DE2501930A1

DE2501930A1 - Hexahydro-1h-indeno eckige klammer auf 1,2-b eckige klammer zu pyridine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2501930A1
Application number: DE19752501930
Authority: DE
Inventors: Hermann Dr Gerhards; Rudolf Dr Kunstmann; Ulrich Dr Lerch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1975-01-18
Filing date: 1975-01-18
Publication date: 1976-07-22
Also published as: IE42464B1; NO144456B; AU496883B2; GB1533423A; FR2297626A1; NL7600307A; IE42464L; NO144456C; LU74198A1; PT64707B; AU1036376A; AT352723B; FR2313342B1; PT64707A; NO760100L; ATA27176A; FR2297626B1; JPS5195077A; SE7600426L; US4118497A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Aktenzeichen: HOE 75/F 007

Datum: 15. Januar 1975 Dr.HA/Rp

Hexahydro-1H-indenc/T,2-b_7pyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Isomerenpaare des 5-Phenyl-2,3* ^^a^
/Λ,2-b7pyridins sind als Vergleichssubstanzen zur Untersuchung von Strukturwirkungsbeziehungen in J. Med. Chem. V5, 466 (1972) erwähnt. Ferner sind aus der US Patentschrift 3*639j*H1 Verbindungen bekannt, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Plexahydro-1H-indeno/T, 2-b_7pyridinendienen können, welche mit Alkyl oder

609830/0856

25019 3 Q

Phenyl in 5-Stellung gleichartig oder verschieden disubstituiert sind.

Es wurden nun psychotrop sehr wirksame Hexahydro-1H-indeno /Tj2-b7 pyridine, die in 5-Stellung mit einem Aromaten oder Heteroaromaten monosubstituiert sind, gefunden.

Gegenstand der Erfindung sind demnach Hexahydro-1H-indeno /T, 2-t>7 pyridine der allgemeinen Formel I

worin
R¹ und

R-

" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellen,

einen Benzolrest, der mit Halogen, einer Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder einer durch ein oder zwei aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit zwei bis achtzehn Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch in einen heterocyclischen Ring eingeschlossen sein kann, substituierten Aminogruppe, einer Acylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einer Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituiert ist, oder den Pyridin- oder Thiophenrest und, wenn wenigstens einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff ist, auch den Benzolrest bedeutet und

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R Wasserstoff oder einen gesättigten, ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen öder gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-al-iphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt,

sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

Insbesondere beinhaltet die Erfindung Verbindungen, worin R

ρ
und R gleich sind und Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit

1

einem bis vier Kohlenstoffatomen bedeuten oder R Wasserstoff und R Hydroxyl, Halogen oder eine Alkoxygruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt, Br den Pyridyl-, Thienyl- oder einen Phenylring darstellt, der mit Halogen, einer Hydroxy-, Amino-, Trifluormethyl-, Acylamino-, Alkoxy- oder Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Phenylring darstellt, der mit einer Kombination von Halogen und einer Amino- oder Acylaminogruppe mit einem bis vier

4 Kohlenstoffatomen disubstituiert- ist, und R Wasserstoff oder. einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt.

Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen, worin R und

ρ
R gleich sind und Wasserstoff oder die Methoxygruppe darstel-

oder 1 2

len R Wasserstoff und R Chlor, Hydroxyl, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, Br den Pyridyl-, Thienyl- oder Phenylring bedeutet, der mit Chlor, Fluor, einer Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, oder einen Phenylring darstellt, der mit einer Kombination von Chlor und einer Amino- oder Acetylaminogruppe

4
disubstituiert ist, und R Wasserstoff, die Methyl- oder Propargylgruppe darstellt.

609830/0856

Sofern Vr den Phenylring darstellt, beinhaltet die Erfindung

1 2 besonders Verbindungen, worin R und R gleich sind und je eine Alkoxygruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen darstellen, wobei hier besonders die Methoxygruppe in Frage kommt, oder R

" ρ
Wasserstoff und R Chlor, die Methyl-, Methoxy- oder Hydroxy-

4
gruppe ist und R Wasserstoff, einen geradkettigen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kohlenstoffzahl von eins bis vier darstellt, wobei dem Wasserstoff-, dem Methyl- oder Propargylsubstituenten besondere Bedeutung zukommt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

reduziert,

N O

II

R-

b) Verbindungen der allgemeinen Formel III unter Abspaltung von

R-

III

/5

6 0 9 8 3 0/0856

cyclisiert,

c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV a oder IV b hydriert,

IV b

d) Verbindungen der allgemeinen Formel V

unter reduktiven Bedingungen in Gegenwart des betreffenden Amins R - NHp cyclisiert,

e) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

VI

/6

6 08830/085

unter Wasserabspaltung cyclisiert,
f) in Verbindungen der allgemeinen Formel VII

VII

4 durch Alkylierung den Substituenten R einführt.

g) in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

VIII

1 ?
die Substituenten R und R einführt.,

h) sofern Br den Phenylring darstellt, diesen Phenylring nachträglich substituiert,

1 ? 4
i) einen Rest R , R , R oder gegebenenfalls am Phenylring in 5-Stellung vorhandene Substituenten so verändert, daß weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, oder

k) in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Stellung von R-⁵ epimerisiert.

"Die Darstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II für das Verfahren a) ist in der DT-OS 2 ^25 581 beschrieben. Dabei geht man im allgemeinen so vor, daß man ein ^-Benzoyl-

/7 &09830/0856

buttersäurenitril IX in saurem Medium mit einem Aldehyd X zur Reaktion bringt und anschließend die Doppelbindung in 4 a, 5-Stellung der Verbindung XI hydriert, so daß man XII erhält*

IX

H N	Ti.	0
-f	J 2.	Base
	R⁴X

R-

XII

XICI

Die Verbindungen XII werden nun in üblicher Weise am Stickstoff alkyliert, wobei man mit einer Base im geeigneten Lösungsmittel das Amid deprotoniert und"dann mit dem entsprechenden Alkylhalogenid umsetzt. Zur Deprotonierung kann man beispielsweise ein Alkaliamid wie NaNHp in inerten Lösungsmitteln wie Benzol . oder Toluol (z.B. Org. Synth. 25, 25 (1945)) oder auch Natriumhydrid in DMSO verwenden. Auch die Verwendung von Älkalihydroxiden wie KOH in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid (vgl. Synthesis (1971), 266) ist möglich. Die erforderliche Temperatur für die Deprotonierung und anschließende Alkylierung ist von der Wahl der Base, des Lösungsmittels und des Alkylierungsmittels abhängig und kann in weiten Grenzen zwischen -20⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels schwanken.

Die Reduktion vonXIIIzu I gelingt am einfachsten mit Hilfe ei-

/δ 60983Ü/PS56

nes komplexierten Metallhydrids wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder eines Metallhydrides wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder einem Lösungsmittelgemisch aus beiden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Man kann sich am einfachsten auch an die Vorschrift in Org. Syn. Coil. Vol. _4, 355 O9Ö3) halten.

Zur Darstellung der Ausgangsverbindungen III (X = OH), die für das Verfahren b benötigt werden, folgt man den Angaben, wie sie in der US Patentschrift 3,639,411 angegeben sind. Dabei geht . man so vor, daß der 2-Cyanoäthylmalonester XIV in Gegenwart geeigneter Basen wie z.B. NaH in Toluol mit dem entsprechenden Benzoylhalogenid acyliert wird. Die Acylierung gelingt bereits bei sehr niedrigen Temperaturen, wobei man zweckmäßig bei Temperaturen zwischen -20⁰C und Raumtemperatur arbeitet. Man erhält dabei die Verbindungen XV, die anschließend zu XVI hydriert werden, wobei als Katalysator Ni oder Edelmetallkatalysatoren wie z.B. Pd, Pt, Rh, die auch auf Trägermaterialien wie z.B. Bariumcarbonat, Aktivkohle oder Kieselgur aufgebracht sein können, in Frage kommen und man in verschiedenen Lösungsmitteln wie z.B. Wasser, Alkoholen wie z.B. Methanol oder Äthanol, A'thern wie z.B. Dirnethoxyäthan oder Tetrahydrofuran, polaren Lösungsmitteln wie z.B. Dimethylformamid oder Lösungsmittelgemischen arbeiten kann. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man auch die Temperatur zwischen Raumtemperatur und 150°C variieren und den Druck von Atmosphärendruck bis auf maximal I50 atm. erhöhen.

COOR

1. Ease

2. SäurechloricK.

COOR

ROOC

XIV

XVI

Ö0983U/0856

Durch partielle Verseifung des Maiondiesters XVI mit der äquimo- laren Menge an Base z.B. mit KOH in Äthanol bei Raumtemperatur und anschließende Isolierung des Halbesters XVII wird bei der Destillation des rohen Halbesters XVII die Verbindungen XVIII erhalten.

ROOC

ROOC XVI

- CO.

ROOC

XVIII

Zu den gleichen Verbindungen XVIII gelangt man, wenn man die bei der Darstellung der ^-Benzoylbuttersäurenitrile IX als Zwischenprodukt auftretenden Verbindungen XIX einer vergleichbaren Hydrierung, wie sie für XV angegeben ist, ■ unterwirft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII lassen sich jetzt auf verschiedenen Wegen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umsetzen. Für den unter b) genannten Reaktionsweg werden die Verbindungen XVIII mit einer der üblichen Methoden zur Säure verseift und die Säure zum Säurechlorid umgesetzt. Das so erhaltene Säurechlorid XX kann nun auf verschiedenen Wegen in das Keton XXII übergeführt werden. Entweder folgt man den Angaben in Liebigs Ari. Chem. 655, 90 (I962) bzw. Angew.

/10

250193Q

- ίο -

Chem. Int. Ed. Λ_, 351 (19Ö2), wobei man das Säurechlorid in geeigneten inerten Lösungsmittelnjwie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Toluol oder Pentan mit oder ohne zusätzlich vorhandene Base wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin mit Imidazol bei Temperaturen zwischen -20⁰C und 120⁰C zum -entsprechenden N-Acylimidazol XXI umsetzt, und XXI dann einer allgemein üblichen Grignardreaktion mit R-^-Mg-X unterwirft, wobei in glatter Reaktion die Ketone XXII entstehen.

- R

ClOC

R-Mg-X · R

XX

XXI

XXII

Oder man geht so vor, wie es in Org. Synth. Coll. Vol. 3, 6θ1 beschrieben ist, wobei man das Grignardreagenz, bereitet aus dem Halogenid R^X (X = Cl, Br, J) und Magnesium, mit Cadmiumchlorid bei erhöhter Temperatur zur cadmiumorganischen Verbindung CdR

und diese dann mit dem Säurechlorid zum Keton XXII umsetzt. Als Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel wie z.B. Diäthyl-äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, in Betracht, wobei man bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels arbeitet.

^R2^Cd

XX

XXII

/11

Weitere Möglichkeiten zur Überführung von SäureChloriden in Ketone sind in Organic React. 8₃ 28 (1954) und eine umfassende Zusammenstellung auch in J.T. Harrison, S. Harrison Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley interscience, New York, Xondon, Sydney, Toronto, 1971 zu finden.

Für den unter b) genannten Reaktionsweg (X = OH) werden jetzt die Verbindungen XXII zu den entsprechenden Alkoholen III' (X= OH) reduziert. Hierbei kann man so vorgehen, daß man in; Gegenwart von Ni oder Edelmetallkatalysatoren wie z.B. Pd oder Pt, mit oder ohne Trägermaterial wie z.B. Bariumcarbonat, Aktivkohle oder Kieselgur bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C und Drucken zwischen Atmosphärendruck und I50 atm. in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Wasser oder Alkoholen wie z.B. Methanol, iso-Propanol oder A'thern wie z.B.Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder polaren Lösungsmitteln wie z.B. Eisessig oder Dimethylformamid arbeitet. Die entsprechenden Alkohole III (X = OH) werden so in quantitativer Ausbeute erhalten.

XXII

III

Die Reduktion von XXII zu III (X = OH) kann im allgemeinen auch mit komplexen Hydriden erfolgreich durchgeführt werden. Als komplexe Hydride kommen z.B. in Betracht LiAlH^, NaBH₂^, LiBH₂J_-, -(iso-C2|Hg)p AlH, Zn (BHh)₂, wobei man in für das jeweilige Reduktionsmittel geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Wasser. Alkoholen, wie z.B. Methanol, Äthanol, Ä'thern wie z.B. Dimethoxyäthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder aromatischen, ali-

6 098 3 0 / υ ;J 5 6 '

phatischen oder cycl©aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie z.B. Benzol, Toluol, Pentan oder Cyclohexan arbeiten und die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen kann.

Die Alkohole III (X= OH) können nun auf bekanntem Weg in Derivate übergeführt werden wie z.B. Tosylate, Mesylate, Acetate oder auch in Halogenide wie Chloride oder Bromide, die alle den unten angeführten Reaktionsbedingungen für die Cyclisierung unterworfen werden können.

Die so erhaltenen Verbindungen III werden nun gemäß Verfahren b) mit Hilfe von sauren Katalysatoren in die Verbindungen I übergeführt. Als Katalysatoren kommen besonders in Betracht: Mineralsäuren wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure, oder Lewis-Säuren wie z.B. Bortrifluorid, Aluminiumchlorid sowie Phosphoroxichlorid. Sofern überhaupt ein Lösungsmittel angewandt wird, eignen sich besonders z.B. Wasser, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstofffader Trichloräthylen. Man arbeitet bevorzugt bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und 18O°C liegen.

Die Herstellung der für das Verfahren c) benötigten Ausgangsverbindungen IV a, b ist bereits weiter oben beschrieben. Werden Ketone XXII einer Cyclisierungsreaktion mit saurer Katalyse, wie sie für Verfahren b) beschrieben ist, 'unterworfen, so erhält man in glatter Reaktion die Verbindungen IV a, b. Die Lage der Doppelbindung ist nicht eindeutig festzulegen.

Oder man kann zur Darstellung von IV a, b auch von .den Estern XVIII ausgehen. Behandelt man XVIII mit sauren Katalysatoren unter Bedingungen, wie sie bereits für Verfahren b) angegeben sind, so erhält man in fast quantitativer Ausbeute die Verbindungen XXIII. Durch Reaktion von XXIII mit dem Grignardreagenz aus fr-X und Mg in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diäthyläther oder Triäthylamin, erhält man die Alkohole XXIV, welche

ß 0 9 8 3 0 / U B 5 6

durch saure Katalysatoren wie z.B. Mineralsäuren wie Schwefeloder Salzsäure zu den Verbindungen I (R = H) dehydratisiert werden.

ROOC

XVIII

R^-Mg-X

XXIV

IV a, b

= H)

Die Hydrierung der Verbindungen IV (a, b) gemäß Verfahren c) gelingt nun unter Bedingungen ähnlich denen, wie sie für die Umwandlung von XXII in III (X = OH) angegeben wurden. Sofern man katalytisch arbeitet, hat sich Raney-Nickel in Äthanol oder Methanol und ggf. Zugabe von Dimethylformamid bewährt, sofern Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 8o°C und Drucke zwischen 1 Atmosphäre und 80 Atmosphären zurAnwendung kommen.

Sowohl in den Verbindungen XVIII als auch in früher oder später durchlaufenen Zwischenstufen, so wie sie bei den Verfahren b) und c) genannt sind und der Darstellung von IHund IV a, b dienen, kann, wie noch bei Verfahren f) zu beschreiben, am Stick-

stoff der Rest R eingeführt werden, so daß die vorgehend beschriebener- Verfahren b) und c) für alle Verbindungen der For-

30s80ü/0856

mel I zutreffen. ' .

Zur besseren Handhabung der einzelnen bei den Verfahren b) und c) beschriebenen Reaktionsfolgen kann das sekundäre Amin durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt werden. Dafür eignet sich beispielsweise die Umsetzung mit Chlorameisensäureester, die zum Urethan führt und nach allgemein üblichen Methoden ausgeführt wird, oder auch die Benzylierung nach üblichen Methoden. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach allgemein angewandten Methoden, wobei im Falle der Carbaminsäureester die Schutzgruppe hydrolytisch, im Falle der Benzylschutzgruppe hydrogenolytisch entfernt wird.

Zur Herstellung der Verbindungen V, die als Ausgangsstoffe gemäß Verfahren d) zum Einsatz kommen, kann man von den entsprechenden Indanonderivaten XXV ausgehen, die auf einem der üblichen Wege dargestellt und dann einer Cyanäthylierungsreaktion unterworfen werden (J. ehem. Soc. (1956), 959)·

CH

XXV

Eine neue Darstellungsmethode für j5-( Indan-1-on-2-yl)-propionsäuren und deren Derivate geht aus von Verbindungen der allgemeinen Formel XI. Wird XI unter sauren oder alkalischen Bedingungen verseift, so erhält man in quantitativer Ausbeute die entsprechenden Propionsäuren XXVI.

609830/0856

XI

H O

. O

GOOH

XXVI

Die Reaktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen wie z.B. Wasser, Alkoholen wie z.B. Methanol oder Äthanol, Wasser/Alkoholgemischen, in Gegenwart von Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder in Gegenwart von Säuren wie z.B. Schwefel- oder Phosphorsäure durchgeführt werden. Im Anschluß daran werden die Indanoylpropxonsäuren XXVI auf üblichem Wege in die Nitrile V übergeführt. Dabei kann man direkt von der Säure ausgehen oder den Weg über das entsprechende Amid wählen.

Die Bedingungen der katalytischem Hydrierung für die Cyclisierung von V zu I können in weiten Grenzen variieren, wobei man am einfachsten den Bedingungen folgt, die für die Cyclisierung von.XV zu XVI angegeben sind. Günstig hat sich der Einsatz von Raney-Nickel als Katalysator erwiesen, wobei man bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C arbeitet und Drucke zwischen Atmosphärendruck und 100 atm. anwendet. In Gegenwart des

Il
betreffenden Amins R -NHp erhält man direkt die Endverbindungen

Die Ausgangsverbindungen VI, die für das Verfahren e) eingesetzt werden, können dadurch erhalten werden, daß man Verbindungen V mit einem komplexen Metallhydrid reduziert. Geeignet für diese Reduktion ist z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder THP oder einem Gemisch aus beiden, wobei man zwischen 25°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten kann. Die Substitution eines der beiden Wasserstoffe der Aminogruppe in VI (R = H) gelingt beispielsweise durch reduktive Alkylierung mittels eines Aide-

/16

S 0 9 8 3 0 / C -J 5 6

hydes der Form R - CHO nach einer der üblichen Methoden (Bull. Soc. 1846, 1855 (1962)).

Die Cyclisierung gemäß Verfahren e) wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Sie kann in Gegenwart eines Katalysators, jedoch auch ohne Katalysator erfolgen, sie kann in einem inerten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise geht man so vor, daß man eine Verbindung der Formel VI in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, bevorzugt Bortrifluoridätherat oder p-Toluolsulfonsäure bis zur Beendigung der Reaktion bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hält. Als Lösungsmittel kommen in Betracht vorzugsweise Äther wie Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan oder auch gegebenenfalls chlorierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Toluol. Das entstehende Reaktionswasser kann vorzugsweise mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt werden.

Zur nachträglichen Einführung des Restes R in VII gemäß Verfahren f) geht man zweckmäßigerweise so vor, daß man das sekundäre Amin mit einer geeigneten Base deprotoniert und das entstehende Anion in der selben Lösung mit dem Alkylierungsmittel (R - Y) umsetzt. Als Base/Lösungsmittel-Paar kommen hauptsächlich in Betracht z.B. Natriumhydrid/Dimethylsulfoxid, Na triumhydrid/Tetrahydrofuran oder Dioxan, Natriumhydrid/Benzol oder Toluol, Natriumamid/Benzol, Natrium- oder Kaiiumamid/flüssiges Ammoniak, Lithiumdiisopropylamid in den verschiedensten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Benzol, Toluol.

Man geht nun so vor, daß man das sekundäre Amin VII mit der Base im entsprechenden Lösungsmittel bis zur Beendigung der Anionbildung behandelt. Als Reaktionstemperaturen kommt der Temperaturbereich zwischen -78⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels in

Betracht. Dann wird das Alkylierungsmittel R -Y zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur vom Alkylierungsmittel und von der

6 0 9 8 3 U / Cj ΰ 5- 6

Base/Lösungsmittelkombination abhängt und zwischen -78⁰C und dem Siedepunkt der Lösung variieren kann. Man erhält so in glatter Reaktion aus VII die Verbindungen I.

in VII besteht

-■ CHO (R = R

Eine weitere Möglichkeit zur Einführung von R darin, daß man aus VII und einem Aldehyd das entsprechende Immoniumsalz XXVII herstellt, das dann mit einem komplexen Hydrid wie z.B. NaBH₂, in Tetrahydrofuran zu I reduziert wird.

VII

XXVII

Die Überführung von VII ind XXVII gelingt am besten, wenn man bei Temperaturen zwischen Ö C und Raumtemperatur arbeitet und das Perchloratsalz von VII in fither mit dem Aldehyd (R^-CHO) umsetzt. Ohne das Perchlorat von XXVII zu isolieren, wird dieses als Rohprodukt im selben Lösungsmittel zu -I reduziert (J. org. Chem. 28, 3021 (1963)).

Als Variante der zuletzt genannten Methode gilt die Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure, die als übliche Methode zur Einführung einer Methylgruppe an einem sekundären Amin auch zur Darstellung von I (R = CH^) aus VII in diesem Fall angewendet werden kann (vgl. Org. React. jj, j501 (1949)).

Der ankondensierte Benzolring ist wie jeder aromatische Rest einer elektrophilen Substitution zugänglich, so daß sich gemaß Verfahren g^ generei: alle Substituenten R und R , mit denen

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eine solche Substitution möglich ist, in 7-bzw. 8-Stellung des Indeno/T,2-fc>7 pyridins einführen lassen. Dazu gehören vor allem die Halogenierung, Sulfonierung oder Nitrierung, wobei der Nitrierung besonderes Interesse zukommt. Man geht dabei so vor, daß man Verbindungen der Formel VIII den allgemein üblichen Nitrierbedingungen unterwirft (Schwefelsäure, Salpetersäure, Eiskühlung). Die Aufarbeitung gestaltet sich dann besonders einfach, wenn mögliche sekundäre Nitrierungen am Rest B. durch Blockierung der betreffenden Stelle ausgeschlossen werden. Auf diese Weise lassen sich sowohl 7-als auch 8-Nitrohexahydroindeno /T,2-b7 pyridine gewinnen. Ist einer der Substituen-

1 ~2 ~
ten R oder R bereits vorhanden, so läßt sich der zweite Sub-

12
stituent R bzw. R ebenfalls durch elektrophile Substitution einführen, wobei die Halogenierung, Sulfonierung oder Nitrierung hauptsächlich in Frage kommen. Auch hier kommt der Nitrierung besondere Bedeutung zu, die sich, wie bereits oben ausgeführt, unter den üblichen Bedingungen bewerkstelligen läßt.

"5
Auch der Rest R , sofern es sich, hier um den Phenylring handelt, ist einer elektrophilen Substitution zugänglich, wobei gemäß Verfahren h) alle Substituenten eingeführt werden können, mit denen eine elektrophile Substitution möglich ist. Auch hier gilt, daß die Halogenierung, Sulfonierung oder Nitrierung die hauptsächlichen Reaktionen darstellen, wobei der Nitrierung besonderes Interesse entgegengebracht wird. Sie wird, wie für Verfahren g) bereits erwähnt, in der üblichen Weise durchgeführt und führt dann zu besonders guten Ergebnissen, wenn mögliche andere Substitutionsstellenwie z.B. die 7- oder 8-Position durch bereits

1 2

vorhandene Substituenten R und R blockiert.und somit einer Reaktion nicht zugänglich sind.·

Gemäß Verfahren i) können., nun die nachträglich eingeführten oder

12 4 bereits vorhandenen Substituenten R , R , R und jene am Rest R^ nachträglich verändert werden, so daß weitere Verbindungen der Formel I entstehen. Einige Beispiele aus der Vielzahl der Möglichkeiten sollen dies erläutern. Durch Reduktion einer aro-

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matischen Nitrogruppe erhält man eine Aminoverbindung z.B., wenn Ir den 4-Nitrobenzolrest darstellt, die entsprechende 4-Aminophenylverbindung. Diese Reduktion wird wie üblich durchgeführt, wobei man zweckmäßigerweise mit einem Metallkatalysator ■wie z.B. Raney-Nickel eine Hydrierung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie z.B. Äthanol durchführt. Als weiteres Beispiel wird die Acylierung einer Aminogruppe angeführt. So läßt sich Rr beispielsweise, sofern es den 3-Aminophenylrest bedeutet, unter den üblichen Bedingungen wie z.B.mit Acetanhydrid in Pyridin bei niedrigen Temperaturen (O - 10⁰C) in den ^-Acetylaminophenylrest überführen. Ebenso kann man durch Alkylierung mit z.B. einem Akylester einer anorganischen Säure wie Dimethylsulfat eine Aminogruppe in die entsprechende Alkylaminogruppe überführen. Im Falle des Dimethylsulfates läßt sich die Methylamine»- bzw. Dimethylaminoverbindung isolieren. Die Diazotierung einer aromatischen Aminogruppe und anschließende Reaktion.mit einer nukleophilen Gruppe ist eine weitere Möglichkeit zur Veränderung bereits vorhandener Substituenten. So läßt sich beispielsweise mit salpetriger Säure (üblicherweise aus Natrium- nitrit und Schwefelsäure hergestellt) ein Rest B?_t wenn er die 3-Aminophenylgruppe bedeutet, bei niedrigen Temperaturen (0 - 5°C) in das entsprechende Diazoniumsalz überführen, das dann beispielsweise mit Salzsäure in Gegenwart von Kupferchlorid den J-Ghlorbenzolrest, durch Verkochen die 3-Hydroxyphenylgruppe liefert. Die Spaltung einer Alkoxygruppe zur entsprechenden Hydroxyverbindung 1st ebenfalls eine Methode zur Umwandlung der verschiedenen Substituenten. So liefert beispielsweise die Ä'therspaltung einer 7-Methoxy-Verbindung (R = OCIU) mit beispielsweise Bromwasserstoff in wässriger Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50°C und 120⁰C die entsprechende 7-Hydroxyverbindung. Die Oxidation einer Methylgruppe zur Carboxylgruppe bzw. die Umwandlung einer Carboxylgruppe in die Aminogruppe seien als weitere Beispiele genannt. ^so läßt sich beispielsweise, sofern der Rest R^ den 2-Methylphenylrest bedeutet, die Methylgruppe beispielsweise mit verdünnter Salpetersäure unter Rückfluß-zur.-entsprechenden Carboxygruppe oxidieren und beispielsweise diese

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Carboxygruppe mit Polyphosphorsäure bei 120⁰C bis 15O°C in Gegenwart von Hydroxylamin in das entsprechende 2-Aminophenyl-Derivat überführen.

Für die Umwandlung des Restes R in einen anderen Rest R kommt beispielsweise die Enthaiogenierung oder Enttosylierung durch katalytische Hydrierung oder Reduktion mit einem komplexen Hydrid in Präge. Die Aus gangs verb indungen dazu lassen sich auf einem der vorgenannten Wege herstellen. Die Enthai ogenierung läßt sich beispielsweise mit R = 4-Chlorbutyl katalytisch mit Wasserstoff unter Druck von 50 - 150 atm. bei erhöhter Temperatur zwischen 40 und 120°C bewerkstelligen, wobei der Rest R in den unsubstituierten Butylrest übergeht. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man Verbindungen I mit z.B. R = 4-Tosyloxybutyl mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran unter Rück-

k
fluß zu Verbindungen I mit R = Ci₁H₀ reduziert. Ebenso kann man

4 ^y
Verbindungen I, in welchen R einen ungesättigten Rest darstellt, ■wie z.B. die Allylgruppierung, durch katalytische Hydrierung unter üblichen Bedingungen in Verbindungen I mit

k
gesättigtem Rest R , in diesem Fall den Propylrest, umwandeln.

Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen können die folgenden vorzugsweise hergestellt werden:

5- (2-Hydroxyphenyl )-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno/T, 2-b7 pyridin

5- (3-Hydroxyphenyl )-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b_7 pyridin

5- (4-Hydroxyphenyl )-2,J>, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7 pyridin

1 -Methyl-5- (4-hydroxyphenyl) -2, j5> 4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno , 2-b7pyridin

1-Methyl-5-(^-hydroxyphenyl)-2,J5,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin /21

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1-Methyl^-(2-hydroxyphenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-(4-aminophenyl)-2,5,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin '

1-Methyl-5-(3-aminophenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-IH-indeno /T,2-

1-Methyl-5-(2-aminophenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridino

5-(2-Aminophenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-lndeno/T,2-b7pyridin

5-(4-Aminophenyl)-7-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5_ (3-Aminophenyl) -7-methoxy-2,3.»4,4a, 5^ 9b-hexahydro- 1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(2-Aminophenyl)-7-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(4-Aminophenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (3-Aminophenyl )-7-hydroxy-2,3* 4,4a, 5i9t>-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5- (2-Aminophenyl) -7-hydroxy-2,3* 4,4a, 5,9t>-hexahydro- 1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(4-Aminophenyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(3-Aminophenyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Aminophenyl)-8-methoxy-2,3i4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

609630/0856

5- (4- Amino phenyl)-8-hydroxy-2,5, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(3-Aminophenyl )-8-hydroxy-2,3* 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (2-Amino phenyl )-8-hydroxy-2,5,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(4-Aminophenyl)-7-chlor-2,5,4,4a,5i9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5- (5-Aminophenyl) -7-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (2-Amino phenyl )-7-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(4-Aminophenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (3-Aminophenyl )-8-chlor-2, J>, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(2-Aminophenyl )-8-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5- (4-Hydroxyphenyl) -7-chlor-2, J>, 4,4a, 5,9t>-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(3-Hydroxyphenyl )-7-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Hydroxyphenyl )-7-chlor-2, J, 4,4a, 5, 9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (4-Hydroxyphenyl )-8-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (3 -Hydroxyphenyl) -8-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /T, 2-b7pyridin

" " /23

609830/0856

5-(2-Hydroxyphenyl )-8-chlor-2,3,²^ 4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5_ (4-Methoxyphenyl) -7-chl or-2,3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydr o- 1H-indeno /T,2-b7pyridin .

5-(3-MethQxyphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno

5-(2-Methoxyphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,^-hexahydro-IH-indeno /T, 2-t>7pyridin

5«(4-Methoxyphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(3-Methoxyphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-t7pyridin

5-(2-Methoxyphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5* Sb-hexahyäro-1H-inäeno

/T,2-b7pyridin ;

5-(4-Methylphenyl)-7-chlor-2,3* ^^a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (3-Methyl phenyl )-7-chlor-2,3, *, ¹^a, 5,9b-hexahydro-iH-IndenO

/T;2-b7pyridin .

5_(2-Methylphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-lndeno /T,2-b7pyrldin

5_(4-Methylphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5.(3-Methylphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Methylphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(4-Methylphenyl)-7-raethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

609830/085 6

5-(5-Methylphenyl)-7~methoxy-2,3i4,4a,5,9t>-hexahydro-1H-indeno ,2-b7pyridin

5-(2-Methylphenyl)-7-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /~1,2-b7pyridin*

5-(4-Methylphenyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,^-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (3-Methylphenyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(2-Methylphenyl)-8-methoxy-2,3,4,4a, 5,^-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin .

5_ (4-Methyl phenyl )-7-hydroxy-2, J>, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(3-Methylphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-jb7pyridin

5-(2-Methylphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(4-Methylphenyl)-8-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H~indeno β, 2-b7pyridin

5-(3-Methylphenyl)-8-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(2-Methylphenyl )-8-hydroxy-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-Phenyl-7-methoxy-2,3,4,4a, 5* 9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7 pyridin

5-Phenyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7 pyridin

5-Phenyl-7-hydroxy-2, J)₁ 4,4a, S^b-hexahydro-IH-indeno/T, 2-b7 pyridin

B09830/0856

5-Phenyl-8-hydroxy-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1 H-indeno/T, 2-b7 pyridin

5-Phenyl-7-chlor-2, 3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin 5-Phenyl-8-chlor-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro- 1H-indeno/T, 2-b7pyridin

5-Thienyl-7-raethoxy-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7 pyridin -

5-Thienyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7 pyridin

5-Thienyl-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-IH-indeno/T,2-b7 pyridin

5-Thienyl-8-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7 pyridin

5-Thienyl-7-chlor-2, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1E-indeno/T, 2-b_7pyridin

5-Itiienyl-8-chlor-2, 3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin

_5_ ( 2-Tr if luormethylphenyl) -7-methoxy-2, 3 , 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH--indeno JT,2-bJpyridin

5-(3-Trifluormethylphenyl)-7-methoxy-2.3,4,4a,5,9b-hexahydro-lK-indeno [I _t 2-b| x^yridin

5_(4-Trifluormethy!phenyl}-7-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-inäeno jT,2—^ pyridin

5- ( 2-Trif luormsthylphenyl) -3-rnetho>cy-2,3,4,4a, 5 , 9b-hexahydro-3Jlindeno [^i2-b| pyridin

5- (3-Trif luormethylphenyl) -S-methoxy-2,3,4, 4a, 5 , 9b-hexahyclro-lH-indeno[1,2—bjpyridin

5- (4-Trif luormethylphenyl)-8-methoxy-2, 3 ,4, 4a, 5 , 9b-hexahyclro-lH-indeno[l,2-b[ pyridin

5-(2-Trifluormethylphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro~lH-indeno [!,2-bj pyridin

609830/0356 .

5- (3-Trif luormethylphenyl) -7-hydroxy-2, 3,4,4-3,5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T, 2-bj pyridin

5- (4-Tr if luormethylphenyl }-7-hydroxy-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T, 2-b[ pyridin

5- (2-Trif luormethylphenyl) -8-hydroxy-2, 3,4,4a,5, 9b-hexahydro-lK-indeno [T,2-b] pyridin

5- (3-Trif luorraethylphenyl)-3-hydroxy-2, 3, 4,4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno [T, 2-bJ pyridin

5- (4-Trif luormethylphenyl )-8-hydroxy-2, 3, 4,4a, 5 , 9b-hexahydro~lH-indeno [T^, 2—bj pyridin

5-(2-Trifluormathy!phenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lK-indeno [l_, 2—b| pyridin

5- (3-Trif luormethylphenyl) -7-chlor- 2 , 3 , 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno |ϊ_, 2-b] pyridin

5~ (4-Trif luormethylphenyl)-7-chlor-2 , 3 ,4,4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno \1, 2-b] pyridin

5- (2-Trif luormethylphenyl) -3-chl<br-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T, 2-b[ pyridin

5- (3-Trif luormethylphenyl) -3-chlor-2, 3 ,4, 4a , 5, 9b-hexahydro-lH-indsno [J., 2-bj pyridin

5_ (4-Trif luorrp.e thy !phenyl) -3-chlor~2 , 3, 4,4a, 5, 9b-hexahydro-lS-indeno jT_, 2-bj pyridin

5-(2-Chlorphenyl )-7-methoxy-2,5_J 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H- indeno /T,2-b7pyridin

5- (3-Chlorphenyl )-7-methoxy-2,3,4,4a, 5, ^-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (4-Chlorphenyl )-7-methoxy-2,5,4, 4a, 5* ^-hexahydro-1H- indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Chlorphenyl )-8-methoxy-2,3,4,4a, 5, ^-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

/27 609830/0856

5- (3-Chlorphenyl )-8-methoxy-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (4-Chlorphenyl) -S-methoxy^, 3, 4,4a, 5, ^-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5, ^b-hexahydro-iH-indeno /T,2-b7pyridin

5-(3-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-iH-indeno /T,2-b7pyridin

5.(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,^-hexahydro-IH-indeno /T,2-b7pyridin /

5-(2-Chlorphenyl)-8-hydroxy-2,3,4,4a,5> ^-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5_ (3-Chlorphenyl) -8-hydroxy-2,3> ^j ¹^a, 5 j 9^>-hexahydro- iH-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(4_Chlorphenyl)-8-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexähydrp-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Chlorphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T', 2-b7pyridin

5-(3-Chlorphenyl)-7-chlor~2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(4-Chlorphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-iH-Indene /T,2-b7pyridin

5-(2-Chlorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-iH-indeno /T,2-bypyridin _;

■5-(3-Chlorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro«1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(4-Chlorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno

/T,2-b_7pyridin

/28

60 98 30/085

5- (2-Fluorphenyl )-7-methoxy-2,3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(3-Pluorphenyl )-7-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b

5-(2-Pluorphenyl )-8-methoxy-2,3, 4, 4a, 5, ^-hexahydro- 1H- indeno /T,2-b7pyridin

5-(3-Fluorphenyl )-8-methoxy-2,3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(4-Fluorphenyl )-8-methoxy-2,3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Fluorphenyl )-7-hydroxy-2,3, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(3-Fluorphenyl )-7-hydroxy-2,3, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (4-Fluor phenyl) -7-hydroxy-2,5,4, 4a,-5* 9b-hexahydro- 1H-indeno ₃ 2-b7pyridin

5- (2-Fluorphenyl )-8-hydroxy-2,5, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1 H- indeno /T, 2-b7pyridin

5- (3-Fluorphenyl )-8-hydroxy-2,3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1 H-indeno /T, 2-b7pyridin

5- (4-Fluor phenyl )-8-hydroxy-2, j5, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5- (2-Fluorphenyl) -7-chlor-2,5,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

5- (3-Fluor phenyl) -7-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno

/T,2-b7pyridin

/29

609830/0856

5- (4-Fluorphenyl)-7-chlor-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

5-(2-Fluorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin ·

5-(3-Fluorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(4-Fluorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

5-(2-Fluorphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/ϊ,2-b7pyridin

5-(3-Fluorphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

5-(4-Fluorphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-jb7pyridin

5-(2-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,^-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

5-(3-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,gb-hexahydro-IH-indeno/T, 2-b7pyridin

5-(2-Methylphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H- · indeno/T,2-b7pyridin

5-(3-Methylphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

5-(4-Methylphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

5-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

5- (3-Ti'ii'luormethyl phenyl) -6,7-dimethoxy-2,3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-1H-indeno/i,2-b7pyridin

609830/0856

5- (4-Trifluormethylphenyl )-6, 7-<*imethoxy-2, 3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

5- (2-Aminophenyl )-6,7-dimethoxy-2, 3, 4,4a, 5,9b-hexah"dro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin

5- (3-Aminophenyl )-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/ΐ, 2-b/ pyridin

l-Methyl-5- (4-aminophenyl) -7-raethoxy-2,3 _# 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [l,2-bjpyridin

l-Methyl-5- (3-aminophenyl) -7-methoxy-2 , 3 ,4, 4a /5, 9b-hexahydro-lK-indeno [1, 2-b[ pyridin

l-Methyl-5- (2-aminophenyl )-7-rnethoxy-2, 3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-lK-indeno \1,2-bj pyridin

l-Methyl-5- (4—aminophenyl)-7-hydroxy-2, 3 ,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [l, 2-bj pyridin

l-Methyl-5- (3-aminophenyl )-7-hydroxy-2,3,4,4a, 5 , 9b-hexahydro—IH-indeno[l,2-bj pyridin

l-Methyl-5- (2-aminophenyl)-7-hydroxy-2, 3 ,4,4a, 5, 9b-hexahydro-lK-indeno [l, 2-b| pyridin

l-Methyl-5- (4-aminophenyl) -3-methoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno {l, 2~tJ pyridin

l-Methyl-5- (3—arainophenyl )-8-methoxy-2, 3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno[1,2-bj pyridin

l-iiethyl-5- (2-aminophenyl)-8-methoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indenp [l, 2-jbJ pyridin

l-Methyl-5- (4-aminophenyl )-S-hydroxy-2, 3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno JT, 2-bj pyridin

l-Methyl-5- (3-aminophenyl)-8-hydroxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH indeno [Γ, 2^bf pyridin

l-Methyl-5- (2-aminophenyl) -3-hydroxy-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lK indeno [1, 2-JJ pyridin

609830/0856

1-Methyl-5-(4-aminophenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/ϊ, 2-b7pyridin

1^Methyl-5-(5-aminophenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-(2-aminophenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin

1-Methyl-5-(4-aminophenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-(3-aminophenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indenq/T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-(2-aminophenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indenq/T, 2-b_7pyridin

l-Metliyl-5- (4-hydroxyphenyl) -7-chlor~2, 3,4, 4a, 5, 9b-liexaliydro-lK-indeno [T, 2-bf pyridin

l-IIethyl-5- (3-hydroxyphenyl) -7-chlor-2 ,-3,4, 4a, 5, 9b-Tiexahydro-lH-indeno |ΐ/2-^ pyridin

l-Methyl-5- (2-hydroxyphenyl) -7-ChIOr-^ _# 3,4,4a, 5, 9b-h.exaliydro-lH-inceno JT, 2^bj pyridin

l-Methyl-5-(4-hydroxyphenyl)-S-chlor-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-lH-indeno (I₁ 2-bj pyridin

l-Methyl-5-(3-hydroxyphenyl)-S-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno |X_# 2-b] pyridin

l-Methyl-5- (2-hydroxyphenyl)-S-chlor-2, 3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-3.H-indeno [l, 2-bj pyridin

l-Methyl-5-(4-methoxyphenyl}-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno [Ϊ,2-^ pyridin

l-Methyl-5-(3-methoxyphenyl)~7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno [Ϊ,2-b{ pyridin

l-Methyl-5-(2-methoxyphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a ₅ 5,9b-hexahydro-lH-indeno [l#2-bj pyridin

6 098 3 0 /[-I 5

l-Methyl-5- (4-methoxyphenyl) -8-cialor-2,3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T,2-b| pyridin

l-Methyl-5- (3~methoxyphenyl) -8-chlor-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T, 2-bj pyrrdin

l-Methyl-5- (2-methoxyphenyl) -3-chlor-2, 3,4, 4a, 5, Sb-hexahydro-lH-indeno [Ϊ,2~b[ pyridin

l-Methyl-5- (4~methylphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro~lH-indeno [I,2-fc[ pyridin

l-Kethyl-5- (3-lie thy !phenyl) -7-chlor-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-•indeno [1,2-b| pyridin

1-Methyl-5- (2-methylphenyl) -7-"chlor-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno [Γ, 2-b{ jjyridin

l-Methyl-5- (4-methylphenyl) -8-chlor-2 , 3 , 4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno Jl_-, 2-b| pyridin

l-Methyl-5- (3-methylphenyl) -8-chlor-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [l,2-b] pyridin

l-Methyl-5~ (2-methylphenyl) -8-chlor-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno [l, 2-bj xsyridin .... ..._ ..- _

l-Methyl-5- (4—me thy lphenyl) -7-methoxy-2, 3,4, 4a,5 , 9b-hexahydro-lH·· indeno [I, 2-b] pyridin

l-Methyl-5- (3-methy !phenyl) - 7-methoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T, 2-bJ pyridin

l-Methyl-5- (2-methylphenyl)-7-methoxy-2, 3, 4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno [I, 2-b] pyridin

l-Methyl-5- (4-methylphenyl) -8-methoxy-2 , 3 , 4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lE-indeno [1, 2-bj pyridin

l-Methyl-5- (3-methy lphenyl) -3-methoxy-2 , 3 , 4, 4a , 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno (T, 2-b{ pyridin

l-Methyl-5- (2-rnethy!phenyl) -8-:r,ethoxy-2, 3, 4, 4a, 5 , Sb-hexahydro-lH-indeno [X, 2-^] pyridin

/33

609830/0856

l-Methyl-5~(4-methylphenyl) -7-hydroxy-2, 3,4,4a,5, 9b~hexahydrö-lH-indeno (T,2-b{ pyridin

l-Methyl-5- (3-methy!phenyl)-7-hydroxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T, 2-b] pyridin .

l-Methyl-5- (2-inethylphenyl)-7-hydroxy-2, 3 ,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno (T, 2-b| pyridin

l-Methyl-5-(4-methy!phenyl)-8-hydroxy-2,3,4 ,.4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno [l / 2-bl pyridin

l-Methyl-5- (3-methylphenyl) -3-hydroxy-2, 3 ,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [1,2-h} pyridin

l-Methyl-5- (2-mathy!phenyl) -8-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 5,^b-hexahydro-lH-indeno |l.».-2-fc[ pyridin ■

-a, 5,²^, *&, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /i,2-b7pyridin

1-Methyl-5-phenyl-8-methoxy-2,3_J, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin . . .

1-Methyl-5-phenyl-7-hydroxy-2,3, ^* ²^a, 5,9b-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin ■

1-Methyl-5-phenyl-8-hydroxy-2,3,^* ^a,5,^-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin .

1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-2₃ J₃ 4,4a, 5,9t>-hexahydro-1H-indeno ,2-b7pyridin

1-Methyl-5-phenyl-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno · /T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-thienyl-7-methoxy-2,3,4,4a,5,^-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-thienyl-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9t>-hexahydro-1H-indeno ,2-b7pyridin

/34

609830/0856

1 -Methyl -^-thienyl-T-hydroxy-^, 3,4,4a, 5,^-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

^, 3, 4,4a, 5, ^-hexahydro- 1H-indeno /T,2-b7pyridin

-^, 3, 4,4a, 5, ^-hexahydro-1H-indeno /T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-thienyl-8-chlor-2,3,4,4a, 5, ^-hexahydro-1H-indeno /T, 2-b7pyridin

l-Methyl-5- (2-trif luor me thy !phenyl) -V-rnathoxy-2 , 3,4,4a, 5, 9bhexahydro-lH-indeno JT,2-b] pyridin

l-Methyl-5- (3-trif luoriaethy!phenyl) -7-raethoxy-2, 3,4, 4a, 5 , 9bhexahydro-lH-indeno (T,2-b| pyridin

l-Methyl-5- (4-trif luormethy!phenyl) -7-methoxy-2, 3,4, 4a, 5 , 9bhexahydro-lH-indeno [Ϊ,2-b]pyridin

l-Methyl-5- (2-trif luormethy !phenyl) -8-raethoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9bhexahydro-lH-indeno {T,2-bJ pyridin

l-Methyl-5- (3-trif luormethylphenyl) -3-methoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9bhexahydro-lK-indeno jT_# 2-b[ pyridin

l-Methyl-5- (4-trif luormethy !phenyl) -S-methoxy-2 , 3 ,4, 4a, 5 , 9bhexahydro-lH-indeno \l_t 2-b] pyridin

l-Methyl-5- ( 2-trif luormethy !phenyl) -7-hydroxy-2, 3,4, 4a, 5 , 9bhexahydro-lH-indeno |T,2-bj pyridin

.l-Methyl-5- (3-trif luormethy lphenyl) -7-hydroxy-2, 3.4,4a, 5 , 9bhexahydro-lH-indeno [T,2-bJpyridin

l-Methyl-5- (4-trif luormethy lphenyl) -7-hydroxy-2, 3,4,4a, 5 /9bhexahydro-lH-indeno [1,2-bJ pyridin

l-Methyl-5- (2-trif luormethy !phenyl) -8-hydroxy-2, 3,4, 4a, 5, 9bhexahydro-lH-indeno [l,2^b[ pyridin

l-Methyl-5- (3-trif luormethy !phenyl) ~8-hydroxi'-2, 3,4, 4a, 5, 9bhexahydro-lH-indeno [T, 2—b{ pyridin

609830/0856

- .55 -

l-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-8-hydroxy-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-lH-indeno[1,2-bjpyridin

1 -Methyl-5- (2-tri f luormethylphenyl) -7-chlor-2_J 3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-7-chlor-2,3/4,4a,5,^-hexahydro- IH-indeno/T, 2-b7pyridin

1-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indenq/T,2-b7pyridin

1 -Methyl-5- (2-trif luormethylphenyl )-8-chlor-2,3,4,4a, 5,9t»-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin

1-Methyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5> 9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-(4-trif luormethylphenyl )-8-chlor-2,3^ 4,4a,5,9t>-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin

l-Methyl-5- (2-chlorphenyl) -7-metho>r/-2; 3,4, 4a, 5, Sb-hexaiiydro-lH-indenoJT,2-b| pyridin .

l-Methyl-5- (3-chlorphenyl) -7-niethoxy-2, 3 ,4, 4a, 5, 9b-hexaliydro-lH-indeno Q.,2-bjpyridin "

l-Methyl-5- (4-chlorphsnyl)-7~methoxy-2 ,3,4,4a, 5, 9b-liex.3 indeno[1,2-bj pyridin

l-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-3~methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH~ indeno [l,2-b]pyridin

l-Methyl-5-(3-chlorphenyl)-8-methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno Jl,2-bjpyridin

l-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-8~methoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno[1,2-b[ pyridin

l-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro~lH-indenoJT,2-b[ pyridin

l-Iiathyl-5-(3-chlorphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno [l,2-b[ pyridin

609830/085S

l-Methyl-5- (4-chlorphenyi)-7-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-iE« Lndeno \1 , 2-^ pyridin

l-Methyl-5- (2-chlorphenyl) -S-hydroxy-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-iH-indeno [i,2-b] pyridin

l-Methyl-5- (3-chlorphenyl)-8-hydroxy-2 ,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-lH-indeno Jl,2-bj pyridin

l-Methyl-5- (4-chlorphenyl) -8-hydroxy-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T₁ 2-b] pyridin

l-Methyl-5- (2-chlorphenyl) -7-chlor-2, 3 , 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-l:iindeno [l, 2-bJ pyridin

l-Methyl-5- (3-chlorphenyl) -7-chlor-2 , 3 , 4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno [Ϊ, 2-^ pyridin

l-Methyl-5- (4-chlorphenyl)-7-chlor-2, 3,4, 4a, 5, Sb-hexahydro-lH- -indeno \±, 2~^ pyridin

l~Methyl-5- (2-chlorphenyl) -S-chlor-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno [l/2-b| pyridin l-Methyl-5- (3-chlorphenyl) -S-chlor-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-nexahydro-lH-indeno ll»2-bj pyridin

l-Methyl-5- (4-chlorphenyl)-S-chlor-2, 3 , 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno[l,2-bJpyridin

l-Methyl-5- (2-f luorphenyl) -7-methoxy-2 , 3 ,4, 4a , 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [l, 2-bJ pyridin

l-Methyl-5- (3-f luorphenyl) -7-methoxy-2 ·, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lII-indeno [T,2-bj pyridin

l-Methyl-5- (4-f luorphenyl) -7-methoxy-2 , 3 , 4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lH-indeno J_l, 2-bJ pyridin

l-Methyl-5- (2-f luorphenyl) -3-methoxy-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeho {T,2-bj pyridin

l-Methyl-5- (3-f luorphenyl) -3-raethoxy-2 , 3 , 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [I,2-b| pyridin

l-Methyl-5- (4—f luorphenyl) -S-inethoxy-2, 3 , 4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lU-indeno [l, 2-S[ pyridin

609830/0856

l-Methyl-5-(2-fluorphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydrc-lH-indeno [l,2-b[ pyricin

l-Methyl-5-(3-fluorphenyl)-7-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lE-indeno [l, 2-t[ pyridin

l-Methyl-5- (4-f luorphenyl) -7-hydroxy-2 , 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-indeno [T₁ 2-b] pyridin

l-Methyl-5-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno [T/ 2-bj pyridin

l-Methyl-5-(3-fluorphenyl)-S-hydroxy-2,3,4/4a,5,9b-hexahydro~lH-indeno [l,2-bJ pyridin

l-Methyl-5- (4-f luorphenyl) -8-hydroxy-2 , 3 , 4, 4a, 5 , 9b-hexahydro-lI-I-indeno [1,2-bjpyridin

l-Hethyl-5-(2-fluorphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno[l,2-^ pyridin

l-Methyl-5-(3-fluorphenyl)-7-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lK-indeno jl,2-ib| pyridin

l-Methyl-5-(4—fluorphenyl)-7~chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahyd.ro-IH-i— —I

indeno [2-, 2-b] pyridin

l-14ethyl-5-(2-fluorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-iH-indeno (l, 2-bj pyridin

l-Methyl-5-(3-fluorphenyl)-8-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno [1, 2-b[ pyridin

l-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-3-chlor-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-lH-indeno {T, 2-b| pyridin

1-Methyl-5-(2-fluorphenyl )-6,7-dimethoxy-2, J>, 4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin

1-Methyl-5-(3-fluorphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin

1-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno/T, 2-b7pyridin

/38

δ 08830/0856

l-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-6, 7-dimethoxy-2 ,3,4,4a,5,9b-hexahydrolH-indeno |ΐ, 2-bj pyridin

l-Methyl-5- (3-chlorphenyl) -6, 7-dimethoxy-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydrolH-indeno |l, 2-bf p"yridin

l-Methyl-5- (4-chlorphenyl) -6, 7-dimethoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydrolH-indeno [l, 2-bj pyridin

l-Methyl-5- (2-me thy !phenyl) -6 , 7-dimethoxy-2, 3 ,4, 4a, 5, 9b-hexahydrolll-indeno [1, 2-bj pyridin

l-Methyl-5- (3-methylphenyl) -6, 7-dimethoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydrclH-indeno-[l, 2-bl pyridin

l-Methyl-5- (4-methylphenyl) -6, 7-dimethp>cy-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydrolH-indeno |l / 2-b| pyridin

l-Methyl-5- (2-tr if luorme thy lphenyl) -6, 7-dimethoxy-2, 3, 4, 4a, 5, 9bhexahydro-lH-indeno [l,2-b[ pyridin

l-Methyl-5- (3-trif luormethylphenyl) -6, 7-diraethoxy-2, 3,4,4a, 5 , 9bhexahydro-lH-indeno [1,2-b) pyridin

l-Methyl-5- (4-fcr if luormethy !phenyl) -6 , 7-dimethoxy-2, 3,4, 4a, 5 , 9bhexahydro-lH-indeno [1,2-b[ pyridin

l-Methyl-5- ( 2-arainophenyl) -6 , 7-dimethoxy-2 ,3,4 /4a, 5 , 9b-hexahydrolH-indeno j 1, 2-b| pyridin

l-Methyl-5- (3-aroinophenyl) -6, 7-dimethoxy-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydrolH-indeno Ji^, 2-bj pyrid5.n

l-Methyl-5- (4—aminophenyi) -6, 7-diirtethoxy-2, 3,4, 4a, 5 , 9b-hexahydrolH-indeno JT, 2-^ pyridin

/39

609830/0856

— 59 -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen drei asymmetrische Kohlenstoffatome. Das bedeutet, daß z.B. bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach dem unter b) genannten Verfahren acht stereoisomere Verbindungen resultieren. Die Erfindung beinhaltet demnach alle Verbindungen der"allgemeinen Formel I unabhängig von der sterischen Anordnung am 4a-, 5- oder ^-Kohlenstoffatom. Reine Razemate, worin die Anordnung der Substituenten an den Kohlenstoffatomen 4a, 5 unä 9b zueinander einheitlich ist, lassen sich aus dem Isomerengemisch z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder auch durch Säulen- oder präparative Dünnschichtchromatographie gewinnen und aus ihnen die optisch reinen Verbindungen nach allgemein üblichen Verfahren z.B. durch Behandlung mit optisch aktiven Säuren wie z.B. L-Weinsäure.

Wird das Verfahren a) gewählt, so erhält man sterisch einheitliche all - cis-Verbindungen, da bei der Hydrierung von XI zu XII quantitativ die H₂, ,H^-cis-, H₁^, Hq^-eis-Verbindungen XII resultieren und die nachfolgenden-Operationen die sterischen Zentren am 4a-} 5"und 9b-Kohlenstoffatom unangetastet lassen, so daß man einheitliche Hi, , H^-cis-, H₂, ,Hg-J₃^'cis-Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält. Gezielt lassen sich auch sterisch einheitliche Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Hj, ,Η,--trans, H₂, ,Hg^-cis-Anordnung synthetisieren. Dabei kann man so vorgehen, daß man Verbindungen XII oder XIII mit Η^_&Ηρ--cis-, H₂, Hqn-cis-Konfiguration im alkalischen Medium z.B. mit KOH in n-Butanol behandelt. Es resultieiendabei die Aminosäuren XXVIII, die nach den üblichen Methoden wieder zu den Laktamen XII mit H₂, ,Hc-trans-H^ ,Hg_b-cis-Anordnung cyclisiert werden. Die nachfolgenden chemischen Umsetzungen berühren die Stereoehemie an den Kohlenstoffatomen 4a, 5 und 9b nicht., so daß man einheitliche Verbindungen der Formel I mit H₂, H^-trans-, H₂, Anordnung erhält.

/40 "60 9830/0 85 6

- 4σ -

XIII

XXVIII

XIII

I (H, .H₁--trans, H

-eis)

Die Verbindungen mit der selben sterischen Anordnung erhält" man auch dann, wenn man die sterisch einheitlichen Verbindungen der Formel I mit H₄ , H^-cis-, H₄ ,H_Q, _rcis-j die nach dem Verfahren a) hergestellt wurden, unter thermodynamischerKontrolle isomerisiert. Das gelingt mit einer starken Base wie z.B. Alkoholaten, Alkalihydroxyden oder tertiären Aminen in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Alkoholen, wobei sich die Behandlung mit Kaliumhydroxid in n-Butanol bei Temperaturen zwischen 6o° und 150⁰C als vorteilhaft erwiesen hat.

Die Überführung der freien Amine in die physiologisch verträglichen Salze erfolgt nach bekannten Methoden. Als Salze kommen z.B. in Betracht: Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Lactat, Citrat*

/41

60983Ü/0856

BeisDxel 1:

4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 1-Methyl-5-phenyl-2,3,4,4a₅5,9bhexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin

a) 4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 1-Methyl-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H~indeno[1,2-b]pyridin-2-on 10 niM 4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 5-Phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexah.ydiO-1H-indeno[1,2-b]pyridin-2-on werden in Toluol vorgelegt und mit 25 mM Natriumamid versetzt und anschließend 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach, dem Abkühlen auf 40°C werden 25 mM Methyljodid, gelöst in 10 ml Toluol, zugetropft und die Reaktionslösung 1 Stunde bei 50 C gehalten, dann auf 80 C erwärmt und bei dieser Temperatur ebenfalls 1 Stunde gehalten und anschließend 1,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wix°d mit Wasser das überschüssige Natriumamid zersetzt, die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält ein helles Öl, das bald kristallisiert. P: 156 - 158°C

Auf dem gleichen ¥eg wurden die folgenden N-Alkyl-hexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin-2-one hergestellt:

4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 1-Methyl-5-(4-rnethylphenyl)-2,3, 4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno[1,2-b]-pyridin-2-on F: 128 - 130°C

4a(S,R); 5(S,r); 9b(s,R) 1~Methyl-5-(4-chlorpheriyl)-2,3, 4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin-2-on F: 196 - 198°C

609830/0858

4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 1-Methyl-5-phenyl-6,7-diinethoxy-2 , 3, 4 , 4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno[ 1 ,2-b]pyridin-2-on P: 188 - 19O°C

b) 4a(S,R); 5(S,R); 9b(s,R) 1-Methyl-5-pb.en.yl-2,3,4,4a, 5 ,9bhexahydro-1H-indeno[1,2-bJpyridin

0,0325 MoI 4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 1-Methyl-5-phenyl-2, 3 , 4, 4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno[1 ,2-b]pyridin-2-on werden in" 100 ml Äther suspendiert und zu einer Lösung von 0,05 Mol Lithiumaluminiurnliydrid in 100 ml Äther gegeben. Es wird sechs Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen das überschüssige Hydrid mit Essigester zersetzt. Die Lösung wird dann mit ¥asser und 2 η Natronlauge versetzt, eine halbe Stunde gerührt und abgesaugt. Nach Zugabe von Äther wird die organische Phase einige Male mit lasser gewaschen getrocknet und eingeengt. F: 249 - 257°C (HCl)

Aus den zugrunde liegenden Laktam-in werden auf dem gleichen ¥eg die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 2:

4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 1-Methyl-5-(4-methylphenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro™1H-indeno[ 1 ,2-b]pyridin F: 244 - 246°C (HCl)

Beispiel 3s

4a(S,R); 5(S₁R)* 9b(S,R)1-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2,3,4,4a, s 9b-hexahydro-1H-indeno[1 ,2-fo]pyridin

Ft 274 - 275°C (HCl) .

■60983Q/naSß

Beispiel 4:

4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 5-(4-Aminophenyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-indeno[i,2-b]pyridin F: 294 - 297°C (HCl)

Beispiel 5s

4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 5-(4-Chlorphenyl)-6,7-dimethoxy-2 , 3 , 4 , 4a, 5 . 9b-hexahydro-1 H-inden.o[ 1 , 2-b] pyridin F: 263 - 266°C (HCl)

Beispiel 6:

4a(S,R); 5(S₅R); 9b(S,R) 5-(4-Aminophenyl)-6,7-dimethoxy-2,3 4,4a,5>9b-hexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin F: 237 - 240°C (2 HCl)

Beispiel 7* " -

4a(s,R); 5(S₁R);" 9b(S,R) 5-·( 3-Arainophenyl) -2, 3 , 4, 4a, hydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin F: 305 - 3O8°C (2 HCl)

Beispiel 8:

4a(s,R); 5(S,R); 9b(S,R) 1-Methyl-5-phenyl-6,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1Ii-indeno[1,2-b]pyridin F: 268 - 270⁰C (HCl)

Beispiel 9:

4a(S,R); 5(R,S); 9b(s,R) 5-(2-Trifluormethy!phenyl)-2,3,4,4a,5,

9b-hexahydi"o-1H-indeno[ 1 , 2-b]pyridin F: 226 - 230^OC (HCl)

609830/0056

Beispiel 10:

4a(S,R); 5(S,R); 9b(S,R) 5-Phenyl-o,7-dimethoxy-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin Fj 23k - 236⁰C (HCl)

Beispiel 11:

4a(S,R); 5(R,S); 9b(S,R) 5-(3-Pyridyl)-6,7-dimethoxy-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno[ 1 ,2-b]pyridin F: 263 - 265°C (HCl)

Beispiel 12:

4a(S,R); 5(S₅R); 9b(S,R) 5-Thienyl-2 , 3 , 4 , 4a, 5 , 9b-liexahydro-1H-indeno[i ,2-b]pyridin F: 201 - 2O3°C (HCl)

Beispiel 13:

4a(S,R); 5(S₅R); 9b(S,R) 5-(4-Amino-3-clilorphenyl)-2,3,4,4a, 5 , 9b-hexahydro-IH-indenc^ 1 , 2-b]py:ridin F: 227 - 229°C ( 2 HCl)

Beispiel i4: '

4a(S,R); 5(R,S); 9b(s,R) 1-Methyl-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-indeno[i,2-b]pyridin 0,05 Mol des unter 1 b hergestellten Amins werden zusammen mit 150 ml n-Butanol und 150 g Kaliumhydroxid zehn Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem AblcühJ.en verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äther, wäscht die Ätherphase mehrmals mit Wasser, trocknet und engt ein. F: 254 - 255°C (HCl) ■ /45

609830/0856

Wie in Beispiel 14 beschrieben werden aus den zugrunde liegenden Hexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin die folgenden Stereoisomeren hergestellt

Beispiel 15s

4a(S,R); 5(r,s); 9b(S,R) 1-Methyl-5-(4-methylphenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin F: 250 - 252°C (HCl)

Beispiel 16:

4a(s,R); 5(R,S); 9b(S,R) 1 -Methyl-5-(4-chlorphenyl) -2 , 3 , 4 ,.4a, 5,9b-hexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin. Amorph, NMR (T) : N-CH : 2,2(s); CH-N:3,1 (d,J = 5 Hz)

CH-C : 4,4 (d,J = 11 Hz)

Beispiel 17: ■ ·

4a(S,R); 5(R,S); 9b(S,R) 5-(4-Aminophenyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin F: 325 - 328°C (2 HCl)

Beispiel 18:

4a(S,R); 5 (R,S); 9b(S,R) 5-(3-Aminophenyl)-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-indeno[ 1 ,2-b]pyridin F:· 262 - 265^OC (2 HCl)

Beispiel 19:

4a(S,R); 5(R,S); 9b(S,R) 1-Methyl-5-phenyl-T-methoxy-8-hydroxy-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-indeno[1,2-b]pyridin

F: 254 - 257°C (HCl) /45

609830/08

Im folgenden sind Ausgangsstoffe beschrieben, die für die Beispiele 2, 6, 7, 9, 11, 12 und 13 hergestellt wurden:

R-

H	H	4-CH₅-C₆H₄	195	- 198°C
OCH₅	OCH₅	4-NO₂-C₆H₄	308	- 310⁰C
H	H	3-NO₂-C₆H₄	226	°c
H	H	2-Ci₅-C₆H₄	253	- 255⁰C
OCH₅	OCH₅	3-Pyridyl	248	- 250⁰C
H	H	Thienyl	218	- 222⁰C
H	H	4-N0 -3-Cl-OrH	288	- 291⁰C

R<

N

R'

609830/0 8

-.47 -

R² R³ Ρ"

H	H	4-CH₃-C₆H₄ .	231 - 233°C
OCH₃	OCH₃	4-NH₂-C₆H₄	268 - 27O⁰C
H	H	3-NH₂-C₆H₄	230 - 232^QC
H	H	2-CF₃-C₆H₄	194 - 197°C
OCH₃	OCH₃	3-Pyridyl	229 - 232^OC
H	H	Thienyl	197"- 199⁰C
H .	H		267 - 271^Qc





4-NH„-3-Cl-C<#,

609830/08 5 6

Claims

PATENTANSPRUCHS:

R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

Halogen, eine Hydroxy- oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellen,

R-^ einen Benzolrest, der mit Halogen, einer Hydroxy-, Nitro-, einer Amino- oder einer durch ein oder zwei aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit zwei bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch in einen heterocyclischen Ring eingeschlossen sein kann, substituierten Aminogrupps, einer Acylaminogruppe, einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einer Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituiert ist, oder "den Py rid in- oder Thiophenrest und, v?enn v;enigster.s

1 ρ kleiner der Reste R,R und R nicht Viasserstoff ist, auch den Benzolrest bedeutet und

098^0/0856

R Wasserstoff oder einen gesättigten, ungesättigten,.

geradkettigen oder verzweigten aliphatischen oder ge-' .sättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen. oder eyeloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstofffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt, .

sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

2) 4a(S,R);

hexahydro-1H-indeno/T,2-b7pyridin -*:"..-

4a(S,R)', 5(R,S); 9b(S,R) 1-Methyl-5-(4-methylphenyl)-2,3^>^a, 5,9b-hexahydro-1H-indenq/T,2-b7pyridin

4) 4a(S,R)i

hexahydro-1H-indeno/T,2-b_7pyridin

5) 4a(S,R), 5(R,S); 9b(S,R) 5-(4-Aminophenyl )-7~niethOxy-2,3^_i 4a, 5,9b-hexahydro-1H~indenq/T, 2-b7pyridin

6) 4a S,R); 5(R,S); 9b(S,R) 5-(4-Aminophenyl)-7-chlor-2,3,4,4a, —5*^f. b-hexahydro-IH-indenq/T, 2-t>7pyridin

7) Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-1H-indeno^/T, 2-b7pyridlnen der allgemeinen Formel I,

worin

12

R und R gleich oder verschieden sind und Viasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit einem

; /50

3 3 3 S 3 ö / C 8 5 S - - "■" - -^:- '

HOE 75/F 007

bis sechs Kohlenstoffatomen darstellen,

R^ einen Benzolrest, der mit Halogen, einer Hydroxy-, Nitro-j -einer Amino- oder einer durch ein oder zwei aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit zwei bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch in einen heterocyclischen Ring eingeschlossen sein kann, substituierten Aminogruppe, einer Acylaminogruppe, einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einer Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituiert ist, oder den Pyridin- oder Thiophenrest und, wenn we-

1 ? 4 nigstens einer der Reste R , R und R nicht Wasserstoff ist, auch den Benzolrest bedeutet und

R Wasserstoff oder einen gesättigten, ungesättigten, .geradkettigen oder verzweigten aliphatischen oder gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel II

II

reduziert,

b) Verbindungen der allgemeinen Formel III unter Abspaltung von HX

609830/08 5.6

HOE 75/007

III

eyclisiert

c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV a oder IV b hydriert

R-

IV b

d) Verbindungen der allgemeinen Formel V ■1 O

unter reduktiven Bedingungen in Gegenwart des betreffenden

Amins R-NH cyclisiert, -.__Λ

2 /52

G Ü 9 8 3 ü / u y 5 6

HOE 75/F 007

e) Verbindungen der allgemeinen Formel VI

VI

unter Wasserabspaltung cyclisiert,

f) in Verbindungen der allgemeinen Formel VII

VII

durch Alkylierung den Substituenten R einführt, g) in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

VIII

R-

1 P

die Substituenten R und R einführt,

h) sofern R^ den Phenylring darstellt, diesen Phenylring nach träglich substituiert,

1 ? 4
i) einen Rest R , R", R oder gegebenenfalls am Phenylring in 5-Stellung vorhandene Substituenten so verändert, daß weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, oder

B 0 9 8 3 0 / C- « 5 6

HOE 75/F 007

k) in Verbindungen der allgemeinen Formel I die Stellung von "Br epimerisiert.

8) Verfahren zur Darstellung von j5-(Indan-1-on-2-yl )propion-'säure der allgemeinen Formel IX,

COOH

IX

worin
R¹ und R^J

R-

gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder eine Alkyl- oder AIkoxygruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen darstellen,

einen Phenylrest, der mit Halogen, einer Hydroxy-, Nitro-, einer Amino oder einer durch ein oder zwei aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste mit zwei bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom auch in einen heterocyclischen Ring eingeschlossen sein kann, substituierten Aminogruppe, einer Acylaminogruppe, einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder einer Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, oder den Pyridin- oder Thiophenrest darstellt,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel X

309830/0856

HOE 75/F 007

R' X

COOH

IX

zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX hydrolysiert.

9) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antidepressiver Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.

10) Arzneimittel mit^antidepressiver V/irkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

11) Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I in Antidepressiva oder als Antidepressivum.

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