DE2451212A1

DE2451212A1 - Mittel zur behandlung von trophischen bindegewebsveraenderungen

Info

Publication number: DE2451212A1
Application number: DE19742451212
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Rer Nat Rothe; Raimund Dr Med Timmler; Heinrich Dr Rer Nat Woog
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1974-10-29
Filing date: 1974-10-29
Publication date: 1976-05-06
Also published as: BE834895A; FR2299036A1; GB1472148A; NL7512464A; FR2299036B1

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1978

Mittel zur Behandlung von trophischen Bindegewebsveränderungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neuartige, hochwirksame, parenteral anwendbare Mittel "zur Behandlung von trophischen Bindegewebsveränderungen, die als Wirkstoff Canrenon (17i3-Hydroxy--3-oxo-17a-pregna-4.6-dien-21-carbonsäure-Y-lacton) in einem flüssigen (öligen), oder halbfesten (salbenförmigen), pharmakologisch verträglichen Träger enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.

Canrenon ist als Äldosteron-Antagonist und Diureticum seit langein in der Therapie eingeführt. Wegen der geringen Löslichkeit wird das Präparat bisher nur, in Gelatinekapseln abgefüllt, oral appliziert. Es hat sich nunmehr gezeigt, daß dieses Produkt auch zur äußerlichen Behandlung trophischer Bindegewebsveränderungen erfolgreich eingesetzt werden kann.

Einer äußeren Anwendung von Canrenon steht jedoch seine geringe Löslichkeit in Wasser und den in der Dermatologie üblicherweise benutzten öligen, Salbengrundlagen und Hautölen entgegen. Auch eine Verwendung von Salben, die den Wirkstoff in suspendierter Form enthalten, ist mit Schwierigkeiten verbunden, weil Canrenon sich nur sehr schlecht zu Teilchen von unter 10 μ Kantenlänge vermählen läßt und solche Teilchen zur Rekristallisation neigen. So erhält man beim Vermählen auf normalen Stiftmühlen Teilchengrößen von 50 - 70 μ, die von der Haut ungenügend aufgenommen werden und die Stabilität von Emulsionssystemen negativ beeinflussen. Beim Vermählen auf Strahlmühlen wird zwar die erforderliche Teilchengröße von unter 10 μ erhalten, aber die Düse verstopft sich dabei schnell und der gewünschte Mahleffekt bleibt aus.

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Es -hat sich nunmehr gezeigt, daß man Canrenon in eine dermato'-Logisch verwendbare Teilchengröße von unter 10 yu vermählen kann, wenn nicht das bei der normalen Kristallisation anfallende Produkt mit einem Schmelzpunkt von 149 - 151 C, sondern die höherschmelzende Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 161 - 165°C auf einer Strahlmühle vermählen wird. Die absolute Feuchtigkeit des Produktes sollte bei dieser Vermahlung unter 3 % liegen, da sonst auch die höher-schmelzende Modifikation die Strahldüsen verkleben kann.

Überraschenderweise läßt sich auch die schlechte Löslichkeit von Canrenon in verschiedenen hautverträglichen Lösungsmitteln, die als lipophile Grundlage von Wasser-in-Öl und Öl-in-Wasser-Suspensionen dienen können, dadurch verbessern und auf eine für die dermatoglogische Applikation notwendige Konzentration von 1 — 2 % steigern, daß diesen Lösungsmitteln bestimmte oberflächenaktive Substanzen zugesetzt werden. Diese Mischungen können direkt als Hautöle Verwendung finden oder unter Zusatz entsprechender Emulgatoren mit Wasser emulgiert und zu Salben bzw. Hautcremes verarbeitet werden.

Die erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von trophischen Bindegew ebsveränderungen sind deshalb gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 - 5 % Canrenon in einen flüssigen oder halbfesten, pharmakologisch verträglichen Träger.

Zur Herstellung von Salben, die Canrenon in der neuen mikronisierten Form enthalten, können praktisch alle üblichen Salbengrundlagen verwendet werden. Eine Ausnahme bilden Öle auf Basis ungesättigter Fettsäuren (Linolsäure, Linolensäure), da diese mit dem ebenfalls ungesättigten Wirkstoff reagieren.

Zur Herstellung der Emulsionen können die üblichen Verfahren zur Verteilung von Wasser in Öl und Öl in Wasser, wie Rühren mit hochtourigen mechanischen Rührern, Ultraschall, Schütteln, Einspritzen

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in die andere Flüssigkeit etc. unter Zusatz von Emulgatoren und gegebenenfalls unter Erwärmen angewendet werden (vgl. Römpps Chemie-Lexikon, 7. Auflage, Seite 1009).

Zweckmäßigerweise enthalten Öl-in-Wasser-Emulsionen etwa 2 - 30 % eines nichtionogenen oder 1-10 % eines ionogenen Emulgators, beispielsweise Glycerinstearate oder Natriumcetylstearylsulfat.

Die lipophile (ölige) Phase sollte in einer Menge von etwa 10 30 % zugemisclrt werden, wobei die nichtionogenen Emulgatoren einen Teil der öligen Phase ersetzen können. Als ölige Phase haben sich Paraffinöl unter Zusatz von 1 - 2 % Stearylalkohol oder Ölsäureoleylester bewährt.

Der Anteil der wässrigen Phase beträgt etwa 60 - 80 %, wobei selbstverständlich zusätzlich Stabilisatoren, Puffer, Geruchsund Farbstoffe etc. beigemischt werden können.

Für Wasser-in-Öl-Emulsionen werden nichtionogene Emulgatoren in einer Menge von 20 - 50 Gewichtsprozent, Wachse und feste Fette in einer Menge von etwa 3-8 Gewichtsprozent, ölige Fette in einer Menge von etwa 2 - 5 % und Glycerin in einer Menge von etwa 3-10 Gewichtsprozent zusammen mit 35 - 65 Gewichtsprozent Wasser emulgiert.

Canrenon läßt sich auch in Salben mit lipophiler Gelgrundlage einarbeiten. Bewährt haben sich Mischungen aus niedermolekularem Polyäthylenglykol in Konzentrationen von 10 - 35 Gewichtsprozent, Vaseline in einer Konzentration von 40 - 75 Gewichtsprozent und oberflächenaktiven Substanzen in Mengen von 2 - 15 %, beispielsweise Glycerinmonostearat oder Ricinolsäurepolyglycolester.

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In den Fällen, in denen eine besondere Tiefenwirkung und eine raschere Penetration des Wirkstoffes erwünscht ist, ist es empfehlenswert, den Wirkstoff nicht in feinverteilter, suspendierter Form, sondern als ölige Lösung, die leichter in die Haut eindringt, zu verarbeiten. Als hautverträgliche Lösungsmittel kommen Polyäthylenglykole, 1,2-Propandiole, Miglyol, Glycerin und ähnliche Lösungsmittel in Frage. In diesen Lösungsmitteln löst sich Canrenon in einer Menge von etwa 1 - 2,5 %. Wenn diese Lösungen mit Wasser zu einer Salbe emulgiert werden, fällt jedoch der größte Teil des Wirkstoffs kristallin wieder aus, so daß eine Verwendung als Salbe nicht in Frage kommt.

Es hat sich gezeigt, daß das Lösungsvermögen dieser Substanzen, insbesondere bei Zusatz von Wasser, wesentlich erhöht wird, wenn ihnen oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyoxyäthylenfettsäureester, wie Glycerinmonostearat, Glycerinpolyglykolätherfettsäureester, etc., zugemischt werden. Diese oberflächenaktive Stoffe, die selbst das Canrenon in einer Menge von etwa 1,5 - 2,5 % lösen, können dabei in einer Menge von 5 - 60 % zugefügt werden. Auch nach Zusatz von Wasser lösen sich in dieser Mischung immer noch etwa 2,5 % Canrenon.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert_; Prozentangaben sind dabei auf Gewicht bezogen.

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Beispiel

Öl/Wasser-Emulsionssysteme mit suspendiertem Wirkstoff

0,5 - 2 % Canrenon mit einer Teilchengröße von unter 10 μ wird in 10 - 30 % eines nichtionogenen oder 1 - 10 % eines ionogenen Öl/Wasser-Emulgators und 10 - 30 % einer lipophilen Salbengrundlage suspendiert und diese Suspension in 60 - 90 % Wasser durch Rühren und ggf. Erwärmen emulgiert. Man erhält so eine stabile, als Salbe verwendbare Öl/Wasser-Emulsion. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Rezepturen haben sich besonders bewährt:

Canrenon mikronisiert a) 1,0 g

p.Hydroxybenzoesäure-propylester 0,1g

p.Hydroxybenzoesäure-methylester 0,1g

Tegin^XGlycerinstearate) 10,0 g Natriumcetylstearylsulfat
Cetylstearylalkohol

Paraffinöl perl. 8,0 g

Stearylalkohol 1,0 g Cetiol^Oleyloleat + Fettsäurester)

Wasser 80,3 g

b) 1,0 g 0,1g 0,1g

1,2 g 10,8 g

87,3 g

c) 1,0 g 0,1 g 0,1g

1,2 g 10,8 g

10,0 g 77,3 g

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Beispiel

Wasser/Öl-Emulsionssysteme mit suspendiertem Wirkstoff

0,5 - 2 % Canrenon mit einer Teilchengröße von unter 10 yu wird in 10 - 30 % eines Wasser/Öl-Emulgators, 3 - 10 % Wachs oder Fett und 3 - 10 % Glycerin suspendiert und mit 35 - 65 % Wasser unter Rühren und Erwärmen emulgiert. Man erhält so eine stabile, als Salbe verwendbare Wasser/Öl-Emulsion. Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Rezepturen haben sich besonders bewährt:

Canrenon mikronisiert

Protegin X G> (Paraffin-Kohlenwasserstoffe mit Hydroxycholesterxn)

Bienenwachs

PCI-liquid ® (= Gemisch alkylverzweigter Fettsäureester)

Weizenkeimöl entsäuert

Miglyol 812 ® (öliges, niedrigviskoses Triglyceridgemisch) Isopropylmyristat Glycerin β

Wasser

a) 1,0	g	b) 1,0	g
22,0	g	30,0	g
3,0	g	3,0	g
2,0	g	. 2,0	g
3,0	g	-
		1,5	g
-		1,5	g
3,0	g	3,0	g
66,0	g	58,0	g

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Beispiel

Salbe aus lipophiler Gelgrundlage mit suspendiertem Wirkstoff

0,5 - 2 % Canrenon mit einer Teilchengröße von unter 10 μ wird in 10 - 35 % Polyäthylen- oder Polypropylenglykol und 2 - 15 % einer oberflächenaktiven Substanz suspendiert und in 40 - 75 % einer lipophiien Gelgrundlage eingearbeitet. Folgende Rezepturen haben sich bewährt:

Canrenon mikronisiert a) 1,0 g b) 1,0 g

Polyoxyäthylenglycerinmonorizinoleat 2,5 g

Polyäthylenglykol 400 10,0 g 10,0 g

Polyäthylenglykol 4000 12,0 g 10,0 g

-Glycerinmonostearat - 10,0 g

Vaseline, weiß 74,5 g 49,0 g

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Beispiel

Hautöl mit gelöstem Wirkstoff

0, 5 - 3 % Canrenon werden in 5 - 40 % eines oberflächenaktiven Stoffes, 15 - 30 % eines nichtiogenen Emulgators und 35 - 85 % eines hautverträglichen Lösungsmittels gelöst. Folgende Rezepturen haben sich besonders bewährt:

	a)	1	b)	\ngaben in g	ä)	e)	f)
	1,0	1,0	c)	1,0	1,0	1,0
Canrenon mikronisiert	15,0	—	1,0		mm.	15,0
Tagat Rl® (Po Iy oxy- äthylenglycerinmono- rizinoleat)	-	15,0	„		-	-
Tagat L & (Polyoxyäthylen- glycerinmonolaurat)	15,0	15,0	15,0	15,0	6,9	15,0
Cremophor EL Qv (Polyoxy- äthylenglycerinmono- rizinoleat)	18,0	18,0	15,0	18,0	-	18,0
1,2-Propandiol	22,0	-	18,0	-	-	-
Isopropanol	-	-	-	35,0	64,0	20,0
Polyäthylenglykol 400'	If 5	-	-	-	-	-
Polyäthylenglykol lOOO	-	-	-	15,0	28,0	15,0
Polyäthylenglykol 4000	-	27,0	-	-	-	-
Tegin P® (1,2-Propylen- glykolstearate)	-	-	25,0	-	-	-
Tegin M ® (Glycerinstearat)	-		6,0	-	-	-
Cetylalkohol	-	9,0	0.9	6,0	-	6,0
Isopropylmyristat j	-	-	10,0	9,9	-	9,9
Glycerinmonostearat C j	-

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Beispiel 5 Öl/Wasser-Emulsionssysteme mit gelöstem Wirkstoff

Nach der Vorschrift des Beispiels 1 kann die Lösung gemäß Beispiel 4 b) oder c) mit 10 - 30 % Wasser, vorzugsweise 15 % Wasser, zu einer stabilen Salbe auf-der Grundlage einer Öl/ Wasser-Emulsion verarbeitet werden.

Beispiel 6

Salbe auf lipophiler Gelgrundlage mit gelöstem Wirkstoff

Nach der Vorschrift des Beispiels 3 kann die Lösung gemäß Beispiel 4 d) , e) oder f) mit 40 - 50 % einer lipophilen Gelgrundlage zu einer stabilen, auch auf die tieferen Schichten der Haut rasch einwirkende Salbe verarbeitet werden. Die Verwendung von 50 - 75 % Vaseline hat sich bewährt.

Beispiel 7

Salbe auf hydrophiler Gelgrundlage mit gelöstem Wirkstoff

2 - 10 % Celluloseäther- oder -ester, beispielsweise 4 % Cellulosemethylather, wird in 98 - 90 % Wasser aufgequollen. In das so erhaltene Gel wird die 2 - 4fache Menge einer Lösung gemäß Beispiel 4 a) eingerührt. Man erhält so eine stabile, hochwirksame Salbe.

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7 'JCit V--*-- ■

Claims

Patentansprüche

Uj. Mittel zur Behandlung von trophischen Bindegewebsveränderungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 - 5 % Canrenon in einem flüssigen oder halbfesten, "pharmakologisch verträglichen Träger.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein oberflächenaktives Mittel und/oder einen Emulgator enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Canrenon in dem Träger gelöst ist.
4. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Canrenon in dem Träger suspendiert ist. ,
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß der halbfeste Träger eine Wasser-in-Öl- bzw. Öl-in-Wasser-Emulsion ist.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger aus einer Mischung von Polyäthylenfettsäureester und kurzkettigen mehrwertigen Alkoholen oder Polyglykolen besteht.
7. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von trophischen Bindegewebsveränderungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Canrenon in der bei 161- 165°C schmelzenden Form zu Teilchen von unter 10 /u Kantenlänge zerkleinert und diese in einem flüssigen_/pharmakologisch verträglichen Träger löst oder suspendiert und diesen gewünschtenfalls durch Emulgieren mit Wasser in an sich bekannter Weise in einen halbfesten Träger überführt.

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