 mg I etwa 1 bis 500, vorzugsweise 5 bis 300 mg Acetylsalicylsäure pro Dosierungseinheit.

In den nachfolgenden Beispielen werden pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die erfindungsgemäß gut verwendbar sind.

Beispiel 1: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg der Säure I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Maisstärke, 0,2 g Talk und 0,1 g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 20 mg Wirkstoff enthält.

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Beispiel 2: Dragees

Analog Beispiel 1 werden Drageekerne gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Rohrzucker, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen und in gleicher Weise wie die in Beispiel 1 genannten Tabletten verabreicht werden.

Beispiel 3: Kapseln

5 kg Natriumsalz der Säure I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel. 10 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel 4: Tabletten (Kombinationspräparat)

Man mischt 100 g Acetylsalicylsaure, 200 g der Säure I, 20 kg Lactose, 5 kg Kartoffelstärke, 1 kg Talk und 0,5 kg Magnesiumstearat und preßt in üblicher Weise aus dem Gemisch Tabletten, die jeweils 10 mg Acetylsalicylsaure und 20 mg der Säure I enthalten.

Beispiel 5: Tabletten (Kombinationspräparat)

Analog Beispiel 4 werden Tabletten hergestellt, die jeweils 100 mg Acetylsalicylsaure und 10 mg der Säure I enthalten.

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Claims

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1. Mittel zur Hemmung der Thrombozytenaggregatiori, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Dosis 2--(4,5-Bi3-pchlorphenyloxazol~2-yl--mercapto)-propionsäure oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze enthält,

2. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an Acetylsalicylsäure.

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