DE2457851A1 - Cephalosporinantibiotica, verfahren zu ihrer herstellung und diese antibiotica enthaltende zubereitungen - Google Patents

Cephalosporinantibiotica, verfahren zu ihrer herstellung und diese antibiotica enthaltende zubereitungen

Info

Publication number
DE2457851A1
DE2457851A1 DE19742457851 DE2457851A DE2457851A1 DE 2457851 A1 DE2457851 A1 DE 2457851A1 DE 19742457851 DE19742457851 DE 19742457851 DE 2457851 A DE2457851 A DE 2457851A DE 2457851 A1 DE2457851 A1 DE 2457851A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
cephem
alpha
formula
guanyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742457851
Other languages
English (en)
Inventor
Robin David Grey Cooper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2457851A1 publication Critical patent/DE2457851A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Automatic Focus Adjustment (AREA)
  • Microscoopes, Condenser (AREA)
  • Focusing (AREA)

Description

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Cephalosporinantibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Antibiotica enthaltende Zubereitungen
Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporinverbindungen, 7-i/alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure , 7-/alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamidoZ-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und verwandte Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Salze und Ester. Es handelt sich dabei um wertvolle Antibiotica mit breitem Wirkungsspektrum, die einen hohen Grad der Wirksamkeit gegen Pseudomonas-Species zeigen.
Die Antibiotica der Cephalosporingruppe haben für die Behandlung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten des Menschen beachtliche Bedeutung erlangt. So ist allgemein anerkannt, daß beispielsweise die bekannten Cephalosporinantibiotica Cephalothin, Cephaloglycin, Cephaloridin und Cephalexin eine wertvolle Bereicherung der dem Arzt zur Verfügung stehenden Mittel darstellen. Man ist auch weiterhin bemüht,
509824/0957
neue Cephalosporinantibiotica mit besonderen antibiotischen Eigenschaften zu entwickeln, um den Bedürfnissen der Ärzte zu entsprechen, die häufig infektiösen Erkrankungen mit besonderen Eigenarten gegenüberstehen.
Cephalosporinantibiotica mit einer substituierten alpha-Aminogruppe in der 7-Arylacetamidoseitenkette sind bekannt. Beispielsweise sind in der US-PS 3 646 024 bestimmte 7-/alpha-(3-Imidoylureido)-arylacetamido/cephalosporansäuren beschrieben. alpha-Ureido-arylacetamidocephalosporansäuren sind gleichfalls bekannt. Die US-PS 3 579 514 befaßt sich mit alpha-guanylureido-substituierten Arylacetamidocephalosporansäuren, deren Arylgruppe eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe und deren Substituent in der 3-Stellung des 3-Cephemrings eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Pyridiniummethyl-, Picoliniummethyl- oder Lutidiniümmethylgruppe sein kann.
Die erfindungsgemäßen neuen Cephalosporinverbindungen weisen als neues Strukturmerkmal einen Thiadiazol-, Oxadiazol-,oder 1H-Tetrazolring, der über ein Schwefelatom an die 3-Methylengruppe des 3-Cephemringsystems gebunden ist, in Verbindung mit einem alpha-Guanylureidophenylacetamido-Substituenten als Seitenkette in 7-Stellung auf. Die heterocyclischen Substituenten sind durch einen Phenyl- oder niederen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest substituiert, und der Phenylring der 7-ständigen Seitenkette kann durch Methyl, Chlor oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein. Diese Kombination von strukturellen Merkmalen trägt wenigstens teilweise zu der erhöhten antibiotischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bisher bekannten Cephalosporinantibiotica ähnlicher Struktur bei. Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen zeigen ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum und sind bei niedrigen Konzentrationen besonders wirksame Inhibitoren des Wachstums von Gram-negativen Organismen, insbesondere von Pseudomonasarten wie Pseudomonas aeroginosa.
509824/095 7
Gegenstand der Erfindung sind neue Cephalosporinantibiotica der Formel I
H0N-C-NH
NH
worin bedeuten:
UCH2-S-Z
eooM
R und R1
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff , eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe oder Chlor,
einen Rest der Formel. N.
-N
N.
oder
worin R.. und R- Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste und Y Sauerstoff oder Schwefel (0 oder S) sind,
Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine Acyloxymethylgrupp'e' der Formel
-CH2-O-C-R3 ,
worin R3 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Benzylrest ist.
509824/095
" 4" ■ 2A57851
Beispielhaft für die erfindungsgemäßen Antibiotica sind die im folgenden aufgeführten Verbindungen:
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamidoy-S- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/t)-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-3-hydroxypheny!acetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamidoZ-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-3-hydroxyphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3 ^-thiadiazol-a-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/p-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamidoZ-S-(5-methyl-1,3,4,oxadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamidoZ-S-(5-methyl· 1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamidoZ-S-(2-isopropyl-iH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
5 09824/0957
7-/p-alpha- (3-Guanyl-1 -ureido) -4-chlorphenylacetamido/- . 3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-S-cephem^- carbonsäure
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-3-methylphenylacetamido/-3-(5-methyl-i,3^-thiadiazol^-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/D-alpha- (3-Guanyl-1 -ureido) -4-chlorphenylacetamido/-3-(5-methyl-1 ,3 /4-oxadiazol-2-yl-thiOInethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
!-/p-alpha.- (-Guanyl-1 -ureido) -2-chlorpheny lacetamido/-3- (1 -methyl-iH-tetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
7-^p-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-3-chlor-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/p-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-3-methy1-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-/p-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-3,4-dichlorpheny!acetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure .
7-/p-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und
7-/D-alpha- (3-Guanyl-1 -ureido) -phenylacetamido/3-^^(2-ä 1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
509824/0957
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden mit den entsprechenden anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Salze. Hierzu gehören unter anderem die Alkalisalze, in deren Formel. M ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumkätion ist, sowie die Erdalkalisalze, in deren Formel M zum Beispiel ein zweiwertiges Calciumion ist. Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung des Antibioticums in Form der freien Säure, beispielsweise einer der oben genannten Säuren, mit einer Alkali- oder Erdalkalibase wie Lithiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid hergestellt. Salze der Antibiotica mit organischen Basen sind gleichfalls gut geeignete Formen der erfindungsgemäßen Cephalosporine. Zu den salzbildenden organischen Aminen gehören beispielsweise Benzylamin, Dibenzylamin> Cyclohexylamine Dicyclohexylamin, Diisopropylamin, Mono- und Di-äthanolamin, Hexamethylentetramin und Ammoniak. Diese Kation- und Aminsalze können zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen der Antibiotika, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, verwendet werden.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die 3-(2-subst.-"lH-Tetrazol-5-ylthiomethyl- oder 5-subst.-1,3,4-Oxa- oder Thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-acyloxymethy1-ester, in deren Formel I M ein Acyloxymethylrest ist. Beispiele für diese Ester sind die C.-C.-Alkanoyloxymethylester (R3=C1-C.-Alkyl), zum Beispiel der Acetoxymethyl-, Propionoxymethyl- und Pivalayloxymethylester und die Ester, in deren Formel R, Phenyl oder Benzyl bedeutet, d. h. der Benzoyloxymethylester und der Phenylacetoxymethylester.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinantibiotica werden durch Umsetzung einer 7-D-Phenylglycylamido-3-cephem-4-carbonsäure oder eines Esters derselben mit einem 5-subst.-1,3,4-Oxa- oder Thiadiazol-2-yl-thiomethyl- oder 2-subst.-1-H-Tetrazol-5-ylthiomethyl-Substituenten in 3-Stellung der Cephemringstruktur mit
5 09824/0957
4-Guanylsemicarbazid und salpetriger Säure hergestellt. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien, die in 3-Stellung durch einen heterocyclischen Ring substituierten 7-D-Phenylglycylamidocephalosporine sind bekannte Verbindungen, die sich leicht herstellen lassen. 7-D-Phenylglycylamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7-D-phenylglycylamido-3-(S-methyl-IH-tetrazol^-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, ihre hydroxysubstituierten Derivate und ihre Phenyl- und höher-Alkylhomologen sind in US-PS 3 641 021 beschrieben. 7-D-Phenylglycylamido-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ist in US-PS 3 734 907 beschrieben. Diese Verbindungen können durch Acylieren einer Verbindung mit dem jeweils erwünschten 7-Aminocephalosporinkern und dem heterocyclischen Thiomethylsubstituenten in 3-Stellung des 3-Cephemrings hergestellt werden. Die Acylierung erfolgt mit einem reaktiven Derivat eines gegebenenfalls substituierten Phenylglycins mit geschützter Aminogruppe, zum Beispiel mit dem Säurechlorid von N-tert.-Butyloxycarbonylphenylglycin nach für Acylierungen allgemein bekannten Arbeitsweisen. Eine gut brauchbare Acylierungsmethode findet sich in US-PS 3 641 021.
In dem folgenden verallgemeinerten Reaktionsschema ist die Herstellung der erfindungsgemäBen Cephalosporinverbindungen am Beispiel der 7-D-Phenylglycylamido-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure oder eines Esters derselben veranschaulicht.
509824/095 7
NH0-C-NH-C-NH-NH
ί Il Il *
NH O
O H
HNO,
C=NH NH„
509824/0957
Der Reaktionsmechanismus und die Art des mit dem Guanylsemicarbazid gebildeten Zwischenprodukts sind zwar noch nicht völlig geklärt, doch scheint dabei in situ eine reaktive Substanz der Formel
11
H2N-C-NH-C-X ,
Il
NH
worin X eine labile Gruppe darstellt, die aus salpetriger Säure und der -NH-TüHj-Gruppe des Semicarbazide entsteht, gebildet zu werden.
Die oben erwähnten Acyloxymethylester können auch durch Umsetzung von Acyloxyhalogenmethy!verbindungen der Formel
Il
X-CH2-O-C-R3 ,
worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz einer Cephalosporinverbindung der Formel I hergestellt werden. Die Veresterung wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht:
5 09824/0957
R -Λ—l
0 H
Il I
:h-c-n.
NH
ι
_Ν
H-N-C-NH
Il
NH
COOM1
X"~CH_ *"0""C "~R—
5 09824/0957
In den vorstehenden Formeln bedeutet M1 ein Alkali- oder Erdalkalikation und X und R3 haben die oben angegebenen Bedeutungen. Die Veresterung erfolgt durch Umsetzung des Cephalosporinsalzes mit dem Halogenmethylester in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem wässrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 65 C. Als inerte Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Aceton, Wasser, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran sowie Gemische dieser Lösungsmittel in Betracht. Beispielhafte Vertreter der Halogenmethylacyloxyverbindungen der Formel
sind Brommethylacetat, Brommethylpropionat, Chlormethylpivalat, Brommethylpivalat, Chlormethylbenzoat, Chlormethylphenylacetat und Brommethylphenylacetat. -
Wie bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen ein breites Spektrum der antibiotischen Wirksamkeit, da sie sowohl das Wachstum von grampositiven als auch das von gramnegativen Mikroorganismen unterdrücken. Insbesondere sind diese Verbindungen hochaktive Inhibitoren des Wachstums der gramnegativen Mikroorganismen des Genus pseudomonas. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben außerdem eine Wirksamkeit hohen Ranges gegen resistente Stäphylococcen und gegen Stämme Penicillinase erzeugender Staphylococcen.
Die antibiotische Wirksamkeit dieser Cephalosporine wird durch die Angaben in den folgenden Tabellen veranschaulicht. In diesen Tabellen ist das Minimum der inhibierenden Konzentrationen (MIC) der aufgeführten Verbindungen gegenüber den genannten grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen angegeben.
50982A/0957
Die MIC-Werte wurden durch die Gradientplattenmethode ermittelt, die praktisch der von Bryson und Szybalski, Science, Bd. 116, S. 45 - 46 (1952) beschriebenen Methode entspricht.
Tabelle I zeigt die antibiotische Wirksamkeit in vitro gegen repräsentative G-Mikroorganismen, und in Tabelle II sind die Aktivitäten (MIC-Werte) gegen Klinikisolate von penicillinresistenten Staphylococcen sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Serum aufgeführt.
Aus Zweckmäßigkeitsgründen sind in den Tabellen die Testverbindungen mit folgenden Buchstaben bezeichnet:
A β 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
B - 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3 ^-thiadiazol-S-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
C = 7-/D-alpha(3-Guanyl-1-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
D = 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
E = 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacatamido/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
509824/09 5 7
Tabelle I
Antibiotische Aktivität von 7-J£D-alpha--(3--Guanyl--1-ureido)-3-heterocyclyl-
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren
gegenüber
gram-negativen Mikroorganismen
O CO CJl
Testorganismus
Shigella sp. Escherichia coli Klebsie11a pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella heidelberg Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Minimum der inhibierenden Konzentration (mcq/ml) der Testverbindung
2,0 5,5 0,7 4,5 16,3 j •P-
on
2,0 8,7 0,7 6,0 13,8 OO
cn
1,0 1,0 1,2 1,0 21,5
0,7 1 ,0. 0,1 1,0 4,5
0,8 6,0 0,2 1,0 6,0
53,5 104,0 23,0 50,0 100,0
7,0 14,3 . 21,0 50,0 31,5
•
Tabelle II
Antibiotische Aktivität von 7-^D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-heterocyclyl·
thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren
gegenüber
penicillin-resistenten Staphylococcen
Resistenter Staph. N φ
emmm 		.S.2 I N Minimum .S. der inhibierenden N.S. C S. Konzentration (mcg/ml) N.S. D S. • E 1 S.
V41 0 ,7 " s.3 1 B ,0 ^ 0,1 10 1,0 6,0 N.S. ,0 ^
* j
co		 1,0 S. 0,5 1
V32 1 ,0 1 ,0 > 20 4 1,0 10 1,0 12,0 ,0
9,0 0,7 1
σ V84 0 ,6 0 ,6 20 0,1 1 1,0 2,0 1 ,o
co X1.1 0 ,5 i,o 0 ,6 0,1 0 1,0 1,0 0,6 ,0
cn
-j		 ^0,1 io <: ,0 0,6
10 C ,6
1/ Die Testverbindungen A,B,C,D und E sind die gleichen wie in Tabelle I 2/ N;S. = in Abwesenheit von Serum
3/ S. = in Gegenwart von Serum
In den Tabellen I und XI ist die mit E bezeichnete Verbindung die bekannte Verbindung 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-cephalosporansäure. Strukturell unterscheidet sich diese Verbindung von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch, daß sie die Acetoxymethylgruppe der Cephalosporansäuren in der 3-Stellung des Dihydrothiazinrings des 3-Cephemringsystems aufweist. Wie sich aus den Werten für das Minimum der inhibierenden Konzentration in Tabelle I ergibt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen (veranschaulicht durch die geprüften Verbindungen A, B, C und D) in signifikantem Ausmaß eine größe Wirksamkeit gegen gramnegative Mikroorganismen als die bekannte Verbindung E.
Die Cephalosporinverbindungen der Erfindung und ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze, zum Beispiel die Natrium- und Kaliumsalze, eignen sich bei parenteraler Verabreichung zur Bekämpfung von Infektionen von Säugetieren, die auf gramnegative und/oder auf grampositive Mikroorganismen zurückzuführen sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutische Zubereitungen eingebracht werden, zum Beispiel in isotonische Salzlösung .oder als feinverteilte Suspensionen in injizierbare öle für die parenterale Verabreichung.
Die erfindungsgemäßen Acyloxymethylester der Cephalosporinantibiotica, für die. M in Formel I eine Acyloxymethylgruppe der Formel
Il
-CH2-O-C-R3
bedeutet, sind insofern wertvolle Formen der Antibiotica, als mit diesen Estern eine längere Dauer der antibiotischen Wirkung der entsprechenden Säure erzielt wird. Außerdem handelt es sich bei solchen Estern um "aktive Ester", da sie
509824/0957
antibiotisch wirksam sind. Hierdurch unterscheiden sie sich von anderen Cephalosporinestern, die im allgemeinen biologisch unwirksam sind oder nur eine sehr geringe Wirksamkeit haben.
Einzelne Beispiele für aktive Ester sind Acetoxymethyl-7-/p-alpha-(3-guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-^-(I-methyliH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat und Pivaloyloxymethyl-7-/D-alpha-(3-guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Eine bevorzugte Gruppe von Cephalosporinantibiotica kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden:
NH-C-NH,
Il
NH
worin R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in deren Formel R- einen Methylrest bedeutet. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze und die Acyloxymethylester dieser Verbindungen gehören gleichfalls zu der bevorzugten Gruppe.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Antibiotica sind Verbindung der Formel
509824/0957
COOH
NH
C=NH
worin R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Acyloxymethylester. Eine außerdem bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, in deren vorstehend angegebener Formel R2 eine Methylgruppe bedeutet.
Die vorstehend beschriebenen antibiotisch wirksamen Verbindungen und ihre Herstellung werden in den folgenden Beispielen weiter erläutert.
Beispiel!
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3 ^-thladiazol^-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure
477 mg 7-(D-alpha-Phenylglycylamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure werden in 2 ml Wasser suspendiert, und durch Einstellen des pH-Werts der Suspension mit Triethylamin auf einen Wert von 9,5 wird Lösung erzielt. Diese Lösung.wird mit einer Lösung von 207 mg 4-Guanylsemicarbazid und 69 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser versetzt,
509824/0957
Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in einem Trockeneisbad erstarren gelassen und dann 15 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Das aufgetaute kalte Gemisch wird zur Gewinnung des Niederschlags filtriert, der mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 328 mg amorphes Produkt .
100 mg dieses Produkts werden in 1 ml Wasser suspendiert und durch Einstellen des pH-Werts mit Triäthylamin auf 10 in Lösung gebracht. Dann wird der pH-Wert mit Phosphorsäure auf 6,5 eingestellt, und die Lösung wird eine Stunde in einem Eisbad gerührt. Das nun kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 62 mg trockenes kristallines Produkt.
NMR (DMSOd,):
O		 2,65 (3H H Singulett), Singulett),
3,47 (2 H breites J=12Hz),
4,3 (1 H Dublett J=12Hz),
4,57 (1 H Dublett J=5Hz),
4,98 (1 H Dublett J=5Hz),
5,44 (1 H Dublett Quartett J=5Hz),
5,85 (1
7,1-7,5 (5 H breit),
7,6-8,8 (6 H breit, Austauschreaktionen mit D3O)
und
9,35 (1 H Dublett, J=IOHz Austauschreaktionen
mit D2O).
Beispiel 2
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer kalten Suspension von 233 mg 7-(D-alpha-Phenylglycylamido)-3-(1-methyl-iH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml Wasser gibt man tropfenweise Triäthylamin bis
509824/0957
bei einem pH-Wert von etwa 9,5 eine Lösung erhalten wird. Eine Lösung von 35 mg Natriumnitrit in 0,5 ml Wasser wird abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 104 mg Guanylsemicarbazid in 1 m Wasser vermischt. Die erhaltene kalte Mischung wird tropfenweise unter Rühren zu der Cephalosporinlösung gegeben. Nach weiterem 2-stündigen Rühren in der Kälte wird das Reaktionsgemisch abfiltriert, und der Rückstand wird mit Wasser.und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 152 mg 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
NMR (DMSOd6): 3,59 ,(2 H breites Singulett) ,
3,93 (3 H Singulett),
4.36 (2 H breites Singulett), 5,01 (1 H Dublett J=4Hz), 5,43 (1 H Doublett J=4Hz),
5,87 (1 H Quartett J=4Hz, 10Hz), 7,1-7,5 (5 H breit) ,
7,6-8,8 (6 H breit Austauschreaktionen mit D2O) und
9.37 (1 H Dublett J=IOHz Austauschreaktionen mit D2O).
Beispiel 3
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wird 7-(D-4-Hydroxyphenylglycylamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Gemisch aus Guanylsemicarbazid und Natriumnitrit in wässriger Lösung umgesetzt. Das erhaltene unlösliche Reaktionsprodukt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wodurch 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-4-hydroxyphenyiacetamido/-3-(1-methyliH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird.
509824/0957
NMR (DMSOdg) 3,55
3,94
4,73
5,01
5,35
5,87
6,79
* 7,19
8,30
9,26
9,4 (2 H, breites Singulett), (3 H, Singulett), (2 H, breites Singulett), (1 H, Dublett, J=4,5Hz), (1 H, Dublett, J=6Hz), fällt in D3O zu einem Singulett zusammen, (1 H, Quartett, J=4,5Hz, 9Hz), (2 H, Dublett, J=8Hz), (2 H, Dublett, J=8Hz), (5 H, breites Singulett, Austausch mit D0O), (1 H, Dublett, J=9Hz, Austausch mit D2O) und
(2 H breites Singulett, Austauschreaktionen mit D3O) tau.
Beispiel
7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido) -^-
(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird aus dem entsprechenden D-Phenylglycylamido-3-subst.-cephalosporin, Guanylsemicarbazid und Natriumnitrat nach der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
NMR (DMSOd6)
(3 H, Singulett), (2 H, Quartett, J=13Hz), (1 H, Dublett, J=5Hz), (1 H, Multiplett), (1 H, Quartett, J=5Hz, 10Hz), (2 H, Dublett, J=8Hz) , (2 H, Dublett, J=8Hz),
2,68
6,46
5,1
5,33
5,90
6,68
7,19
7,9-8,9 (7 H, breit),
9,25 (1 H, Dublett, J=IOHz).
509824/0 957

Claims (9)

P a tentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
O H Ο*" .S ■ι • CH-C-N -KJ ι ι NH
ι • COOM C=O ι NH ι
ι.
C=NH
worin bedeuten: .
R und R1, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, eine Methylgruppe oder ein Chloratom,
Z eine Gruppe der Formel
N .N
J-R-
R1
worin R- und R2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste sind und Y Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und
50982A/0957
M Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares
Kation oder eine Acyloxymethylgruppe der Formel
0 -CIU-O-C-R-
worin R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Z die Gruppe
R1
bedeutet, worin R1 die angegebene Bedeutung hat
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I R- einen Methylrest und R und R1 Wasserstoff oder Hydroxylgruppen bedeuten.
4. Als Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
5. Als Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 7-^D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(1-methyliH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
5 09824/0957
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Z die Gruppe
bedeutet, worin Y und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben. ■ .
7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y Schwefel und R2 eine Methylgruppe bedeuten.
8. Als Verbindung nach einem der Ansprüche 1,6 oder 7 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-phenylacetamido/-3-(5-methyl-1 ,3 ^-thiadiazol^-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure.
9. Als Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 6 oder 7 7-/D-alpha-(3-Guanyl-1-ureido)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. .
5098 2 4/0957
7457851
1O. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
O H
COOM
NH ·
C=NH NH
worin R, R1, Z und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
R-I
O H
n-CH-C-N. NH „
Jl
CH2-S-Z
II
COOM
mit 4-Guanylsemicarbazid umsetzt.
S0982A/0957
DE19742457851 1973-12-10 1974-12-06 Cephalosporinantibiotica, verfahren zu ihrer herstellung und diese antibiotica enthaltende zubereitungen Withdrawn DE2457851A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42302773A 1973-12-10 1973-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2457851A1 true DE2457851A1 (de) 1975-06-12

Family

ID=23677403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742457851 Withdrawn DE2457851A1 (de) 1973-12-10 1974-12-06 Cephalosporinantibiotica, verfahren zu ihrer herstellung und diese antibiotica enthaltende zubereitungen

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPS5088091A (de)
AT (1) AT333958B (de)
BE (1) BE823151A (de)
BG (1) BG26200A3 (de)
CA (1) CA1025437A (de)
CH (1) CH606003A5 (de)
CS (1) CS182823B2 (de)
DD (1) DD116834A5 (de)
DE (1) DE2457851A1 (de)
DK (1) DK638574A (de)
ES (1) ES432775A1 (de)
FR (1) FR2253524B1 (de)
GB (1) GB1487956A (de)
HU (1) HU171431B (de)
IE (1) IE40408B1 (de)
IL (1) IL45936A (de)
NL (1) NL7416088A (de)
PH (1) PH14462A (de)
PL (1) PL94410B1 (de)
RO (1) RO64569A (de)
SE (1) SE399266B (de)
SU (1) SU568371A3 (de)
ZA (1) ZA746743B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55160783A (en) * 1979-06-01 1980-12-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Cephalosporin derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CS182823B2 (en) 1978-05-31
JPS5088091A (de) 1975-07-15
SU568371A3 (ru) 1977-08-05
RO64569A (fr) 1979-02-15
ATA985474A (de) 1976-04-15
GB1487956A (en) 1977-10-05
ES432775A1 (es) 1976-12-01
IE40408L (en) 1975-06-10
CH606003A5 (de) 1978-10-13
BG26200A3 (de) 1979-02-15
PH14462A (en) 1981-07-29
IL45936A (en) 1977-11-30
SE7414717L (de) 1975-06-11
NL7416088A (nl) 1975-06-12
CA1025437A (en) 1978-01-31
FR2253524B1 (de) 1978-07-28
IL45936A0 (en) 1974-12-31
SE399266B (sv) 1978-02-06
IE40408B1 (en) 1979-05-23
AT333958B (de) 1976-12-27
BE823151A (fr) 1975-06-10
DK638574A (de) 1975-08-18
PL94410B1 (pl) 1977-08-31
HU171431B (hu) 1978-01-28
FR2253524A1 (de) 1975-07-04
DD116834A5 (de) 1975-12-12
ZA746743B (en) 1976-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2727753C2 (de)
DE2018600B2 (de) 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und -Tetrazolylmercaptomethylcephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2304226C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen
DE3233377A1 (de) Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel
CH641468A5 (de) Cephemderivate.
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DD139857A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
CH619235A5 (de)
DE2056983B2 (de) S-Heterocyclylthiomethyl-Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2539411A1 (de) Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
CH583242A5 (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cephalosporinreihe
DE2451931A1 (de) 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2727325A1 (de) 7- eckige klammer auf alpha-(2,3- dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-ylcarbonylamino)arylacetamido eckige klammer zu cephalosporine
DE2203653A1 (de) Cephalosporincarbamate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0553792B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat
DE2457851A1 (de) Cephalosporinantibiotica, verfahren zu ihrer herstellung und diese antibiotica enthaltende zubereitungen
DE1210861B (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeurederivaten
DE2356704A1 (de) 3-(heterocyclische-thiomethyl)-cephalosporinverbindungen und ihre pharmakologisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2550151A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH634326A5 (de) 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung.
DE2236422C2 (de) Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE1445684C (de) 7-Acylaminocephalosporansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1445701A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Verbindungen
AT337365B (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzen
DE2513954A1 (de) 7-(alpha-furoylureidoaryl- und -cyclohexadienylacetamido)-cephalosporine

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination