DE2458808A1 - Derivate des l-phenoxy-3-amino- propan-2-ols und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Derivate des l-phenoxy-3-amino- propan-2-ols und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2458808A1 DE19742458808 DE2458808A DE2458808A1 DE 2458808 A1 DE2458808 A1 DE 2458808A1 DE 19742458808 DE19742458808 DE 19742458808 DE 2458808 A DE2458808 A DE 2458808A DE 2458808 A1 DE2458808 A1 DE 2458808A1
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Rolf-Eberhard Dr Nitz
Thomas Dr Raabe
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Description

Derivate des l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ols und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wertvolle Derivate des l-Phenoxy-3-amino~propan-2-ols der allgemeinen Formel I
I τ- 0-CH0-CH-CH0WI-X
Δ I Δ
OH
worin X - -
Αη3-.ο
<CH3>n
odei1
CH.
OH
(CIVn
bedeuten,*
η für 1, 2 oder 3 steht
und der Phenylkern I auch ein-, zwei- oder dreifach, insbesondere durch Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Benzyloxy, Phenyl, Halogen oder den ReSt-NR1R9, wobei R1 für Alkyl oder Acyl und R0 für Wasserstoff oder Alkyl steht, substituiert sein kann, deren Aldehyd-Kondensations-
609827/0932
- 2 - Ref. 2985
produkten und Säureadditionssalzen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Substituenten des Phenylkerns I können, gleich oder verschieden sein.
Verbindungen mit X = -CE-Cll^rCU-f^^ werden bevorzugt.
CH3 i
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mögliche Stereoisomere und optisch aktive Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere das Racemat, verstanden.
Die Substituenten des Phenylkerns I-besitzen insbesondere folgende Bedeutung:
Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, tert.-Butyl;
Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, vorzugsweise Vinyl, Allyl, Methallyl, Crotyl;
Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, ζ. Β, Progargyl; Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis.8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl;
Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise Cyclopentenyl;
Alkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, Alkenyloxy und Alkinyloxy mit jeweils bis zu 5 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy, Ä'thoxy,
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- 3 - Ref. 2985
η- und i-Propoxy, Butoxy, n-Pentyloxy, n-Octylpxy, Allyloxy, ' Methallyloxy, Propargyloxy, Benzyloxy. (
Halogen: vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom. Alkylreste für R-- oder R„ besitzen vorzugsweise 1 bis 2 C-Atome.
Unter dem Acylrest für R1 wird der sich von einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure ableitende aryl- oder alky],-substituierte Carbonylrest mit bis zu 11 C-Atomen verstanden, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl7 Naphthoyl, Phenylacetyl, vorzugsweise jedoch Acetyl oder Benzoyl.
CiIo) besitzt, insbesondere folgende Bedeutung: ^] . ^ n
4-Methyl-pyridyl, 6-Methyl-pyridyl, 2,6-Dimethyl-pyridyl, 4 , 5-Dimethyl-pyridyl, 4, 6-Dimethyl-py.ridyl, 2 } 4-Dimethylpyridyl, 2,4,6-Trimethyl-pyridyl.
Die Aldehyd-Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Oxazolidine der Formel II
II
J<3
die bei der Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Aldehyd der Formel
R3 - CHO ·
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- 4 - Ref. -2985
in welcher Jt3 Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, gebildet werden.
Zur Bildung von Salzen mit den Verbindungen der allge-r meinen Formel I sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphor-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Citronen-,· Adipin- oder Naphthalin·* 1,5-disulfonsäure,. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt.
Die Phenylkerne I der folgenden Forrnelbilder können, wie vorstehend bei der allgemeinen Formel I angegeben, substituiert sein.
Zur Herstellung der Verbindungen der nilgemeinen Formel I wird ein l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ol der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Abspaltung von H-Y zu einer erfindungsgemäßen Verbindung I umgesetzt:
ff T Vo-CH0-CII-CII0-NH0 + Y-X > ff J Vo-CII0-CH-CII0-NH-X
OH V-J/ OH
III IV
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2A5S808
-5- Ref. 2985
Hierbei hat X die bereits genannte Bedeutung und Y bedeutet Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und sofern Λ XU1 _c = CI-I - C-t&>* , x steht, auch -OH, OK
ι ti j -Η— (cn )
CH O ^> τ Jr
oder ONa.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt,·in dem die/ Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z, B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benjzol, Toluol, Xylol; Ketone z. B. Aceton, Methyl-äthylketon; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B-. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff t Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie z. B. Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole verwandt. Geeignete Alkohole sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert,-Butanol usw. Di© Reaktion wird bei Temperaturen von 20°C bis zur Bückflußtemperatur des ver-
wendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig schon bei Normaltemperatur ab.
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- 6 - Ref. 2985
Falls X für - C = CH - CO -
• k I — 3'n
steht, wird die Reaktion durch Zusatz einer Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoff beschleunigt. Beispiele für andere geeignete säuren sind Carbonsäuren wie z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Buttersäufe; Sulfonsäuren wie z. B. Benzoesulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure; Mineralsäuren wie z. B. Schwefelsäure und Phosphorsäure. Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Y = OH eingesetzt, dann genügen zur Reaktionsbeschleunigung bereits katalytische Mengen der Säure, z. B. von Essig-oder Ameisensäure, werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Y = ONa oder OK eingesetzt, dann wird etwa 1 Mol der Säure, zugefügt. Statt eine Säure zuzufügen, kann zur Reaktionsbeschleunigung auch die Verbindung der allgemeinen Formel in in Form eines Salzes, z. B. des Hydrohalogenids, eingesetzt werden. Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt, in der Y für Halogen steht, dann kann diese Verbindung der allgemeinen Formel IV auch in Form des Hydrohalogenids eingesetzt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren können die Säureadditionssalze der Verbindung I oder bei Zusatz eines Säurebindenden Mittels wie Pottasche oder Soda die freien Amine entstehen.
2459808
- 7 - Ref. 2985
Die erforderlichen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV stellen je nach der Bedeutung von X entweder Derivate des l-(3-P'yridyl)-but-2-en-ons-l der. allgemeinen Formel V oder des l-(3-Pyridyl)-butan-l-ols der allgemeinen Formel VI dar:
ν . cr cn - c^
Hai - CH - CH2- f-f!_(«,) /I
CHo OH W^ Λ n
Hierbei hat Y die bereits angegebene Bedeutung und Hai steht für Halogen, insbesondere für Chlor oder brom. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können erhalten werden, indem man entweder Methylnicotinsäureester, insbesondere die Methylnicotinsäuremethyl- oder -iithylester mit Aceton unter den Bedingungen einer alkalischen Esterkondensation oder unter analogen Bedingungen einen Essigsäureester, insbesondere den Essigsäuremethyl- oder -äthylester mit Methyl-3-acetylpyridinen umsetzt. Man erhält so das Natrium bzw. Kaliumsalz der Formel VII bzw. VIII:
NaO-C=CH-C-f^ Jl ,„TI , KO-C=CH-C-
c„3 SUn?" 3η W3- ο1 ^"(C"·
VII VIII
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Ref. 2985
Durch Hydrolyse erhält man aus diesen Salzen dio freien 2-Methylnicotinoyl -l-methyl-vinylalkohole der Formel IX, die mit dem Mothylnicotinoylaceton der Formel X tautomer sind.
Kn
CH3 Ö ^N^ ° ll O Ö 1^N
IX X
Durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IX bzw, X mit geeigneten I-Iälogenierungsmitteln, wie z. B, Thionylchlorid oder Phosphortribromid erhält man die entsprechenden 3-Halogen-l-/Methyl-pyridyl(3)/-but-2-en-one (1) der allgemeinen Formel XI
Hai-rcH-cof+ <™)
CH
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2455808
- 9 - Ref. 2985 ."
wobei TIaI für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht. Verbindungen der allgemeinen Formel VT, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XI durch Hydrierung, zweckmäfii{rerweise mit komplexen Hydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen, hergestellt werden.
Die als Ausgangsverbindungen benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel III können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII
ft I Vo-CH2-CH-CH9-HaI
X=J in " "
XII , XIII
wobei jn XIII Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, oder ein Gemisch einer Verbindung XII mit einer im Phenylkern I gleich substituierten Verbindung XIII mit Ammoniak oder Ammoniak abspaltenden Verbindungen umsetzt. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck bei Umgebungstemperatur durchgeführt und durch Wärmezufuhr, z, B. durch Erwärmen auf 70 C, beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
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- 10 - Ref. 2985
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII können durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel XIV
/ T Voll ' XIV
mit einem Epihalogenhydriri, zweckmäßigerweise mit Fpichlorhydrin oder Epibromhydrin, hergestellt werden. Je nach den Reaktionsbedingungen entsteht dabei eine Verbindung· der allgemeinen Formel XII oder XIII oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel XII und XIII, Das entstandene Reaktionsprodukt kann vor seiner weiteren Umsetzung, mit Ammoniak isoliert werden, es kann aber auch ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der aiiiemeinen Formel XV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI umgesetzt wird:
j Vo-CII0-Z + HnN-X * V χ
/ w 0H
XV XVI I
Hierin hat X die bereits genannte Bedeutung und Z bedeutet
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- 11 - Ref. 2985
-CM - OH0 oder
-CII - CH2 - Hal OH
wobei Hai für ein Halogenatom steht, insbesondere für Chlor oder Brom.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw.-suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z. ß. aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie z. B. Aceton/ Methyläthylketon; halogenlerte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chloroform., Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wie z. B. Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole verwandt. Geeignete Alkohole sind z. 13. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 20 C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen von 40 bis 5O°C ab.
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- 12 - Ref. 2985
Es kann zweckmäßig sein, die AusRanp;sverbinduny; der allgemeinen Formel XVI in einem bis ?.u 1Ofach molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel XV in gelöster bzw. suspendierter Form zu der gelösten bzw. suspendierten neaktionskomponente der. allgemeinen Formel XVI zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XV und XVI kann 1 : χ bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Verbindung der allgemeinen Formel XV eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder der allgemeinen Formel XIII oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen eingesetzt werden.
Bei der Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen •Formel XIII kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Pottasche, Soda usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XVI ist in den Beispielen beschrieben.
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Ref. 2985
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch ein Phenol der allgemeinen Formel XIV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden:
ff-\ VoH + Z-CH0NH-X
0-CHn-CH-CH0-NH-X OH
XIV
XVII
Hierin hat X die bereits genannte Bedeutung und 'Z bedeutet:
-CIT-CHn
V2
oder
-CII-CIT0-HaI
OH
wobei Hai für ein Halogenatom steht, insbesondere für Chlor oder Brom.
Auch diese Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe vie z, B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone , wie z. B. Aceton, Methylethylketon; halogenierte Kohlen-
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BAD ORiGINAL
- 14 - Ref. 2985
Wasserstoffe wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxyde wio z. B. Dimethylsulfoxyd; tertiäre Säureamide wie z. B. Dimethylformamid uid N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole verwandt.'Geeignete Alkohole sind z, B. Methanol, Äthanol; Isopropanol, tert.-Butanol usw. Wenn Z = -CH-CH0-HaI bedeutet,
. OH
wird die Reaktion meist in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pottasche, Soda, Natriumbicarbonat durchgeführt. Man kann sie auch in wäßrigen Alkalien, wie z. B. verdünnter Natron- oder Kalilauge durchführen. Die Reaktionstemperatur kann 20 bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels betragen.
Es kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindung der all-
gemeinen Formel XVII in einem bis zvi 1Ofach molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Form XIV in gelöster bzw. suspendierter Form zu der gelösten bzw. suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel XVII zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV und XVII kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen.
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- 15 - Ref. 2985
Bei der Durchführung der Reaktion kann als Verbindung dor allgemeinen Formel XVII eine -Verbindung der allgemeinen Formel XVIII oder der allgemeinen Formel XIX oder ein Gemisch dieser beiden Verbindungen eingesetzt werden.
CIl0-CH-CH0-NH-X HaI-CH0-CH-CH0-NII-X N / - ^ I
O OH
XVIII XIX
Die Verbindung der allgemeinen Formel XVIII und XIX können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit einem Epihalogenhydrin, zweckmäßigerweise mit Epichlorhydrin oder Kpibromhydrin, hergestellt werden. Je nach den R'eaktionsbedingungen' entsteht dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII oder XIX oder ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII und XIX. Das entstandene Reaktionsprodukt kann zu seiner weiteren Umsetzung isoliert werden, es kann aber auch ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen X den Rest
CII-CHo-CH-f^^
I 2 I Ί 4
CH3 OH 1
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- 16 - Ref. 2 985
bedeutet und dann somit die allgemeine Formel XX besitzen, I Λ-0-CH,, -CH-CH0 -NH-CH-CH0 -CH-r ,,
2 , 2 , 2I -H (CH )
OH CH3 OH ^N> 37n
XX
können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI, XXII oder XXIII
I V-O-CH0 -CH-CH0 -NH-C=CH-C-^\ .„ . XXI OH CH3 0 ^N^ 3 n
0-CH0 -C-CH0 -NH-C=CH-C-Tu!^ χχΐΐ
* η * ι I H(01 0 CH3 0
Vo-CH0 -C-CH0-NH-CH-CH0-CH-f^i ln„ % XXIII
0 CH3 OH ^aK
hydriert.
Zur Hydrierung werden vorteilhafterweise komplexe
Hydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid
und dergleichen verwendet. Die Reaktion wird unter den für
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Ref. 2985
diese Hydride bekannten Umsetzungsbedingungen vorgenommen, normalerweise in Alkohol oder einem Alkohol/Wassergemisch bei Kaum- oder erhöhter Temperatur, 1Z. B. unter Kochen am Rückfluß. Die Hydrierung kann in manchen Fällen auch katalytisch, z, B. unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XXI sind erfindungsgemäiie Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin X tür den Rest
steht.
XXIV
XI
?Ί V^lio-ii-C-l'pNH-C-CH-r
CHo 0
3' η
XXII
(c„ ν
XXIII
CH3 OH
509827/093 2
BAD original
— IH - T7«f 9Qi
lit?χ · &\J%
Die Umsetzung zwischen den Vorbindungen, dor allgemeinen Formel XXIV und XI bzw. XXIV und VI wird in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Chloroform, MethyLenchlorid, Dioxan usw. bei Normal- oder erhöhter Temperatur in Gegenwart von mindestens molaren Mengen säurebindender Mittel wie Pottasche oder Soda oder in Abwesenheit von säurobindenden Mitteln durchgeführt, wobei man im letzteren Falle gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen XXTI bzw.
XXIII erhält.
Die Herstellung von Vorbindungen der allgemeinen Formel
XXIV kann z. B. durch milde Oxydation der Aminopropanole III erfolgen
(! ι Yo-CH0-CII-CII0-NH,
on
III . XXIV
Aldehydkondensationsprodukte der Formel II werden, erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Aldehyd der Formel R^-CIIO, worin Ro Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z, B, Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z, B. Essigsäure odor Salzsäure und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur umsetzt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann mit Hilfe einos Schlepp-
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- 19 - . lief.
mittels, ζ. B. Henzol, durch azeotrope Destillation oder mittels eines Dohydratisierungsmittels, wie wasserfreiem Kaliumcarbonat, entfernt werden.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel T können in an sich bekannter Weise aus den Komponenten hergestellt werden. Hierbei ist die Anwendung eines Verdünnungsmittels im allgemeinen vorteilhaft, wobei man bei einem Überschuß an Säure im allgemeinen die Di-Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält. Die Mono-
Säureadditionssalze erhält man entweder durch gezielte Zugabe von nur 1 Mol Säure oder durch partielle Hydrolyse der Di-Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre \ldehydkondensationsprodukte II und ihre pharmazeutisch annehmbaren Häureadditionssalze besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften. So sind sie z, B, für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen sie zum Teil stark ausgeprägte ß-adrenolytische oder antiarrhythmische Eigenschaften. Die Verbindungen können daher für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Mischung mit pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmitteln oder Trägern als pharmazeutische Präparate verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in Form von z, B, Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen
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ORIGINAL INSPECTED
- 20 - Ref. 2985
oder Suspensionen, Kmulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolmischungen vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch, noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise Beruhigungsmittel wie z, B. Luminal, Meprobainat und Chlorpromazine; Vasodilatoren wie z. B. r.lyzeri ntrinitrat und Carbochromen, Diuretica wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel wie z. B. Dip;italis-Präparate; Hypotensionsmittel wie z. B. Itauwolfia-Alkaloide; Bronchodiiatatoren und sympathomimethische Mittel wie z. ;B. Isoprenalin und Ephedrin enthalten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen besonders bevorzugt, in denen X die Bedeutung von
-CH-CH0-CH -
^ 2 Cn
besitzt.
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Ref. 2985
Die blockierende Wirkung der erfindungsgemäßen Veri auf die ß1-Rezeptoren des Herzens und auf die ß2-Rezeptoren dea Gefäßsystems wurde wie folgt untersucht:
An Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts, wurde in einer Chloralose-Urethan-Morphin-Narkose der Blutdruck im linken Ventrikel gemessen und das Drucksignal kontinuierlich mittels Analogrechner (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) differenziert und u. a. die Druckanstiegsgeschwindigkeit (Dp/dt) registriert.
Weiterhin wurde die Durchblutung einer Arteria femoralis mittels eines elektromagnetischen Flowmeters (Fa* Statham, Modell M40OO) gemessen und die Durchblutung ml/min registriert.
Änderungen der maximalen- Dnuckanstiegsgeschwindigkeit (Dp/dt max.) gegenüber dem Null-Wert wurden durch i.v.-Gabe von Isoproterenol (θ,5 gamma/kg), einem bekannten Sympathikomimetikum ausgelöst (ßi-Reaktion), während Änderungen der peripheran Durchblutung gegenüber dem Null-Wert durch intraarterielle Gabe von Isoproterenol (0,05 gamma/kg) induziert wurden (fl2-Reaktion) (D. DUNLOP and R,G, Shankst Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Brit. J. Pharmac. Chemother. (1968) ^2 201-2 18),
Die auf ihre ß-Rezeptorenblockierung zu prüfenden Substanzen wurden den narkotisierten und mit Isoproterenol stimulierten Tieren in steigender Dosierung i.v. appliziert und die Substanzmenge bestimmt, (bei der eine 50^ige Hemmung der beiden durch Isoproterenol hervorgerufenen Reaktionen auftrat (ED50).
509827/0932
ORIGINAL INSPECTED
Ref. 29 85
In der nachfolgenden Tabelle sind die ED 50-Werte de£458 8 0 fl1-Rezeptorenhemmung (mg/kg i.v.) und die ED 5O-Werte der ß2-Rezeptorenhemmung (mg/kg i.v.) angegeben. Darüber hinaus wurden für beide Fälle die relativen ED 50-Werte, unter Zugrundelegung des als Vergleichs subs tanz eingesetzten '+- (2-hydroxy-3~ iaopropylamlno-propoxy)-acetanilids, wobei dessen ED 5O-Werte gleich 100 gesetzt wurden, berechnet. Der aus der ED 50 der fl2-Rezeptorenhemmung und der ED 50 der ß1-Rezeptorenhemmung gebildete Quotient stellt ein Maß für die kardioselektive Wirkung der Untersuchungssubstanzen dar. Je größer dieser Quotient, desto besser ist die kardioselektive Wirkung, Setzt man den Quotienten der Vergleichsubstanz '4- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilid gleich 1, so gibt der relative Faktor an, um wieviel besser die kardioselektive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber der Vergleichssubstanz ist.
Ferner sind die relativen ED 50-Werte für die ß 1-Rezeptorenhemmung (Spalte 2 nachf. Tab.) ein Maß für die Wirksamkeit der zu prüfenden Substanzen. Je kleiner die Werte, desto wirksamer sind die Substanzen, d. h. desto geringer ist die für die zur Hervorrufung des therapeutischen Effekts benötigte Menge.
Das als Vergleichssubstanz eingesetzte h~(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-acetanilid stellt ein als ß-Blocker im Handel befindliches Präparat dar, das die internationale Freibezeichnung "Practolol" trägt.
509827/09 32 original inspected
AeL.: £985
Untersuchungssubstanz
ο>
a >
ι;
O \
-μ Cp
N Q) O
Ή Q
CQ W
Cn
αι ο
(U Il M
0 N -μ CJ D1 IO Φ -Ρ N Ul Q) Λ K 3
1 (0 ■γη Ul CQ Λ
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•Η -μ
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C -H
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•μ cn
O 'M
3 Q) OJ >
1-i^-n-Propoxy-phenoxy)-3-( l-/<S-niethyl-pyridyl-37-1-hydroxy-butyl(3)-amino)-propan-2-ol
1-(U-Brom-phenoxy)-3-(1-/o-methyl-pyridyl-^/-1-hydroxy-butyl(3)-amino)-propan-2-ol
1-(kn-Butoxy-phenoxy)-3-( l-/"6-methyl-pyridyl-3j'-1-hydroxy-butyl(3)-amino)-propan-2-ol
1-i4-n-Pentyloxy-phenoxy)-3-( 1-/"6-methyl-pyridyl-37-1-hydroxy-butyl(3)-amino)-propan-2-ol
1-ip-Acetamino-phenoxy)- >
3-(1-/6-methyI-pyridyl-37-
1-hydroxy-butyl(3)-amino J-propan-2-ol
(als L-(+)-Tartrat)
Vergleichssubstanz:
k-(2-hydroxy-3 isopropylamino-propoxy) acetanilid
0,011
0,074
0,067
0,057
0,012
4,6
31,1
28,2
29,9
5,04
1,80
6,8
32,66
7,74
1,99
123,2
29,2
7,5
0,238
100
26,505
171
487
136
165
1,5
100
110
509 8 2 7/0932
- 2k - Ref. 2985
Eine Tablette mit einer erfindungsgemäßen Verbindung und 100 mg Gesamtgewicht kann z. B. folgende Zusammensetzung besitzen!
5 mg 1-(4-n-Propoxy-phenoxy)-3-(1-/(S-methyl-
pyridyl-3/-1-hydroxy-butyl(3)-amino)-propan-2-öl
10 mg kolloidale Kieselsäure (Aerosol) 72.5 mg Lactose DAB7
1.5 mg Gelatine
8.5 mg Maisstärke DAB7
2.5 mg Mg-Stearat USPXVIII
Je nach Schwere des zu behandelnden Falles können beispielsweise dreimal täglich 1 bis 2 dieser Tabletten einem Patienten verabreicht werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Verbindungen sind häufig nicht destillierbare Öle, so daß in manchen Fällen kein Schmelzpunkt angegeben ist. In allen Fällen ist jedoch die angegebene Struktur durch die Molekularanalyse und/oder das Infrarot- bzw. Kernresonanzspektrum gesichert.
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8808
Beispiel 1
5,2 g l-(o-A13ji'Oxyphenoxy)-3~amino-propan-2~ol-hydrochloricl
0-CH2-CH-CH2
werden in 70 ml Äthanol suspendiert, dann 4,3 g Kaliumsalz des 4-Methyl-nicotinoyl-aceton
CH3
CO-CH0-CO
CII3
zugesetzt, die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zum Schluß 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird abgesaugt und der Rückstand mit Äthanol gewaschen. Das FiItrat samt Waschalkohol wird im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der nach kurzer Zeit fest wird. Das festgewordene Öl wird zusammen mit dem beim Alkohol,waschen zurückgebliebenen Rückstand mehrmals mit Wasser durchgearbeitet und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das l-/2~(4-Methyl-nicotinoyl) -l-methyl-vinylamino/-3~(o-allyloxyphenoxy)-propan-2-ol der Formel:
CH3
0-CH2-CH-CH2-NH-C-CH-C OH CH^ 0
0-CH0-CH-CH2
5098 27/0932 ORIGINAL INSPECTED
Fp: 111°C
Analyse: (C 22H26N2°4)
berechnet; C 69,1 H6,8 N 7,3
gefunden: 69,3 6,6 7,1
Ausbeute: 69 % der Theorie
Das erforderliche 4-Methyl-nicotinoyl-aceton kann u, a. wie folgt hergestellt werden:
6,5 g 4-Methyl-nicotinsäureäthylester /hergestellt aus 3-Cyano-4-methylpyridin mit konz. Schwefelsäure und absol. Äthanol im Autoklaven analog der Vorschrift von J.M, Bobbitt und D.A. Scola, J. Org. Chem. 25,560 (1960^7
COOC H
werden in 50 ml absol. Xylol gelöst, 4,5 g Kaiium-tert.-butylat zugesetzt und dann bei 450C 6,1 g wasserfreies Aceton zugetropft. Es wird 1 Stunde bei 45°C nachgerührt, dann 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das entstandene Äthanol und restliches Aceton abdestilliert, die Xylollösung mit Wasser versetzt, die Wasserphase abgetrennt, die Xylolphase noch zweimal mit Wasser gewaschen. Dann warden die vereinigten wässrigen Phasen mit Eisessig auf pH 4 gestellt und schließlich mit Natrium-hydrogencarbonat auf pH 5 gebracht. Bei diesem
509827/09 3 2
- 27 - R*f ♦ 2985
fällt ein Niederschlag aus, der einmal aus Wasser umkristallisiert wird.
Man erhält so das 4-Methyl-nicotinoyl-aceton
CH.,
—cn I]
CIL
vom Fp: 7O°C
Analyse: (C10H11NO2)
berechnet: C 67,8 H 6,2 N 7,9 gefunden: 67,9 6,5 8,0
Das 4-Methyl-nicotinoyl-aceton läßt sich mit Kalium-alkoholat in üblicher Weise in sein Kaliumsalz überführen.
Das erforderliche l-(o-Allyloxyphenoxy)-3~amino-propan-2-olhydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
60 g l-(o-Allyloxyphenoxy)~2,3-epoxy-propan
0-CH0-CH=CH0
(hergestellt aus o-Allyloxyphenol und Epichlorhydrin in Gegenwart von Pottasche in Aceton) werden in 600 ml Methanol gelöst, 300 ml flüssiges Ammoniak zugesetzt und 3 Stunden im
■50 9827/0932
Hef. 2985
Autoklaven bei 7O0C gerührt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst, zweimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die wäßrige saure Phase abgetrennt, alkalisch gestellt, dreimal mit Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolphasen eingeengt. Der feste Rückstand wird einmal aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so das l-(o-Allyloxyphenoxy)-3-amino~propan-2-ol
0-CH0-CH-CH0-NH0
OH
0-CH2-ClI-CH2
in einer Ausbeute von 67 % der Theorie. Fp: 89°C
Die Base kann in der üblichen Weise mit ätherischer Salzsäure in das l-(o-Allyloxyphenoxy)-3-amino-propan-2~ol-hydro-Chlorid vom Fp. 110°C überführt werden.
Beispiel 2
7,1 g ß-Methyl-nicotinoyl-aceton
CH3
^N-CO-CH0-CO-CH,,
XJ -
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- atf - Ref. 2985
9,3 g racemisches l-(o-Äthoxy-phenoxy-)3-amino-propan-2-ol
OCH0-CH-CH0-NII0
ill \ £ &
OH OC2n5
und 60 ml Äthanol werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so 12,6 g racemisches 1-/2-(6-Methyl-nicotinoyl)-1-methyl-vinylamine^ -3-(o-äthoxy-phenoxy)-propan-2-ol der Formel
OCH2-CH-CH2-NH-C=CH-
OH CPU ^jm' \
3 CH3
Fp: 99,5 - 101°C
Analyse: (C21H26N2O4) :
berechnet: C 68,1 Ή 7,1 N7,5 O 17,3 gefunden: 68,0 7,0 7,5 17,5
Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Methyl-nicotinoyl-aceton kann wie folgt gewonnen werden:
509827/0932
- >r- Ref. 2985
270 g 5-Acetyl-2-methyl-pyridin (hergestellt nach Angew. Ch. 67, S. 398 aus l-Methoxy-but-l-en-3-on und 1-Aminobut-l-en-3-on), 5 1 wasserfreies Toluol, 387 g Essigsäureäthylester und 537 g Kalium-tert.-butylat werden 20 Stunden bei 40° gerührt und anschließend mit einer Mischung aus 3 1 Eiswasser und 288 ml Essigsäure zersetzt. Man trennt ab und erhält in üblicher Weise aus der Töluollösung 283,5 g 6-Methyl-nicotinoyl-aceton Kp 1O8-117°/O,2 Torr, das schnell durchkristallisiert und nach Umkristallisieren aus Ligroin bei 57-58*b schmilzt.
Beispiel 3
10,0 g racemisches l-^£2-(6-Methyl-nicotinoyl)-l-methylvinylamino7-3-(o-äthoxy-phenoxy)-propan-2-ol
OCH0-CH-Ch0-NH-C-CH-CO
OC H5 * " CH3
werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 90 ml Äthanol und 30 ml Wasser und 3,0 g Natriumboranat eingetragen und 3 Stunden auf 70° erwärmt. Nach Zugabe von weiteren 1,0 g Natriumboranat und weiteren 2-stühdigem Erhitzen (70 ) wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
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- Ο/Λ - Ref. 2985
und der Rückstand in Wasser und Äthylenchlorid aufgenommen.
Die Athylenchlorid-Lösung- wird mit verdünnter Salzsäure ausgerührt, die mit wenig Aktivkohle filtrierte wässrige Lösung (pH 2-3) mit.Lauge auf pH 10-11 gestellt und die ölig, ausgefallene Base in Dichlormethan aufgenommen. Durch Trocknen mit Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels bis 6O°/O,3 Torr erhält man als Rückstand 8,7 g racemiscb.es l-(o-Äthoxy-phenoxy)-3-(l-/6-methyl-pyridyl-37-l-hydroxybutyl-3-amino)-propan-2-ol
0-CH2-CH-CH2-Nh-CH-CH2-CH
OC2H5
QH CH3 OH
als zähes Öl.
Analyse: (C21H30N2O4)
berechnet: C 67,3 H 8,1 N 7,5 0 17,1 gefunden: 67,0 8,1 7,3 17,5
Beispiel 4
Behandelt man anstelle des racemischen l-(o-Äthoxy-phenoxy)· 3-amino-propan-2-ols dessen linksdrehendes Isomeres
* OCH0-CH-CHn-NII,
I ΟΠ
OC2H5
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24588
- 95 - Ref. 298S"
in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben; so erhält man das linksdrehende (-)-l-/5-(6-Methyl-nicotinoyl) 1-methyl-vinylamino7-3-(o-äthoxy-phenoxy)-propan-2-ol
Fp: 108-109°, U 25. ^53O
Analyse: (c 2iri26N2°4)
berechnet: C 68,1 H 7,1 N 7,5 0 17,3 gefunden: 67,9 7,1 7,4 17,4
Durch Reduktion in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man hieraus (-)-l-(o-Äthoxy-phenoxy)-3-(l-/6-methylpyridyl-37-l-hydroxy-butyl-3-amino)-propan-2-ol als zähes Öl, CC 25 . .2,8°.
Analyse: (C21H30N2O4)
berechnet: C 67,3 H8,l N 7,5 0 17,1 gefunden: 67,1 8,2 7,3 17,4
509827/0932
Ref. 2985
Dns als Ausgangssubstanz verwendete linksdrehende l-(o-Ä'thoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol kann aus dem Racemat wie folgt hergestellt werden: 20 g l-(o-Äthoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol (Racemat) worden in 295 ml Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 7,IgL (+)-Weinsäure in 100 ml Isopropanol versetzt, wobei ein voluminöser weißer Niederschlag ausfällt. Das weiße Produkt wird abgesaugt, gut mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.. Man erhält so 26,7 g des Tartrats (95 % der Theorie) des l-Amino-3-(o-äthoxy-phenoxy)-propah-2~ols mit einem optischen Drehwert - +12°.
Diese 26,7 g werden dreimal aus einem Gemisch aus 40 Teilen Dimethylformamid und 10 Teilen Wasser umkristallisiert. Man erhält so schließlich das linksdrehende Tartrat vom l-Amino-3-(o-äthoxy-phenoxy)~propan-2-ol (2 Mol Amin auf 1 Mol Weinsäure vom optischen Drehwert -1 (Fp; 201 C). 4 g des feingepulverten Salzes werden in 60 ml Dioxan suspendiert und bei-Raumtemperatur (die Reaktionswärme wird durch Kühlung abgeführt) 1/2 Stunde NH3-GaS eingeleitet. Von Ammoniumtartrat wird abgesaugt \ind das Dioxanfiltrat im Vakuum eingeengt. Der feste weiße Rückstand wird aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält so das linksdrehende (-)-l-Amino-3~(o-äthoxy-phenoxy)~propan-2-0I vom Fp: 87°C.
- 509827/0932
Ref. 2985
Ausbeute = 2,6 g = S8 % der Theorie (berechnet auf das linksdrehende Tartrat) optischer Drehwert « -5°.
Entsprechend den Angaben der Beispiele 1 bis 4 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
0-CH2-CH-CH2-NH-X
OH
R 2-Cl
2-Cl
4-OC2H5
CH0 OH
3 "' 'CH
Fp 156-157
Öl
Fp 148-149
2-0-CHn-CH-CH0 -CH-CHn-CH-Y^
2 "P
I3 OH ^n
CII.
4-OC2H5
.CH-CH0-I £
CH„
Öl
Öl
509827/0932
- 96 - Ref. 2985
CH
-f^jj ' Fp 111-112
OCH-COf^jj Fp 111112°
>nA
4-OC8H]7(n) -CH-CHg-CII-fi^ Fp 57-62°
CH3 OH ^.
4-0CgH7Cn) -C-CH-CO-f^i Fp 116-117°
'3"7
CH0
3 cn" CH0
4-OC3H7(n) -ίΗ-0Η2-?Η1^|1 Ö1
CH.
1^
/ " ρττ
CH„ 3
4-Br -C-CH-CO-^i^ Fp 166-167°
-CH3
4-Br -CH-CH0-CH-^ ^ Öl
CH3 OH ^n. ^1J3
4-OCgH7Cn) -C^CH-CO-fi^, Fp 112-114°
CH,
4-0C0H Cn) -CH-CH0-CH-^Ti Öl
οι Ι £ ι
509827/0932
24588
Ref. 2985
4-OCII
-c=cn-co-r;
CH
Fp 128-129
4-OCIL
4-OC3H7U)
4-OC3H7(Ii)
CH3 OH
-C=CH-CO
ciu
-CH-CH0-CH I * I
CH3 OH
CH.
CH
CH_ CH3
Öl
Fp 130-131
Öl
4-OCH2-/
-C=CH-CO I
CH3
Fp 142-143
CH3 oh
Öl
4-OC4H9(η)
Fp 129-130
4-OC4H9(η)
-CH-CH9-C CII3 OH
Öl
509827/0932
- »ff—
Ref. 2985
4-OC4H9(η)
CH,
CH,
Fp 99-100
4-0C4H9(Il)
CH3 OH
Öl
4-NHCOCH-, -C=CH-CO-T^
Fp 190,5-191,5
4-NHCOCH.
-CH-CH2-CH CH3
Öl; Salz mit 1/2 Mol
L-(+) Weinsäure Fp 66-69° (=neutrales L-Tartrat)
(n)
-C=CH-CO CH-,
Fp 137-138ς
(η)
-CH-CH2-CH CH-, OH
CH,
50 9 827/0932
Ref. 2985
Beispiel S
2,0- g l-(4-n-Octyloxy-phenoxy)-3-(l-/T>-methyl-pyridyl-3_7 -l-hydroxy-butyl-3-(amino)-propan-2-ol
0H1 --Ο-/ Vo-CII0-CII-CiI0-NH-CH-CH0-CH 8 17 V=/ 2 ι 2 ι 2 ι
Oil CII0 ■ OH
20 ml Äthylalkohol und 0,45 ml einer 39 %igen wässrigen Formaldehydlösung werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Ligroin aufgenommen. Durch Eindampfen der mit wenig Aktivkohle geklärten Ligroin-LÖsung erhält man 1,9 g 3-(l-Hydroxy-l-/6-methyl-pyridyl-37-butyl-3)-5-(4-noctyloxy-phenoxymethy1)-oxazolidin
n-C8H17-O-/~Vo-<
0H " CH.
als farbloses Öl.
Analyse: (C O8H42N2°4)
berechnet: C 71,5 H9,0 N 5,9 0 13,6 gefunden: 71,7 8,9 5,8 13,7
509827/0932
- Ref. 208£
Beispiel 6 2458808 '
3,5 g l-(2-Methyl-5-pyridyl)-3-amino-n-butanol, 40 ml Äthanol (96 %ig) und 6,0 g l-(4-n-Butoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan (hergestellt aus p-n-Butoxyphenol und Epichlorhydrin) werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden auf 50° erhitzt. Durch Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum erhält man 8,9 g rohes l-(2-Methyl-5-pyridyl)-3-(l-/p-nbutoxy-phenoxx7-2-hydroxy-propyl(3)-amino)-butan-1-ol der Formel
' _ QH CH„ OH
als Öl, das durch Gelchromatogräfie weiter gereinigt wird.
Analyse: (C23H34N2O^)
berechnet: C 68,6 H 8,5 N 7,0 0 15,9 gefunden: 68,4 8,5 6,9 16,1
Das als Ausgangssubstanz verwendete l-(2-Methyl-5-pyridyl)· 3-amino-n-butanol wird in folgender Weise gewonnen: 20,0 g (6-Methyl-nicotinoyl)-aceton, 200 ml Äthanol und 0,5 g Ammoniumbromid werden bei 50° mit Ammoniak gesättigt und unter weiterem Einleiten von Ammoniak Stunden auf 50° erhitzt. In die so entstandene Lösung des l-<2-Methyl-5-pyridyl)-3-amino-but-2~en-on-l der Formel
509827/0932
2458
-tr - Ref. 2985
MO
9Η3
werden innerhalb einer Stunde 8,5 g Natriumboranat portionsweise eingetragen und die Mischung 7 Stunden bei 70° gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 20 %iger wässriger Pottaschelösung und Pentanol-1 aufgenommen. Nach Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man aus der Pentanol-Lösung 19,2 g rohes l-(2-Methyl-5-pyridyl)-3-amino-n-butanol der Formel
N=V ?H ?H3
-CH-CH2-CH-NH2
-^ V
als Öl, das durch Säulenchromatografie weiter gereinigt werden kann.
Analyse: (C10H16N2O) berechnet: C 66,6 H 9,0 N 15,5 0 8,9 gefunden: 66,6 9,1 15,4 9,1
509 827/0932
- . Ref. 2985
Beispiel 7
In eine Suspension von 7,3 g l-(4-n-Butoxy-phenoxy)-3-amino propan-2-ol (hergestellt aus p-Butoxy-phenol mit Epichlorhydrin und Umsetzen des Reaktionsproduktes mit Ammoniak) und 15,0 g wasserfreier Pottasche in 100 ml wasserfreiem Toluol werden in kleinen Portionen 8,5 g l-(2-Methyl-5-pyridyl)-3-ehlor-butan-l-ol-hydrochlorid eingetragen. Man rührt die Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt weiterhin 5 Stunden im Wasserbad. Nach dem Abkühlen wird vom Salz abgesaugt und das Filtrat mit Wasser und soviel Salzsäure ausgerührt, daß sich in der wässrigen Phase der pH 3 einstellt. Die saure Lösung wird von Toluol getrennt und mit Essigester gewaschen; dann stellt man mit Pottasche alkalisch und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Durch Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung erhält man 9,5 g rohes l-(2-Methyl-5-pyridyl)-3-(l-/p-n-butoxyphenoxy7-2-hydroxy-propyl(3)-amino)-butan-l-ol der Formel
als Öl, das säulenchromatografisch weiter gereinigt wird. Analyse: (C23H34N3O4)
berechnet: C 68,6 H 8,5 N 7,0 0 15,9 gefunden: 68,7 8,5 6,8 16,0
509827/0 932
Ref. 2985
Das als Ausgangssubstanz verwendete.
l-(2-Methyl-5--pyridyl)-3-chlar-'butan-;L--ol-hydrochlarid
wird wie folgt gewonnen:
Eine Suspension des Natriumsalzes des 6-Methyl-nicotinoylacetons in wasserfreiem Toluol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann in bekannter Weise mit Thionylchlorid um* gesetzt« Aus dem Reaktionsprodukt erhält man durch Reduktion das I-(2-Methyl-5-pyridyl)-3-*chlor-butan-l~ol-hydrochlorid? das ohne weitere Reinigung verwendet wird,
509827/0932
- Ref. 2985
Herstellung weiterer Ausganpsprodukte:
Weitere Ausgangsprodukte können nach bekannten Methoden, z. D. nach den Angaben des Beispiels 1, hergestellt werden. Man erhält so z, B. :
l~(4-n-Propoxy-phenoxy-)2,3-epoxy-propan Fp: 43-45
l-(4-n-Propoxy-phenoxy-)3-amino-propan-2-ol Fp: 99-101
l-(4-n-0ctyloxy-phenoxy-)2,3-epoxy-propan Fp: 46-48°
l-(4-n-Octyloxy-phenoxy-)3-amino-propan-2-ol Fp: 106-107°
l-(4-n-Benzyloxy-phenoxy-)2,3-epoxy-propan Fp: 55°
l-(4-n-Benzyloxy-phenoxy-)3-amino-propan-2-ol Fp: 143-145°
l-(4-n-Amyloxy-phenoxy-)2,3-epoxy-propan Fp: 37-38
l-(4-n-Amyloxy-phenoxy-)3-amino-propan-2-ol Fp: 101-103°
Herstellung von Ausgangsdiketonen: ■ , Beispiel A
Man erhitzt 2,5 1 wasserfreies Toluol, 89,0 g 3-Acetyl-2,6-lutidin, 109,0 g Essigsäureäthylester und 158 g Kaliunitert.-butylat unter Stickstoff 1 Stunde auf 60°. Die Reaktiorismischung gießt man auf 1/2 1 Eiswasser und 81 ml Essigsäure, trennt ab und erhält durch Aufarbeiten der Toluolschicht in üblicher Weise 107,9 g 2, G-Diinethyl-nicotinoyl-aceton
"^N-"^ CH
CO-CH0-CO-CH3
als gelbliches Öl, Kp 100-104°/0,l Torr.
509827/0932
Ref. 2985
Das als AusgangssuLstanz verwendete 3-Acetyl-2,6-lutidin kann wie folgt gewonnen werden:
Zu einer Mischung von 101,0 g 2~Amino-n-pent-2-en-4-on, 139,0 g 1,l-Dimethoxy-butan-3-on und 15,4 g Ammoniumacetat gibt man langsam 28,5 ml Eisessig und erhitzt 20 Stunden auf 80°. Man verdünnt mit 300 ml Wasser, säuert mit überschüssiger 50 %iger Schwefelsäure an und destilliert, geringe Mengen leichtflüchtiger Substanzen mit Wasserdampf ab. Nach dem Abkühlen wird aus der klaren wässrig-sauren Lösung das Acetyl-lutidin mit Lauge gefällt, in Äther aufgenommen und wie üblich isoliert. Man erhält 90,5 g 3-Acetyl-2,6-lutidin als Öl, Kp 126-128°/28 Torr.
Beispiel B
Eine Mischung von 172,0 g 3-Acetyl-collidin, 4,5 1 wasserfreiem Toluol, 195 g Essigsäureäthylester und 282,5 g Kalium-tert.-butylat wird unter Stickstoff 4 Stunden auf 100 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung gießt man auf 1/2 1 Eiswasser und 140 ml Essigsäure, trennt ab und erhält in üblicher Weise 186,1 g 2,4,6-Trimethyl-nicotinoylaceton
CH3
3
yk/ CO-
fN CH
CHn-CO-CH
509827/0932
Ref. 2985
als Öl," Kp 98-1070ZO12 Torr.
Beispiel C
Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 18,0 g Magnesiumspänen, 6OÜ ml wasserfreiem Diäthyläther und 113,0 g Methyljodid) läßt man im Stickstoffstrom bei 20-30° in eine Mischung von 79,3 g 4,5-Dimethyl-nicotinsäurenitril und1 400 ml 1,2-Dimethoxy-äthan tropfen. Unter Abdestillieren des Diäthyläthers· wird auf 80° erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Man gießt auf Eis und überschüßige Salzsäure, äthert aus und stellt die klare wässrig-saure Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch* Durch Ausäthern und Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 28,3 g 3-Acetyl-· 4,5-lutidin als Öl, Kp 74-8O°/O,l Torr.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4,5-Dimethyl-nicotinsäure-nitril kann ausOC-Methyl-acetessigsäureäthylester gewonnen werden. Man erhält so in guten Ausbeuten: 5-Cyano-6-hydroxy-3,4--dimethyl-pyrldon(2) Fp 279-280° 5-Cyano-2J6-dichlor-3,4-lutidin Fp 77-79°
4,5-Dimethyl-nicotinsäurenitril Öl, Kp 86-89°/O,2 Torr.
509827/0932
Ref. 2985
Bei der Umsetzung von 3-Acotyl-4,5-lutidin mit Essigsäureäthylester in der gleichen Weise,wie in Beispiel 7 beschrieben, erhält man in 73 %iger Ausbeute das 4,5-Dimethyl-nicotinoyl-aceton
CH3
C0-CHo-C0-CH„
als gelbliche Kristalle, Pp 46-48° (aus n-Hexan)
509827/0932

Claims (9)

  1. Paten tan sprüche
    Derivate des l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ols der allgemeinen Formel ι
    * I V-O-CH2-CH-CH2-NH-X
    OH
    worin X = -C=CH-Cf**^ . oder
    bedeutet; η für 1, 2 oder 3 stehen kann und der Phenylkern I ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Benzyloxy, Phenyl, Halogen oder den Rest -NR,R2, wobei R, für Alkyl oder Acyl und R2 für Wasserstoff oder Alkyl stehen, substituiert sein kann, deren Äldehykondensationsprodukte und Säureadditionssalze.
  2. 2. Derivate des l-Phenoxy-S-amino-propan^-ols nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von jeweils 5 bis 8 C-Atomen, Alkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, Alkenyloxy
    509827/0932
    2438808
    Ref. 2985
    oder Allci nyioxy mit jeweils bis :/u 5 C-Atomen, Phenyl, Chlor oder !!rom oder den liest -JsR1R9, wobei R1 für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Acy] mit bis y.u 11 C-Atomen und R_ für Wasserstoff odor Alkyl mit bis Ku 4 C-Atomen stehen, substituiert ist.
  3. 3. Derivate des 1-Phonoxy-3-amino-propan-2-ols nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I durch Vinyl, Allyl, Methallyl oder Crotyl substituiert ist,
  4. 4. Derivate des l-Phenoxy-3-amino-propan-2-ols nnch den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dnß der Phenylkern I durch Cyclopentenyl substituiert ist.
  5. 5. Derivate des l-Phenoxy-3-amino-propan-2~ols n;ich den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I durch Cyelopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist.
  6. 6. Derivate des l-Phonoxy-3-amino-prophn-2-ols nach den
    509827/0932 BAD ORIGINAL
    Ref. 2985
    Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I durch Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, n-Pentyloxy, Allyloxy, Methallyloxy, Propargyloxy, n-Octyloxy substituiert ist.
  7. 7. Derivate des l-Phenoxy-S-amino-propan^-ols nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylkern I durch den Rest -NR,R2, wobei R, für Methyl, Äthyl, Acetyl, Benzoyl und R2 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen substituiert ist.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel in
    (a -0-ch2 -ch-ch2 -nh2 iii
    ~~ Oh
    509827/0932
    - 5 0 ' - ■ Iie1'
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Y-X IV
    worin X für -C=CII-C-,-^^ oder
    ii j -ή (CIL.)
    O ^A * n
    -CII-CII0-CH
    ill, * Ah Ij
    und Y für Halogen und, sofern X = -C=CH-C
    I Il
    CH3 0
    bedeutet, auch für -OH, -OK, -ONa steht, umgesetzt wird, oder daß eine Verbindung dor allgemeinen Formel XV
    AVo-.
    CIIn-Z ■ · XV
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
    H0N-X XVI
    worin X für -C=Cn-C-^ π , χ oder
    I Il
    CII3 0
    ö ι ι -ti—(CH, 3 OH
    509827/0932
    und Z für -ClI - GII
    GII0
    SA
    Eof. 2983
    -CII-ClI2-HaI
    ΟΠ.
    stellt und Hai Halogen bedeutet, umgesetzt wird oder daß ein Phenol der allgemeinen Formel XIV
    OU XIV
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
    Z-CII2-NH-X · . XVII
    worin X für -C=CH-C^V . . . oder · -
    ■ O S\rV Jn
    -CII-CH0-CH
    CH3
    und Z -CII - CII0 oder
    -Cn-CH2-IIaI
    011
    bedeutet, wobei Hai für ein Halogenatom steht, umgesetzt wird und daß die entstehende Verbindung gegebenenfalls mit einem Aldehyd der Formel R^-CHO, worin RjWasserstoff oder einen niederen Alleylrest mit bis zu 4 C-Atomen zu einem Oxazolidin der Formel II
    509827/09 3 2
    "· SX Ref. 29
    II
    öder gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt wird..
  9. 9.'Verfahren zur Herstellung von Derivaten des l-Phenoxy-3" amino-propan-2~ols der allgemeinen Formel XX
    OH ■ CIU OH ^μ·^ 3
    worin der Phenylkern I ein-, zwei- oder dreifach durch Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Phenyl,,· Halogen oder den Rest -NR1Rp, wobei R. für Alkyl oder Acyl und R2 für Wasserstoff oder Alkyl stehen, substituiert sein kann, deren Aldehydkondensationsprodukten und Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Fox-mel XXI, XXII oder XXIII ' ·
    2Y^ XXIII 0 CH3 OH ^^~ CH3
    509827/0932
    ^ 53 Rei.. 2985
    hydriert wird und daß die entstehende Verbindung gegebernenfalls mit einem Aldehyd der Formel IU-CIIO, worin RgWasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit "bis zu h C-Atomen zu einem Oxazolidin der Formel II oder gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt wird.
    10, Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutische:.einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger enthält, ' ....
    11, Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch ge~ kennzeichnet, daß es noch eine o.der mehrere .and.ere pharma- r zeutisch wirksame Substanzen enthält,
    • ■ ' ■·,■■■ f ■■■·■·
    12, Pharmazeutisches Präparat nach den Ansprüchen 9 bis 10,.. dadurch gekennzeichnet,· daß die weitere pharmazeutische Substanz oder Substanzen aus Vasodilatatoren, Hypotensionsmitteln, Beruhigungsmitteln, das Herz ionisierenden Mitteln, Bronchodilatatoren und syinpathoniiineti.sqhen Mit- ·
    gewählt ist, . .■■·.·
    .509827/09-32
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