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Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines durch Sprühtrocknen
aus einer wäßrigen Kunststoffdispersion gewonnenen Pulvers eines physiologisch unbedenklichen,
in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisat, wobei am Aufbau des
Vinylcopolymerisats als wasserlösliche ungesättigte Verbindungen äthylenisch ungesättigte
polymerisierbare Mono- oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hydroxyalkylester,
Monoalkylamino- oder Dialkylaminoester oder Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkylamide
oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternisierungsprodukte der genannten Aminogruppen
enthaltenden Verbindungen oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol und als
eine oder mehrere ungesättigte, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Verbindungen
ein Styrol, Vinylacetat, ein Olefin oder vorzugsweise ein Alkylester der Acryl-
oder Methacrylsäure mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest beteiligt sind, das in einem
Teil des Bereichs zwischen pH 1,5 und 8 wasserunlöslich und in einem anderen Teil
dieses Bereichs in Wasser löslich oder quellbar ist, als Bindemittel bei der Zu-
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bereitung von filmbildenden Überzugsmittellösungen für Arzneiformen.
Die wasserlöslichen Monomeren bilden vorzugsweise 5 bis 80 Gewichtsprozent der dem
Vinylcopolymerisaten zu Grunde liegenden einfach äthylenisch ungesättigten, radikalisch
polymerisierbaren Verbindungen. Unter diesen sind Acryl-oder Methacrylsäure bzw.
die sich von diesen Säuren ableitenden Derivate besonders bevorzugt.
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Der Anteil der in Wasser schwer oder unlöslichen Monomeren, die einen
Anteil von 20 bis 95 Gewichtsprozent der Vinylcopolymerisate bilden, richtet sich
nach dem Grad der Hydrophilie des damit mischpolymerisierten wasserlöslichen Monomeren.
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Neben äußerst stark hydrophilen Monomeren, wie polymerisierbaren
quartären Ammoniumverbindungen, werden erhebliche Anteile an hydrophoben Monomeren
benötigt, um die Wasserunlöslichkeit des Mischpolymerisats zu gewährleisten. Dagegen
können weniger hydrophile Monomere, wie z. B. Hydroxyalkylester der Acryl- oder
Methacrylsäure, einen größeren Anteil als die hydrophoben Monomeren bilden.
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Neutrale Bindemittel ergeben Arzneimittelüberzüge, die unabhängig
vom pH-Wert des umgebenden Mediums diffusionsdurchlässig werden. Sie können z. B.
aus einem wesentlichen Anteil an hydroxylgruppenhaltigen Monomeren, beispielsweise
Hydroxyalkylestern von a, fR-ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäuren, aufgebaut
sein. Bei einem Hydroxylgruppengehalt von 1 bis 12 Gewichtsprozent, der einem Gehalt
an hydroxylgruppenhaltigen Monomeren zwischen etwa 10 und 80 Gewichtsprozent entspricht,
sind diese Bindemittel in Wasser - und zwar unabhängig vom pH-Wert - unlöslich,
wenn auch quellbar. Sie können daher in Dispersionsform hergestellt werden. Ähnlich
wie hydroxylgruppenhaltige Monomere fördern Vinylpyrrolidon, Acrylamid oder Methacrylamid,
sowie Monomere mit quartären Ammoniumgruppen die Hydrophilie unabhängig vom pH-Wert.
Diese Monomeren können daher in den erfindungsgemäß verwendeten Vinylcopolymerisaten
stets nur in solcher Menge enthalten sein, daß diese in Wasser noch nicht löslich
sind.
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Arzneimittelüberzüge mit basischen Gruppen sind nur im Magensaft,
solche mit sauren Gruppen nur im Darmsaft löslich oder diffusionsdurchlässig. Derartige
Überzugsmittel sind aus der deutschen Patentschrift 21 35 073 in Form von Dispersionen
bekannt. Obwohl sie unmittelbar zur Beschichtung von Arzneiformen vorgesehen sind,
können sie durch Sprühtrocknung in ein Pulver verwandelt werden, das im Sinne der
Erfindung verwendet werden kann. Sie enthalten Vinylcopolymerisate, die zu 10 bis
50 Gewichtsprozent aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe und/oder einer Monoalkyl-
oder Dialkylaminoalkylestergruppe aufgebaut sind. Sofern sie Carboxylgruppen enthalten,
sind sie bei pH-Werten unter 7 in Wasser unlöslich und können in diesem Bereich
als Dispersion hergestellt werden. Mit diesen Bindemitteln überzogene Arzneiformen
sind im sauren Milieu des Magens unlöslich und gehen erst im neutralen bis schwach
alkalischen Milieu des Darmsafts in den gelösten oder gequollenen Zustand über.
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Dagegen sind Bindemittel mit einem Gehalt an Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylestergruppen
im sauren Milieu löslich oder quellbar, so daß sie in Dispersionsform im alkalischen
Bereich hergestellt werden. Ähnliche Überzugsmittel sind aus den deut-
schen Patentschriften
10 90 381 und 12 19 175 bekannt; die letzteren enthalten Dialkylaminoalkylamide
von ungesättigten Säuren.
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Die zur Herstellung des Bindemittelpulvers verwendeten Dispersionen
werden nach an sich bekannten Verfahren mit Polymerisatgehalten von z. B. 20 bis
50% hergestellt. Bei der Auswahl der Emulgatoren muß die Fähigkeit der Monomeren
bzw. der Polymerisate, Salze zu bilden, berücksichtigt werden.
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So werden carboxylgruppenhaltige Monomere bevorzugt in Gegenwart von
anionischen Emulgatoren und aminoestergruppenhaltige Monomere bevorzugt in Gegenwart
von kationischen Emulgatoren polymerisiert. Nichtionische Emulgatoren, wie z. B.
oxäthylierte Fettalkohole, Fettsäureamide oder Alkylphenole mit etwa 20 bis 100
Mol Äthylenoxydeinheiten je Mol der hydrophoben Basisverbindung, sind für beide
Monomerengruppen gut geeignet und können zur Polymerisation aminogruppenhaltiger
Monomerer auch in Kombination mit anionischen Emulgatoren eingesetzt werden. Als
Beispiele für anionische Emulgatoren seien Seifen oder die durch Sulfatieren und
Neutralisieren aus den obengenannten Äthylenoxydaddukten hergestellten Verbindungen
erwähnt.
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Bei hoch carboxylgruppenhaltigen Monomerengemischen werden mit Vorteil
Gemische nichtionischer und anionischer Emulgatoren eingesetzt. Zur Polymerisation
Aminogruppen enthaltender Monomerengemische geeignete kationische Emulgatoren sind
z. B. (Diisobutylphenoxy-äthoxyäthyl)dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid oder Stearyl-dimethyl-benzylammoniumchlorid.
Sie können gegebenenfalls im Gemisch mit nichtionischen Emulgatoren eingesetzt werden.
Die Emulgatormenge liegt, bezogen auf die Wasserphase, bei mindestens 0,5 und vorzugsweise
bei 1 bis 5 Gewichtsprozent. Die bevorzugten Herstellungsverfahren für die Dispersionen
sind das Emulsionszulauf- und das Monomerzulaufverfahren.
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Dabei läßt man das Monomerengemisch als solches oder in Form einer
wäßrigen Emulsion allmählich in das Polymerisationsgefäß einlaufen. In der Regel
wird bei 60 bis 900 C polymerisiert und Kalium-oder Ammoniumpersulfat oder 4,4'-Dicyano-4,4'-azo-valeriansäure
als Initiator verwendet. Das Molekulargewicht kann durch entsprechende Wahl der
Initiatormenge oder durch Zusatz von Schwefelreglern, wie Thioglycolsäure-2-äthylhexylester
geregelt werden.
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Natürlich ist es zweckmäßig, von vornherein von einer Kunststoffdispersion
mit niedrigem Restmonomerengehalt auszugehen. Methoden, um bei der Emulsionspolymerisation
einen niedrigen Restmonomerengehalt zu erreichen, sind bekannt; als wichtigste sei
eine mehrstündige Nachreaktionszeit im Anschluß an die exotherme Phase der Polymerisation
erwähnt. Trotzdem würde man durch Koagulation einer solchen Dispersion einen Restmonomerengehalt
von 0,15 bis 0,3% nicht unterschreiten können. Das Verfahren der Sprühtrocknung
bringt nun den doppelten Vorteil mit sich, daß einerseits der Restmonomerengehalt
auf sehr wirksame Weise gesenkt wird und daß man andererseits ein Pulver von außerordentlicher
Feinheit und hoher Lösegeschwindigkeit erhält.
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Zur Entwässerung der Bindemitteldispersion wird in an sich bekannter
Weise eine Sprühtrocknungsanlage, die mit einer Sprühscheibe oder mit einer Sprühdüse
ausgerüstet sein kann, eingesetzt.
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Das Sprühtrocknungsverfahren wird dann am wirtschaftlichsten betrieben,
wenn man die Eintrittstemperaturen der zum Trocknen verwendeten Luft so hoch wie
möglich wählt. Dies ist jedoch nicht die bevorzugte Ausführungsform im Sinne der
vorliegenden Erfindung, weil die Polymerisatpartikeln dann stark zusammensintern
und nicht mehr die größtmögliche Lösungsgeschwindigkeit aufweisen. Mit besonderem
Vorteil wird das Verfahren der Sprühtrocknung so durchgeführt, daß die Polymerisatpartikeln
die minimale Filmbildungstemperatur (MFT) nicht überschreiten. Die MFT ist definiert
als diejenige Temperatur, bei der eine dünne Schicht der zu Grunde liegenden wäßrigen
Dispersion gerade noch zu einem zusammenhängenden Film auftrocknet.
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Die erfindungsgemäß bevprzugt verwendeten Pulver, bei deren Herstellung
die MFT nicht überschritten worden ist, sind daran kenntlich, daß die einzelnen
Pulverkörnchen aus lose aggregierten Feinpartikeln zusammengesetzt sind. Diese Beschaffenheit
ist unter dem Mikroskop, vor allem bei etwa 40facher Vergrößerung unter dem Stereoauflichtmikroskop
erkennbar. Die Körnchen lassen sich mit einer Nadel praktisch ohne mechanischen
Widerstand wie ein lokkerer Schneeball zerteilen, wobei krümelige, weiche Bruchstücke
an dem zerteilenden Werkzeug haften bleiben. Wird dagegen beim Sprühtrocknen die
MFT überschritten, so fließen die Feinpartikeln der Dispersion zusammen, bis jedes
einzelne Pulverkörnchen eine durchgehend verglaste Masse bildet. Während die zuvor
beschriebenen, nicht verglasten Produkte im mikroskopischen Bild an Schnee erinnern,
haben die verglasten Partikeln das Aussehen von Eis. Sie sind hart und spröde und
lassen sich nur unter Überwindung eines mechanischen Widerstands zerbrechen.
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Die Lösezeit eines solchen Pulvers ist gegenüber der bevorzugten
Form um das Mehrfache erhöht.
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Die Temperatur der zum Trocknen in den Sprühturm eingeblasenen Luft
wird bei der Herstellung der bevorzugt verwendeten Produkte nur so hoch gewählt,
daß die Primärpartikeln in der Dispersion, die eine Größe unter 1 m haben, in den
einzelnen Tröpfchen nicht zusammensintern oder -schmelzen.
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Die Lufttemperatur kann, so lange das zu trocknende Material noch
viel Wasser enthält, wesentlich über der Partikeltemperatur liegen. Da es außerordentlich
schwierig ist, die Partikeltemperatur selbst zu messen, läßt sich die Frage, ob
sie während des Entwässerungsvorgangs dauernd unterhalb der zulässigen Höchstgrenze
gelegen hat, am sichersten und einfachsten dadurch beantworten, daß man das getrocknete
Produkt unter dem Mikroskop betrachtet. Wenn die Partikeln verglast sind, läßt sich
daraus rückfolgern, daß sie - gegebenenfalls nur kurzzeitig - eine zu hohe Temperatur
erreicht haben, und somit auch die Umgebungstemperatur zu hoch lag. Die Verglasung
tritt bei der Mehrzahl der in Frage kommenden Polymerisatzusammensetzungen im Bereich
von 80 bis 1200 C ein. Wenn die Entwässerung bis zu einem Wassergehalt von 10% oder
weniger fortgeschritten ist, darf die Lufttemperatur nicht mehr oder nur noch wenig
über der Temperatur liegen, bei der die Partikeln verglasen. Am Ende des Trocknungsprozesses
muß die Lufttemperatur unterhalb 1000 C liegen.
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Eine Temperatur von 60 bis 700 C ist vorzuziehen.
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Bei geeigneter Wahl der Lufteintrittstemperatur und des Mengenverhältnisses
Luft zu Dispersion läßt sich der Sprühtrocknungsvorgang so führen, daß die Luft-
temperatur
in Folge des Wärmeverbrauchs beim Verdunsten des Wassers bei fortschreitender Entwässerung
unter die Verglasungstemperatur sinkt. Durch eine mikroskopische Untersuchung läßt
sich im Einzelfall leicht feststellen, ob die angewandten Trocknungsbedingungen
geeignet sind, um Produkte mit der bevorzugten, äußerst feinteiligen Beschaffenheit
zu erhalten.
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Die erhaltenen pulverförmigen Bindemittel müssen bis zur Auflösung
vor Feuchtigkeit geschützt werden.
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Für die Zubereitung von Überzugsmittellösungen für Arzneiformen wird
das pulverförmige Bindemittel in der gewünschten Menge in ein geeignetes organisches
Lösungsmittel eingerührt und geht innerhalb weniger Minuten klar in Lösung. Gebräuchliche
Bindemittelkonzentrationen liegen zwischen 5 und 25%. Als Lösungsmittel dienen üblicherweise
niedere Alkohole und Ketone oder deren Gemische, beispielsweise Äthanol, Propanol,
Isopropylalkohol, Aceton u. dgl.
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Die auf diese Weise erhaltenen Bindemittellösungen haben alle Eigenschaften
der im Handel bekannten Lösungen und können wie diese pigmentiert und verarbeitet
werden.
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Die Herstellung einer Polymerisatlösung auf die Weise, daß man zunächst
eine wäßrige Dispersion des Polymeren erzeugt, diese durch Sprühtrocknen in ein
Pulver überführt und das Pulver in einem organischen Lösungsmittel auflöst, ist
zwar ein aufwendiger Weg und wäre nicht als technischer Fortschritt zu betrachten,
wenn er nicht mit erheblichen zusätzlichen Vorteilen verbunden wäre. Die Senkung
des Restmonomerengehalts gelingt auf dem erfindungsgemäß beschrittenen Weg in unerwartet
hohem Maße; es werden Restmonomerengehalte unterhalb 0,05% erreicht. Es hat sich
darüber hinaus gezeigt, daß sich das durch Sprühtrocknen erhaltene Polymerisatpulver
in äußerst kurzen Zeiten, beispielsweise innerhalb von 3 bis 5 min, in einem organischen
Lösungsmittel auflöst. Das Polymerisatpulver wird daher mit besonderem Vorteil nicht
beim Hersteller, sondern erst beim Anwender durch Auflösen in einem organischen
Lösungsmittel in eine Überzugsmittellösung übergeführt. Das pulverförmige Bindemittel
kann wesentlich einfacher als eine Bindemittellösung verpackt und gelagert werden.
Es hat ein geringeres Transportgewicht und ist nicht feuergefährlich. Der Anwender
kann sich kurzfristig eine Bindemittellösung in dem von ihm gewünschten Lösungsmittel
und in der gewünschten Konzentration bereiten, während er von dieser Möglichkeit
nur ungern Gebrauch gemacht hat, solange die verfügbaren Bindemittelpulver Lösezeiten
von vielen Stunden beanspruchten und auch dann keine Lösungen von entscheidend verringertem
Restmonomerengehalt ergaben. Die besonderen Vorteile der erfindungsgemäß verwendeten
Pulver rechtfertigen den verhältnismäßig hohen technischen Aufwand zu ihrer Herstellung.
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Beispiel 1 Herstellung der Dispersion: In einem Witt'schen Topf (21)
werden bei 800 C 1,4 g Ammoniumperoxyddisulfat und 3,5 g Crs-Paraffinsulfonat in
1394 g Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 h eine aus 300
g Methacrylsäuremethylester, 300 g Methacrylsäure und 3,0 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester
hergestellte Monomerenmischung bei 800 C zugetropft.
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Anschließend wird der Ansatz 2 h bei 800 C gehalten, abgekühlt und
über ein feinmaschiges Stahlsiebgewebe filtriert. Die Dispersion hat einen Feststoffgehalt
von 300/0.
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Trocknung der Dispersion A) Die Dispersion wird in eine Sprühtrocknungsanlage,
die mit einer sogenannten Zweistoffdüse ausgerüstet ist, im Gleichstrom mit Luft
von 1500 C eingeleitet. Das Mengenverhältnis Dispersion/Luft ist so eingestellt,
daß das Sprühgut die Anlage bei einer Luftaustrittstemperatur von 650 C in Form
eines trockenen, feinteiligen, weißen bis durchscheinenden, keine glasigen Bestandteile
enthaltenden Pulvers verläßt.
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B) Man verfährt wie unter A) mit dem Unterschied, daß die Sprühtrocknungsanlage
mit einer schnell rotierenden Zerstäuberscheibe (45 000 U/min) ausgerüstet ist.
Die Heißluft von 2400 C wird zentral direkt unter dem Zerstäuberrad im Gegenstrom
eingeleitet.
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C) Vergleichsversuch ohne Sprühtrocknung Die Dispersion wird als
1 cm dicke Schicht auf eine mit Kunststoff-Folie ausgelegte Trockenhorde ausgegossen
und im Umluft-Trockenschrank bei 500 C über Nacht getrocknet. Das in Bruchstücken
vorliegende Trockengut wird anschließend in einer Mühle pulverisiert.
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Vergleichsversuch: Herstellung eines gemahlenen Substanzpolymerisats
(Produkt D) In einem Folienbeutel wird eine Monomerenmischung aus 1,0 kg Methacrylsäuremethylester,
1,0 kg Methacrylsäure, 1 g Azodiisobuttersäuredinitril und 5 g ,B-Mercaptoäthanol
zugegeben und im Wasserbad polymerisiert. Anschließend wird 8 h bei 1150 C nacherhitzt.
Das erhaltene Substanzpolymerisat wird in einer Mühle zerkleinert, 2mal mit der
4fachen Menge 50/obigem Isopropylalkohol bei 700 C gewa-
schen und in einem Wirbelschichtgranulator
getrocknet.
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Beispiel 2 Herstellung der Dispersion: In einem Witt'schen Topf werden
bei 800 C 0,7 g Ammoniumperoxydisulfat, 10,5 g des Natriumsalzes eines aus Tri-isobutylphenol
und 7 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts (500/zig) und 10,5 g eines aus Iso-Nonylphenol
und 9 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts in 700 g destilliertem Wasser gelöst.
In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4h eine aus 210 g Methacrylsäuremethylester,
90 g Methacrylsäure und 1,5 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester hergestellte Monomerenmischung
bei 800 C zugetropft. Nach Ende des Zulaufs wird der Ansatz weitere 2 h bei 800
C gehalten, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über ein feinmaschiges Stahlsiebgewebe
filtriert. Man erhält eine niedrigviskose, 310/oige Dispersion.
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Trocknung der Dispersion E) Man verfährt wie in Beispiel 1 unter
B) angegeben, mit dem Unterschied, daß die Heißluftzufuhr 1200 C beträgt. Die Luftaustrittstemperatur
beträgt 650 C.
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F) Vergleichsversuch ohne Sprühtrocknung Man verfährt wie im Beispiel
1 unter C).
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Vergleichsversuch: Herstellung eines gemahlenen Substanzpolymerisats
(Produkt G) In einen Folienbeutel wird eine Monomerenmischung aus 1,4 kg Methacrylsäuremethylester,
0,6 kg Methacrylsäure, 1 g Azodiisobuttersäuredinitril und 5 g A-Mercaptoäthanol
gefüllt und im Wasserbad polymerisiert. Anschließend wird 8 h bei 1150 C nacherhitzt.
Das erhaltene Substanzpolymerisat wird in einer Mühle zerkleinert, 2mal mit der
4fachen Menge 50/obigem Isopropylalkohol bei 700 C gewaschen und in einem Wirbelschichtgranulator
getrocknet.
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Herstellung von Bindemittellösungen aus den Produkten A bis G Jeweils
16 g der pulverförmigen Produkte A bis F werden in 100 g des jeweiligen Lösungsmittels
bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Lösezeiten sind in der Tabelle angegeben.
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Produkt Restmonomeren- Lösungsmittel Lösedauer gehalt A <0,015%
Isopropanol/Aceton, 6: 4 3 min Isopropanol/H2O, 97: 3 5 min B <0,015% Isopropanol/Aceton,
6: 4 90 min C (Vergleich) 0,15% Isopropanol/Aceton, 6: 4 3 h 15 min Isopropanol
>24 h D (Vergleich) 0,3 % Isopropanol/Aceton, 6: 4 6 h Isopropanol 8 h E <0,015%
Isopropanol/Aceton, 6: 4 3 min Isopropanol/H2O, 97: 3 2 min Isopropanol 15 min F
(Vergleich) 0,15% Isopropanol/Aceton, 6: 4 1 h Isopropanol etwa 12 h Isopropanol/H2O,
97: 3 etwa 12 h G (Vergleich) 0,3 % Isopropanol/Aceton, 6: 4 6 h Isopropanol 40
h