DE2457440A1 - Verfahren zur herstellung von 5-indanol - Google Patents

Description

M. WALTER BEIl L DeZ. 1974

ALFRED ΗΟΕΡΓύΝΕΚ „_/Λ1Ββ

DR. JUR. Dlf'L-CHtM. H-J. VYOLFP DR. JUR. HAHS CMR. BEIL

FRANKFURT AM MAIH-HOCHSf

ADElONSTRASitSÖ

Unsere Nr. 19 599 - Be/Pb

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 5-Indanol

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Indanol von großer Reinheit in hohen Ausbeuten. Diese Verbindung ist als Ausgangsprodukt für die Herstellung des Natriumsalzes der 6-(2-Pheny1-2-^5" indanyloxycarbony 17-acetamido)-penicillansäure, einem wichtigen Antibiotikum (vgl. US-PS 3 6?9 801 und Butler et al, Delaware Medical Journal, 43, 366 (1971)), wertvoll.

Es ist bekannt, 5"*Indanol durch Sulfonieren von Indan und darauffolgende alkalische Schmelze der Indansulfonsäure herzustellen. Unglücklicherweise erhält man bei diesem Verfahren eine beachtliche Menge 4-Indanol, so daß dieses Verfahren für 5-Indanol nicht sehr selektiv ist. Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 5-Indanol vorgeschlagen, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5-Acylindan bei 20 bis 100⁰C mit 1 bis Moläquivalenten einer Percarbonsäure umsetzt und das erhaltene 5-Acyloxyindan bei zwischen 0 und 150°C zu 5-Indanol hydrolysiert. Dieses Verfahren ist sehr selektiv

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.« ρ —

und man erhält weniger als 2 % des 4-Isomeren, so daß man 5-Indanol sehr rein in hoher Ausbeute erhält.

Der Fachmann wird erkennen, daß der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Baeyer-Villiger-Oxidation betrifft, und daß im zweiten Schritt das als Zwischenprodukt entstehende 5-Acyloxyindan zu dem gewünschten 5-Indanol hydrolysiert wird. Die Erfindung stützt sich dabei nicht auf die Auswahl der einzelnen Schritte des Verfahrens zur Erzielung des gewünschten Erfolgs, sondern auf die unerwartete Entdeckung, daß die Kombination dieser zwei besonderen Verfahrensschritte zu einer hohen Ausbeute eines sehr reinen Produkts führt.

Verwiesen werden darf auf Compt. Rend. 260, 923 (1965), wo die Baeyer-Villiger-Reaktion betreffend Diarylketone, einschließlich Phenyl-5-indanylketon, beschrieben ist.

Der erste Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Umsetzung eines 5-Acylindans und einer Peroxycarbonsäure und wird im allgemeinen als Baeyer-Villiger-Oxidation bezeichnet. Eine große Vielzahl von 5-Acylgruppen kann verwendet werden. Die Natur der Acylgruppe ist nicht entscheidend unter der Voraussetzung, daß die Acyloxygruppe gebildet und dann hydrolysiert werden kann. Die Wahl einer geeigneten Acylgruppe wird dem Fachmann nicht schwerfallen. Sehr geeignete Acylgruppen sind diejenigen der allgemeinen Formel:

ti

R-C-

in der R ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- oder Fluorphenylrest ist. Diese 5-Acylindane können durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung von Indan,

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AlCl-, als Katalysator und dem Säurechlorid oder, -anhydrid als Acylquelle hergestellt werden. Wegen näherer Einzelheiten im Hinblick auf diese Friedel-Crafts-Reaktion wird auf Price, Organic Reactions, Band III, 1946, S. 1 Bezug genommen»

Welche Peroxycarbonsäuren als Reaktionsteilnehmer verwendet werden, ist nicht entscheidend. Sowohl Peroxymonocarbonsäuren wie auch Peroxypolycarbonsäuren sind einsetzbar. Beispiele der ersteren sind Persäuren der allgemeinen Formel:

0 R'-COOH

worin R¹ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluormethyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Chlorphenylrest ist. Beispiele der letzteren umfassen die Peroxydicarbonsäuren der Formel:

ti

- C - OH

C-OOH «

■ V

ο "

-00Η

CH₂
CH₂

- 0OH

- OH

und..

Il

C-OOH

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Die Oxidation wird im allgemeinen durch Umsetzung des ausgewählten 5-Acylindans mit 1 bis h Moläquivalenten, vorzugsweise 1,5 Moläquivalenten, der Peroxycarbonsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C, vorzugsweise kO bis 60°C, durchgeführt. Im allgemeinen wird für diese Umsetzung ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet. Typische Beispiele dafür umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dirnethoxyäthan und niedrige Alkansäuren, wie Essigsäure. Falls es gewünscht wird, kann das Oxidationsprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden. Das erhaltene Rohprodukt kann nach bekannten Methoden gereinigt oder direkt im Rohzustand für die nachfolgende Hydrolyse verwendet werden.

Die Hydrolyse des 5-Acyloxyindans, das nach dem beschriebenen Oxidationsschritt erhalten wird, kann bei Temperaturen zwischen 0 und 150⁰C durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Hydrolyse in Gegenwart eines sauren oder eines basischen Katalysators vorgenommen. Für die Säure~katalysierte Hydrolyse werden Temperaturen zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise zwischen 60 und 100⁰C, verwendet. Bei einer Tempearatur von ungefähr 100⁰C dauert die Reaktion mehrere Stunden. Die Bäsen-katalysierte Hydrolyse wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 50°C, durchgeführt. Bei 30°C dauert die Reaktion ungefähr eine Stunde.

Wenn die Hydrolyse in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird, ist mindestens ein Moläquivalent Wasser erforderlich. Vorzugsweise benutzt man Wasser jedoch in einem ausreichend großen Überschuß. Dann ist ein weiteres Verdünnungsmittel nicht erforderlich. Es können jedoch zu-

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— te —

sätzlich weitere Lösungsmittel verwendet werden, so weit diese nicht mit den Reaktionsteilnehmern oder dem Reaktionsprodukt reagieren. Die niedrigen Alkanole sind typische Beispiele solcher zusätzlicher Lösungsmittel. Von ihnen werden Methanol und Äthanol bevorzugt. Der basische Katalysator sollte zumindestens in einer Menge von einem Moläquivalent vorhanden sein, jedoch können auch viel größere Mengen, wie beispielsweise bis zu zwanzig Moläquivalenten verwendet werden. Typische Beispiele des basischen Katalysators sind Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Bariumhydroxid und Kalziumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.

Wenn die Hydrolyse in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird, ist im allgemeinen zumindest ein Moläquivalent Wasser, ein Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung davon erforderlich. Es ist jedoch wünschenswert, einen Überschuß, vorzugsweise mehr als 5 Moläquivalente, zu verwenden, um eine größtmögliche Ausbeute an 5-Indanol zu erhalten. Im allgemeinen verwendet man Wasser, das Alkanol oder deren Mischung in solchen Mengen, daß kein weiteres Lösungsmittel erforderlich ist. Es kann jedoch ein weiteres Lösungsmittel, das mit Wasser, dem Alkanol oder der Wasser-Alkanol-Mischung mischbar ist und , das mit den Reaktionsteilnehmern oder dem Reaktionsprodukt seinerseits nicht reagiert, verwendet werden. Typische Beispiele solcher Lösungsmittel sind 1,2-Dimethoxyäthan, 1,2-Diäthoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Propylenglykol, Athylenglykolmonomethylather, Ä'thylenglykolmonoäthyläther, Diäthylenglykolmonomet hy lather, Diäthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykoldiäthyläther.

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Die zuvor genannten Alkanole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umfassen solche mit gerader und verzweigter Kette, wie beispielsweise Methanol, Äthanol und Isopropanol. Wenn eine Mischung von Wasser und einem Alkanol verwendet wird, kann deren Verhältnis in weitem Bereich schwanken. Man wird jedoch Verhältnisse wählen, unter denen die Mischung homogen ist.

Säuren mit einem pKa-Wert von weniger als ungefähr 2,5 können als saurer Katalysator für die Hydrolyse in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Der Ausdruck "pKa" bezeichnet das Ausmaß der Dissoziation oder der Stärke der Säure und ist definiert als der negative Logarithmus zu der Basis 10 der Gleichgewichtskonstanten K für die Dissoziation der fraglichen Säure bei 25⁰C und einer Säurekonzentration von 0,01 Mol/Liter. Typische Beispiele solcher Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulf onsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure. Im allgemeinen wird die Säure in Mengen von mindestens 0,1 Moläquivalenten, bezogen auf das vorhandene 5~Acyloxyindan, verwendet. Während Mengen zwischen 0,1 und 1 Moläquivalenten im allgemeinen ausreichen, können auch größere Mengen verwendet werden.

Nach der Hydrolyse kann das Reaktionsprodukt beispielsweise durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,2-Dichloräthan oder Methylenchlorid und darauffolgendes Eindampfen des Extrakts im Vakuum zur Trockne erhalten werden. Das erhaltene rohe öl kann durch Destillation und Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, weiter gereinigt werden.

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Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen des erfiridungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel I

Ansatz A

Oxidation von 5-Acetylindan mit Peressigsäure

Zu einer gerührten Lösung von 133 g 5-Acetylindan in ungefähr 300 ml 1,2-Dichloräthan wurden 4,¹I g Natriumacetat zugegeben. Zu dieser gerührten Suspension wurden dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 253»6 g Peressigsäure in Essigsäurelösung (¹JO %, jeweils bezogen auf das Gewicht) zugegeben. Die Temperatur wurde während dieser Persäurezugabe auf 52 bis 58⁰C gehalten. Die Mischung wurde dann bei ungefähr 55°^c 18 Stunden lang gerührt, auf 25°C abgekühlt und mit 58O ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit weiteren 25 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden vereinigt und dann eine wässerige Lösung aus 36 g Eisen-II-sulfat in 3βΟ ml Wasser zugegeben. Das Zwei-Phasen-System wurde 15 Minuten gerührt, filtriert und die Schichten dann getrennt. Die organische Phase enthielt das Produkt, das durch Abdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne erhalten wurde. Beim Eindampfen einer aliquoten Menge, die ungefähr die Hälfte des genannten, das Produkt enthaltenen Lösungsmittels umfasste, zur Trockne im Vakuum

erhielt man 69»3 g rohes 5~Acetoxyindan. Das NMR-Spektrum (in CDCl,) des Produkts zeigte Absorptionen bei 6,70 - 6,30 ppm (Multiplett, aromatische Wasserstoffe), 2,90 ppm (Triplett, C-I- und C-3-Wasserstoffe), 2,25 Ppm (Singlett, Acetoxy-methyl-Wasserstoffe) und 2,30 - 1,55 ppm (Multiplett, C-2-Wasserstoffe) (feldabwärts vom inneren Tetramethylsilan-Standard).

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Ansatz B

Oxidation von 5~Acetylindan mit Wasserstoffperoxid in Ameisensäure

Zu einer Mischung von Ί,8 g Acetylindan und 5,4 g Ameisensäure wurden 5,1 g Wasserstoffperoxid und danach 0,4 g eines sulfonierten Kationenaustauscherharzes in der sauren (H ) Form zugegeben. Die Mischung wurde dann auf ungefähr 5¹J⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur unter Rühren 89,5 Stunden lang gehalten. Während des Verlaufs der Reaktion wurden in Abständen Proben entnommen und dünnschichtchromatographisch untersucht. Bs zeigte sich, daß das 5-Acetylindan langsam in das 5-Acetoxyindan umgeführt wird und eine größte Umwandlung von 40 % nach 20 Stunden erreicht ist.

Ansatz C

Hydrolyse von 5-Acetoxyindan zu 5-Indanol unter Benutzung von Natriumhydroxid .

Zu einer kräftig gerührten Lösung von 24 g Natriumhydroxid in 122 ml Wasser wurden 40 g 5-Acetoxyindan bei Zimmertemperatur zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt und dann mit 125 ml Wasser verdünnt. Nach weiteren Minuten wurde die Mischung mit 45 ml 1,2-Dichloräthan extrahiert und der Extrakt dann verworfen. Zu der verbleiben·^ den wässerigen Phase wurden langsam 62 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, während die Temperatur zwischen 33 und 37 C gehalten wurde. Nach weiteren 5 Minuten wurde die wässerige Phase dreimal mit 1,2-Dichloräthan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhielt 27,3 g 5-Indanol (Ausbeute 85 %). Das

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NMR-Spektrum (in CDCl,) dieses Produkts zeigte Absorptionen bei 7,20 - 6,50 ppm (Multiplett, aromatische Wasserstoffe), 5,4 ppm (breites Singlett, Hydroxidwasserstoff), 2,80 ppm (Triplett, C-I- und C-3-Wasserstoffe) und 2,30 - 1,80 ppm (Multiplett, C-2-Wasserstoffe) (feldabwärts vom inneren Tetramethylsilan-Standard).

Beispiel II

Hydrolyse des 5-Acetoxyindans zu 5-Indanol unter Benutzung wässeriger Salzsäure

Zu einer gerührten Lösung aus 200 g Hn Salzsäure und 916 ml Wasser wurden 366 g 5-Acetoxyindan, das nach den in Beispiel I, Versuch A oder B beschriebenen Verfahren hergestellt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde in 50 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Man ließ die Mischung dann auf 20⁰C abkühlen, extrahierte mit Methylenchlorid, wusch die organischen Auszüge mit Wasser und trocknete sie. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum abgedampft und man erhielt 280 g eines rohen Öls. Die Reinigung dieses Stoffes durch Destillation (Siedepunkt 106 - 112⁰C bei 4 mmHg) und nachfolgende Umkristallisation aus Hexan ergab 240 g (78£ige Ausbeute)5-Indanol, das durch NMR-Spektren identifiziert werden konnte.

Beispiel III

Hydrolyse von 5-Acetoxyindan zu 5~Indanol unter Benutzung von methanolischer Salzsäure

Zu einer Lösung von 12 g 5-Acetoxyindan, hergestellt nach einem in Beispiel I, Versuch A oder B, beschriebenen Verfahren, in 60 ml Methanol wurden 14,7 g Hn Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde am Rückfluß eine Stunde erhitzt

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und dann auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingeengt. Nach Verdünnen mit einem Überschuß an Wasser wurde die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 8,3 g eines Öls, das schnell fest wurde. Die Umkristallisation eines aliquoten Teils von 5 g des Rohprodukts aus Hexan ergab ¹J ,4 g reines 5-Indanol, das durch NMR-Spektrum identifiziert werden konnte.

Beispiel IV

Das in Beispiel I beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei bei den verschiedenen Versuchen das dort verwendete 5-Acetylindan durch äquimolare Mengen von 5-Propionylindan, 5-Bubyrylindan, 5-Hexanoylindan, 5-Oxtanoylindan, 5-Decanoylindan, 5-Dodecanoylindan, 5-Benzoylindan, 5~(2-Phenylacetyl)-, indan, 5-(3-Phenylpropionyl)-indan, 5-(0-Chlorobenzoyl)-indan, 5-CP-Chlorobenzoyl)-indan, 5"*(ro~Bromobenzoyi)-indan und 5-(p_-Fluorbenzoyl)-indan ersetzt wurde. Die übrigen Bedingungen und Verhältnisse blieben unverändert. Man erhielt bei den einzelnen Versuchen 5-Propionyloxyindan, 5-Butyryloxyindan, 5-Hexanoyloxyindan, 5-Octanolyoxyindan, 5-Decanoyloxyindan, 5-Dodecanoyloxyindan, 5-Benzoyloxyindan, 5-(2-Phenylacetoxy)-indan, 5-(3-Phenylpropionyloxy)-indan, 5-(o-Chlorobenzoyloxy)-indan, 5~(£~Chlorobenzoyloxy)-indan, 5-(m-Bromobenzoyloxy)-indan und 5-(p_-Fluorbenzoyloxy)-indan. Diese Produkte wurden durch NMR-Spektrum identifiziert. Jedes der"genannten Acetoxyprodukte wurde dann nach einer der in Beispiel I, Versuch C oder Beispiel II oder III beschriebenen Methoden hydrolysiert. Man erhielt gute Ausbeuten an 5-Indanol, das jeweils durch NMR-Spektrum identifiziert wurde.

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Claims (9)

1. Patentansprüche:

   11./ Verfahren zur Herstellung von 5~Indanol, dadurch ""gekennzeichnet, daß man ein 5-Acylindan bei zwischen 20 und 1OO°C mit 1 bis H Moläquivalenten . einer Percarbonsäure umsetzt und das erhaltene 5-Acyloxyindan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C hydrolysiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 5-Acylindan mit einer Acylgruppe der allgemeinen Formel:

   0 π

   R -C -■

   worin R ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- oder Fluorphenylrest ist, verwendet.
3. 3- Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Peroxycarbonsäure eine Persäure der Formel:

   R¹-COOH

   worin R' VJasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis
4. 4 Kohlenstoffatomen oder ein Trifluormethyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Chlorphenylrest ist, verwendet.

   Ij. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn^· zeichnet, daß als Peroxycarbonsäure eine Peroxydicarbon· säure mit einer der Formeln:

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   2A57440

   ο -

   XJ * C-

   OH "C

   0 « η

   ,c-ooh

   η O

   /N

   CH₂ -C- 0OH

   CB^ -

   C-OH

   verwendet wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis Ί, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5-Acyloxyindan mit mindestens einem Moläquivalent Wasser in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent einer Base in Form eines Alkalimetall« hydroxide, Erdalkalimetallhydroxids oder Alkalimetallcarbonate bei einer Temperatur von zwischen 0 und 100⁰C hydrolysiert.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen '20 und 50°C erfolgt.
7. 7· Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 5-Acyloxyindan mit mindestens einem Moläquivalent Wasser, einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einer Mischung davon in Gegenwart von mindestens

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   0,1 molarem Äquivalent eirier Säure mit einem pKa-Wert von weniger als 2,5 bei einer Temperatur von zwischen 50 und 15O°C hydrolysiert. ¹^aS δ
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur von zwischen 60 und 100°C durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure verwendet wird.

   Für: Pfizer Inc.

   New York, N.Y., V.St.A.

   Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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   ORIGINAL INSPECTED