DE2515522A1

DE2515522A1 - 1-methyl-2-(heteroaryl-thiomethyl)-5-nitro-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2515522A1
Application number: DE19752515522
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Raether; Erhardt Dr Winkelmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-04-09
Filing date: 1975-04-09
Publication date: 1976-10-28
Also published as: BE840602A

Description

l-Methyl-2-(heteroaryl-thiomethyl)-5-nitro-imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol. (Metronidazol) wird zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis angewandt.
Gegenstand der Erfindung sind l-Methyl-2-(heteroaryl-thiomethyl)-5-nitro-imidazole der Formel I worin Z Sauerstoff oder Schwefel und R Nitro oder Cyan bedeuten.
Die neuen Verbindungen sind wirksam gegenüber verschiedenen Protozoen, insbesondere Trichomonaden, sowie gegenüber verschiedenen Pilzen, wie Hautpilzen, Candida und Aspergillus.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von 1-Blethyl-2-(heteroaryl-thiomethyl)~5«ni.tro~imidazolen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man a) 1-Methyl-2-halogenmethyl-5-nitro-imidazole der Formel II worin X ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod oder eine Acyloxygruppe, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-Nitrobenzoyl-, Toloyloxy, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie Benzopsulfonyl-, Toluolsulfonyl-, Nitrobenzolsulfonyloxy, bedeutet, mit Thioverbindungen oder deren Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen der Formel III Worin Y Wasserstoff, ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium oder Ammonium bedeutet und R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat umsetzt oder b) 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitro-imidazol der Formel IV worin Y die zu Formel III angegebene Bedeutung hat, mit Halogenverbindungen der Formel V worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen beispielsweise in Frage 1-Methyl-2-chlor-, -2-brom-, -2-jod-methyl-5-nitro-imidazol, 1-Methyl-2-acetyloxy-, -2-benzoyloxy-, -2-(4-nitrobenzoyloxy)-, 2toluelsulfonyloxy-methyl-5-nitro-imidazol.
Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen beispielsweise in Frage 5-Nitre-, 5^Cyanowfuran-2-thiol 5-Nitro-, 5-Cyano-thiophen-2-triol.
Anstelle der freien Thioverbindungen können ihre Alkalimetall-oder Ammoniumsalze oder Mercaptanbildner, wie z.B. Isothiouroniumsalze, verwendet werden.
Als Ausgangsstoffe der Formel IV kommen beispielsweise in Frage 1 -Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitro-imidazol oder dessen Alkalimetall-oder Ammoniumsalz oder Mercaptanbildner, wie z.B. Isothiouroniumsalze.
Als Ausgangsstoffe der Formel V kommen beispielsweise in Frage 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-5-nitro-furan, -5-cyano-furan, 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-5-nitro,thiophen, -5-cyano-thiophen.
Die Varianten a) und b) des Herstellungsverfahrens werden zweckmäßig mit äquimolaren Mengen der jeweiligen Ausgangsstoffe durchgeführt, vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel.
Als Lösungsmittel für Herstellungsverfahren a) und b) kommen alle Lösungsmittel in Betracht, die ein ausreichendes Lösungsvermögen für die Reaktionspartner besitzen und mit diesen keine chemischen Wechselwirkungen zeigen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon; Amide wie Dimethylformamid> Diäthylformamid, Dimethylacetamid, ferner N-Nethylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionstemperaturen können im allgemeinen zwischen 0 und ° 100 C liegen, vorzugsweise zwischen 0 und 40 C.
Die Reaktionszeiten betragen je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis einige Stunden.
Bei Verwendung der freien Thioverbindungen der Formel III empfielt sich die Anwendung eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin oder Pyridin, sowie alkalisch wirkende Verbindungen wie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, -hydroxide und -alkoxide, wie z.B.
-methoxide, -äthoxide, -butoxide in Frage.
Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt nach üblichen Methoden durch Abdestillieren der verwendeten Lösungsmittel oder Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser. Gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind gut verträglich und eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen beim Mensch und Tier, wie sie z.B. durch Infektionen mit Trichomonas vaginabs oder Pilzerkrankungen, wie sie z.B. durch Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Candida albicans und Aspergillus niger hervorgerufen werden.
Die neuen Verbindungen können oral oder lokal angewendet werden.
-Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes in Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituens enthalten. Für die lokale Anwendung können z.B. Gel-ees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet werden.
Beispiel 1 (Verfahren b) 1-Nethyl-2- ( 5-nitro -furyl-2-thiomethyl) -5-nitro -imidazo 1 Zu einer Lösung von 25,2 g (0,1 Mol) l-Nethyl-2-(S-isothiouronium-methyl)-5-nitro-imidazo-Hydrochlorid in 500 ml Methanol werden bei OOC unter Rühren 10,8 g (0,2 Mol) Natriummethylat in 100 ml Methanol zugetropft und nach 10 Minuten eine Lösung von 19,2 g (0,1 Mol) 2-Brom-5-nitro-furan in 100 ml Methanol bei OOC zugetropft. Nach 3 0 Minuten rühren wird die kristalline Ausfällung abgesaugt und aus Alkohol unter Kohlezusatz umkristallisiert.
Man erhalt so 18,5 g (659 der Theorie) l-Methyl-2-(5-nibro-furyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol in Form von hellgelben Kristallen vom Bp. 92°C, Das als Ausgangsstoff verwendete l-ethyl-2-(S-isothiouroniummethyl)-5-nitro-imidazol Hydrochlorid wird nach DOS 2.124.103 durch Umsetzung von 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol (Vgl. DOS 1.595.929) mit Thioharnstoff dargestellt.
Nach den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können dargestellt werden : 1iethyl-2-( 5-nitro-thienyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol Fp. 12300 aus 1-Methyl-2-(S-isothiourionium-methyl)-5-nitroimidazol Hydrochlorid (MINI) und 2-Brom-5-nitro-thiophen.
P-Methyl-2-(5-Cyano-furyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol aus MINI und 2-Jod-5-cyano-furan.
-etbyl-2-(5-Cyano-thsenyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidaol aus MINI und 2-Jod-5-cyano-thiophen.
Die unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen können auch durch Umsetzung von 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol mit entsprechenden 5-Nitro-, 5-Cyano-furan-, -thiophen-2-isothiouroniumsalzen in Gegenwart von Natriummethylat erhalten werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro imidazol wird nach DOS 1.595.929 durch Umsetzung von 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol (vgl. DOS 1.470102) mittels Thionylchlorid dargestellt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-Nitro-, 5-Cyano-furan-, -thiophen-2-isothiouroniumsalze werden durch Umsetzung von 5-Nitro-, 5-Cyano-furan-, -thiophen-halogeniden mit Thioharnstoff dargestellt.

Claims

Patentanspruche :

Kl ) 1-Hethyl-2-(heteroaryl-thiomethyl)-5-nitro-imidazole der Formel I worin Z Sauerstoff oder Schwefel und R Nitro oder Cyan bedeutet.
2.) Verfahren zur Herstellung von l-Flethyl-2-(heteroarylthiomethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 1 -Methyl-2-halogenmethyl-5-nitro-imidazole der Formel II worin X ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit Thioverbindungen oder deren Salzen der Formel III worin Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder Ammonium bedeutet und R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat,umsetzt oder b) 1-Methyl-2-mercaptomethyl-5-nitro-imidazol der Formel IV worin Y die zu Formel III angegebene Bedeutung hat, mit Halogenverbindungen der Formel V worin X Halogen bedeutet und R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
3. Mittel zur Bekämpfung von Erkrankungen durch Protozoen und Pilze, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I im Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff und/oder Konstituens.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel I im Anspruch 1 zur Bekämpfung von Erkrankungen durch Protozoen und Pilze.