DE2509903A1 - N-(alpha, alpha-dimethyl-3,5- dimethoxybenzyloxycarbonyl)-d-phenylglycin und von ihm abgeleitete verbindungen als zwischenprodukte bei der antibiotika-herstellung - Google Patents

Description

• N-(α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl)-D-phenylglycin und von ihin abgeleitete Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Antibiotika-Herstellung Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und ihre Salze, sowie ihre Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukt zur Herstellung wertvoller Antibiotika mit Phenylglycyl-oder p-Hyaroxyphenylglycyl-Seitenkette wie Ampicillin, Pivampicillin, Cephaloglycin, Cephalexi.n oder Amoxycillin.
• Bei der Herstellung der genannten Antibiotika durch Partialsynthese aus D-Phenylglycin bzw. D-(p-Hydroxy)-phenylglycin einerseits und 6-Affiinopenicillansäure (6-APA), 7-Aminocephalosporansfiure (7-ACA) 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) unci deren Salzen bzw. Derivaten (Estern) andererseits ist es erforderlich, wegen der Bifunktionalität der Aminosäure vor Knüpfung der Amidbindung die Aminofunktion des D-Phenylglycins bzw. D-(p-Hydroxy)-phenylglycins zu schützen.
• Hierfür sind bereits eine Reihe von Schutzgruppen bekannt wie z.B. der N-Carbobenzoxyrest, (s. Brit. Patent 873 049), die Enamin-Schutzgruppe (s. Brit. Patent 991 586) in der Penicillinreihe sowie der t-Butyloxycarbonyl(=Boc)-Rest bei Cephalexin (s. J. Herd. Chem. 12, (1969) S. 310-313). Andererseits ist durch die Veröffentlichung von C. Birr in Liebigs Annalen der Chemie 1972, 5. 162-172 der sog. "Ddz-Rest", d.h.
• der asa-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzylaxycarbonylrest, als Aminoschutzgruppe bekannt geworden.
• Es wurde nun gefunden, daß sich diese Schutzgruppe bei der Synthese von die (ggf. substituierte) Ph.enylglycyl-Seitenkette enthaltenden Antibiotika mit sehr großem Erfolg einsetzen läßt, da sie sowohl photolytisch wie auch säurekatalysiert sehr schonend abgespaltet werden kann. Hierdurch ergibt sich eine Schonung der sehr empfindlichen "Kerne" der Antibiotika, während bei Verwendung anderer Schutzgruppen diese in der Endstufe längere Zeit in einem sauren oder alkalischen Milieu abhydrolysiert werden muß.
• Es wird ferner durch Verwendung der Ddz-Schutzgruppe möglich, die gesamte Synthese des Antibiotikums ausgehend vom Ddz-D-Phenylglycin oder seinem p-Hydroxyderivat über das gemischte Anhydrid uni die Abspaltung der Schutzgruppe im Eintopfverfahren ablaufen zu lassen, was die Ausbeute wesentlich erhöht und das Verfahren verbilligt.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung des bekannten Ddz-Azids der Formel mit den Verbindungen der Formel worin n R R1 die oben genannte Bedeutung hat, unter Abspaltung von Stickstoffwasserstoffsäure (HN3) gewonnen werden. Zweckmäßig wiro dieses dabei in Form eines Salzes (z.B. mit N,N, @',@'-Tetramethylguanidin) eingesetzt und noch ein Säurefänger in Form eines Amins (z.B. Triäthylamin) beigegeben.
• £.ie zumeist als Öl anfallende Verbindung der allgemeinen Formel (I) wird ebenfalls zweckmäßig als Salz zur Kristallisation gebracht. Als Lösungsmittel können inerte polare Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid Verwendung finden.
• Die Weiterverarbeitung des erfindungsgemäßen Ddz-D-Phenylglycins bzw. seines p-Hydroxyderivats, d.h. die Partialsynthese des jeweils gewünschten Antibiotikums erfolgt in der Weise, daß zunächst ein etwa in Salzform vorliegendes Produkt durch Andauern in die freie Verbindung der Formel (I) überführt wird. Aus diesen wird dann durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäure-niederalkylester (z.B. Chlorameisensäureathylesterj oder durch Umsetzung mit einem niederen aliphatischen Saurechlorid ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel in der Ddz und R1 die oben genannte Bedeutung haben und R2 eine niedere Alkoxycarbonyl- oder eine niedere Acylgruppe (etwa mit 1-6 C-Atomen) bedeutet, überführt. Das gemischte Anhydrid wird sodann mit 6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA bzw. deren Salzen oder Derivaten (Estern) zu einem Ddz-geschützten Antibiotikum der allgemeinen Formel in der Ddz und R1 die oben genannte Bedeutung haben und Q den einer die (ursprtinglich) freie Aminogruppe gebundenen Rest der 6-APA, 7-AC oder 7-ADCA bzw. deren Salze und Derivate (Ester) bedeutet, umsetzt. Hierbei können sich, falls R1 die OH-Gruppe bedeutet, im geringen Umfang Phenolester bilden, die jedoch durch Ammonolyse leicht in das freie Antibiotikum der Formel V serführt werden können Diese Nebenreaktion kann auch durch Vermeiden eines Überschusses an IV leicht hintangehalten werden.
• Besonders gut gelingt der Acylierungsschritt zum Ddz-geschützten Antibiotikum der allgemeinen Formel V dann, wenn hierfür ein gemischtes Anhydrid der Formel IV verwendet wird, bei dem R2 einen verzweiaten Acylrest; vorzugsweise den Pivaloylrest (=α,α,α-Trimethylacetylrest) bedeutet. Hierbei kann im Gegensatz zu dem vom Chlorameisensäurealkylester abgeleiteten gemiscilten Anhydrld der Formel IV (R2 = niederes Alkoxycarbonyl) eine Decarboxylierung unter Bildung eines D-Phenylglycin- bzw.
• D-(p-Hydroxy)-phenylglycin-alkylesters als Nebenprodukt völlig vermieden werten, so daß sich auch hierdurch die Ausbeute wesentlich erhöht. Dennoch läuft die gewünschte Reaktion ebens schnell und glatt ab wie bei Verwendung eines gemischten Anhydrides mit R = Alkoxycarbonyl.
• Die Abspaltung des Ddz-Restes aus den Verbindungen der Formel erfolgt entweder shotolvtisch durch Bestrahlen mit kurz- welligem UV-Licht oder durch ########## mit schwachen Säuren (z.B. 80 %iger Essigsäure).
• Das folgende beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
• beispiel Herstellung des Ddz-D-Phenylglycins 15,1 g (0,1 Mol) D-Phenylglycin und 11,5 g (0,1 Mol) N,N,N',N'-Tetramethylguanidin werden in einer Mischung aus 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser bei 600C unter Rühren gelöst.
• Anschließend wird die Lösung im Wasserstrahlvakuum bis zur artige Trockne eingedampft. Der salz##### Abdampfrückstand wird in 200 ml Dimethylformamid suspendiert, auf 500C unter Rühren erwärmt und nachfolgend mit 40,5 g (0,15 Mol) Ddz-Azid sowie 60 ml Triäthylamin versetzt, worauf für 24 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt wierd. Nachfolgend wird das Dimethylformamid im Wasserstrahlvakuum vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird in 250 ml 1 n Natronlauge aufgenommen und dreimal mit je 1, ml Petroläther (erwärmt auf 400C) extrahiert. Die wässrige PY'p se wird durch Zugabe von Kaliumhydrogensulfat-Lösung bei niedriger Temperatur schwach angesäuert, wobei das Reaktions-Produkt als öl ausfällt. Zur Isolierung wird mehrmals mit je 250 ml Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Kaliumbisulfat- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat wfr. ge trocknet und im Wasserstrahlvakuum das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Das als 01 erhaltene Ddz-D-Phenylglycin wiegt 31,4 g, was einer Ausbeute von 84,1 % d. Th entspricht. Nach Lösen des Rückstandes in Essigester/Petroläter und Versetzen mit Dicyclohexylamin kristallisiert beim Abkühlen das Ddz-D-Phenylglycin-dicyclohexylammoniumsalz. Dieses Produkt besitzt folgende Eigenschaften: Fp.: 1400C (unter Zers.) [α]D20= -8,5° (c = 2 in Methanol) C20H22NO6] C12H24K (554,7) ber. C: 69,29 % H: 8,36 % N: 5,05 % gef. C: 69,55 % H: 8,48 % N: 5,22 % 2. Weiterverarbeitung des Ddz-D-Phenylglycins a) Reaktionsgleichung Ddz-D-Phenylglycin (373,4) "gemischtes Anhydid" 6-Aminopenicillansäure- Salz

  h0 H

  oder h»> H(+) oder h;> Ampicillin

  CH

  NH NC3

  O

  Ddz OOH

  IV

  Ddz-Ampicillin b) Ausfiihrungsvorschrift 37,3 g (O,1 Mol) Ddz-D-Phenylglycin werden in der stöchiometrischen menge methanolischer Kalilauge gelöst. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert.
• Der Rückstand wird in 200 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 1,0 g (0,1 Mol) Pivaloylchlorid in das gemischte Anhydrid überführt. ach vollständiger Umsetzung erfolgt Zugabe einer Lösung aus 21,6 g (0,1 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 11,1 g '0,11 Mol) Triäthylamin in 200 ml Chloroform. Nach Reaktionsende wird im Vakuum das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird auf pH 3 eingestellt, wobei der gebildete ölige Niederschlag in Essigester aufgenommen wird. Nach Abtrennung und Trocknung der organischen Phase wird diese zur Trockne eingeengt. Der Abdampfrückstand wird mit 80 zeiger Essigsäure versetzt und bis zur vollständigen Abspaltung der Schutzgruppe gerührt. Anschließend wird mit Base der pH der Lösung auf 4,5 eingestellt, was zur Ausfällung von Ampicillin führt. Das Produkt wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es entspricht in allen Belangen den Figenschaften eines authentischen Ampicillin-Musters. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann auch photolytisch erfolgen.
• Dazu wird das erhaltene Ddz-Ampicillin in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bis zur vollständigen Abspaltung der Schutzgruppe mit einer Quecksilber-Hochdrucklampe bestrahlt.
• - Patentansprüche -

Claims (1)

1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin Tasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und ihre Salze.

   2. Verbindungen der allgemeinen Formel worin Ddz den α,α-Dimthyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonylrest, R1 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R2 einen niederen Alkoxycarbonyl- oder einen niederen aliphatischen Acylrest bedeutet.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen verzweigten aliphatischen Acylrest bedeutet.

   4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß den @ivolovlrest (α,α,α-Trimethylacetylrest) bedeutet.

   3. Verbindungen der allgemeinen Formel worin Ddz und R1 die oben genannte Bedeutung haben und Q den über die (ursprünglich) freie Aminogruppe gebundenen Rest der 6-APA, 7-ACA oder 7-ADCA bzw. deren Salze und Derivate (Ester) bedeutet.

   5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.

   7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Synthese von Antibiotika der Penicillin- und Cephalosporin-Reihe mit Phenylglycyl- bzw. p-Hydroxyphenylglycyl-Seitenkette.

   8. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 2 zur Synthese von Antibiotika der Penicillin- und Cephalosporin-Reihe mit Phenylglycyl- bzw. p-Hydroxyphenylglycyl-Seitenkette.

   9. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 3 zur Synthese von Antibiotika der Penicillin- und Cephalosporin-Reihe mit Phenylglycyl- bzw. p-Hydroxyphenylglycyl- Seitenkette.

   10. Einstufenverfahren zur Herstellung von Antibiotika der Penicillin- und Cephalosporin-Reihe mit Phenylglycyl- bzw.

   p-Hydroxyphenylglycyl-Seitenkette ausgehend von geschützten D-Phenylglycin bzw. - D-(p-Hydroxy)-phenylglycin, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Chlorameisensäureniederalkylester oder einem niederen aliphatischen Säurechlorid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 1V umsetzt, diese mit 6-APA, 7-ACA, 7-ADCA oder der allgemeinen Formel V reagieren läßt, aus letzteren durch Photolyse oder Behandeln mit schwachen Sauren die Ddz-Schutzgruppe abspaltet und das erhaltene Antibiotikum in üblicher Weise aufarbeitet.