DE2444654A1 - Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3,5-dicyan-1,4-dihydropyridinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3,5-dicyan-1,4-dihydropyridinen

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DE2444654A1
DE2444654A1 DE19742444654 DE2444654A DE2444654A1 DE 2444654 A1 DE2444654 A1 DE 2444654A1 DE 19742444654 DE19742444654 DE 19742444654 DE 2444654 A DE2444654 A DE 2444654A DE 2444654 A1 DE2444654 A1 DE 2444654A1
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DE
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carbon atoms
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substituted
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DE19742444654
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English (en)
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Josef Dipl Ing Kuthan
Jaroslav Dipl Ing Palecek
Miroslav Sramek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vysoka Skola Chemicko Technologicka V Praze
Original Assignee
Vysoka Skola Chemicko Technologicka V Praze
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Dipl.-!ng. f . r-,i: e T2 sen. Dlpl-lng. K. UAMPRECHT
Drvlng. R. B E E T Z Jr. MQnehen 22, SUlrwdorfttr. 1t
233-23.2O3P 18. 9. 1974
Vysoka skola chemicko-technologickä, PRAG - CSSR
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3,5-Dicyan-i,^-dihydropyridinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter SjS
dine der allgemeinen Formel (I),
R1 —I J— R1 (D
in der
R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und/oder eine Aralkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkyl-
2"-(S 83"3>-SPE 609813/1105
kette und 6-10 Kohlenstoffatomen im Arylrest bedeutet,
R eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
2
R entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 -
3 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclus zusammen mit R^ mit k - 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R-3 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Kette oder eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Die Verbindungen der zuvor erwähnten Formel können beispielsweise in der Szintillationstechnik als Detektoren für radioaktive Strahlung Verwendung finden, und zwar in Form von Einkristallen als auch von flüssigen oder festen Lösungen (vgl. CS-PS Nr. 141 300). Eine unerläßliche Voraussetzung für eine Erweiterung des Anwendungsbereiches N-substituierter 3»5~Dicyan-l,4-dihydropyridine auf dem Gebiet der Szintillationstechnik ist allerdings, ein produktives Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen aufzufinden. Bekannte Laboratoriumsverfahren zur Darstellung einiger Substanzen der obigen Formel, in der z.B. R = CH, oder CgH5, R1 = CH , R2 = CH3 oder CH2Cl, R3 = CH3 oder CH2Cl sind (vgl. J. Chem. Soc. 1968, I675)» bewährten sich nicht einmal nach ihrer Übertragung in den Versuchsbetrieb, da sie nur mittelmäßige Ausbeuten von bis höchstens 30 % lieferten.
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Die Anwendung des Herstellungsverfahrens nach der CS-Patentanraeldung PV 9188-7I erlaubte zwar eine Steigerung der Ausbeute der N-substituierten 1,4-Dihydroderivate im wesentlichen bis auf 60 - 70 X, erforderte jedoch Kosten bei der Reinigung des Endproduktes durch mehrmalige Kristallisation. Ein weiterer Nachteil des erwähnten Herstellungsverfahrens besteht darin, daß die zur Synthese benötigten 3-substituierten-3-/N-substituierten amino/acryle der allgemeinen Formel (II),
R1 - C = CH - CN
NH-R
vor der Verwendung durch Vakuumdestillation (vgl. CS-Patentanmeldung PV 5558-71) gereinigt werden müssen. Da ein derartiger Prozeß jedoch einen außerordentlich hohen technologischen Aufwand mit sich bringt, ist eine Produktion der betreffenden Ι,Ί-Dihydropyridine auf dieser Basis vom wirtschaftlichen Gesichtspunkt aus nachteilig.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für die oben angeführten !,^-Dihydropyridine anzugeben, das die genannten Nachteile vermeidet und die Erzielung hoher Ausbeuten dieser Substanzen ermöglicht.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Herstellungsverfahren für N-substituierte !,!»-Dihydropyridine gelöst, das vom technologischen sowie ökonomischen Gesichtspunkt weitaus vorteilhafter ist als die bisherigen Verfahren und hohe Aus-
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beutend 80 - 95 %) der geforderten Produkte ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren besteht darin, daß ein entsprechendes unsubstituiertes Dihydroderivat in
einem polaren aprotischen Lösungsmittel sukzessiv mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid und/oder Alkalimetallamid und einem Alkylierungsmittel nach dem Schema
CN R1
R-X
bei einer Temperatur von 0 - 70 0C umgesetzt wird, wobei das resultierende Molverhältnis der Komponenten 1 : 1,0 bis
1,5 : l>0 bis 1,5 beträgt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner dadurch
charakterisiert, daß als Metalle in den Alkalimetallhydriden und -amiden vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium und
als Erdalkalimetallhydrid vorzugsweise Calciumhydrid verwendet werden.
Ein weiteres Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht darin, daß als aprotische polare Lösungsmittel Amide von Säuren, insbesondere Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid, Dimethy!acetamid, N-Methy!pyrrolidon, Tetramethyl-
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Carbamic!, zyklische Äther wie etwa Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, N-Methylmorpholin sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulf on, evtl. in einer Mischung mit niedrigeren aromatischen Kohlenwasserstoffen, verwendet werden.
Beim erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren ist ferner charakteristisch, daß als Alkylierungsmittel entsprechende Halogenide, Schwefelsäure-, Sulfonsäure- bzw. Chlorameisensäureester verwendet werden.
Die notwendigen Ausgangsstoffe, d.h. die am Stickstoff unalkylierten 1,4-Dihydrqpyridine, können durch bekannte Verfahren (siehe Übersichtsreferat Chem. Rev. 72, 1 (1972)) hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion von entsprechenden 3-substituierten-3-Aminoacrylnitrilen (Herstellung siehe z.B. J. prakt. Chem. 2, 9_2_. IJk (1915); Can. J. Chem. 31, 1211 (1953), Collection Czechoslov. Chem. Commun. 3_2_, 4311 (1967)) mit der betreffenden Carbonylverbindung in saurem Medium nach folgendem Schema:
. Α°Λ,
R NH2 NH2 R1
H2O
NC R1
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wobei die Radikale R1, R2 und R5 die bereits in der Einleitung angeführte Bedeutung haben.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1;
1.2,4, 4»6-Pentamethy 1-3«5-dicyan-l»4-dihydropyridin
Einer Lösung von 374 Gewichtsteilen 2,4,4,6-Tetramethy1- -3,5-dicyan-l,4-dihydropyridin in 1500 Volumenteilen Hexamethylphosphortriamid wurden unter Außenkühlung mit Eis und Wasser und unter Rühren 55 Gewichtsteile Natriumhydrid im Verlauf von 1 - 2 h zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt, wieder abgekühlt und mit Gewichtsteilen Methyljodid tropfenweise versetzt. Nach 5~ stündigem Rühren bei 35 - 40 0C wurde das Reaktionsgemisch in das vierfache Volumen eiskalten Wassers eingegossen, worauf das ausgeschiedene Produkt abgesaugt und schließlich aus Äthanol umkristallisiert wurde. Die Ausbeute des Produktes betrug Gewichteteile (entspr. 81,1 %); Schmelzpunkt 166 - 168 0C.
Beispiel 2;
l-Äthyl-2,4,4 ,6-Tetramethy1-3«5-dicyan-l»4-dihydropyridin
Verfahren A Einer aus 374 Gewichtsteilen Dihydroderivat und 55 Ge-
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wichtsteilen Natriumhydrid bereiteten Natriumsalzlösung von 2,4,4,6-Tetramethyl-3,5-dicyan-l,4-dihydropyridin in 16OO Volumenteilen Dimethylsulfoxid wurden unter Außenkühlung und Rühren 368,4 Volumenteile Diäthylsulfat zugesetzt. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch nach der üblichen Art weiterverarbeitet. Die Ausbeute des Produkts betrug 345 Gewichtsteile (entspr. 78,8 J); Schmelzpunkt (aus Äthanol umkristallisiert) 152 - 154 0C
Verfahren B
Einer Lösung von 42 Gewichtsteilen 2,4,4,6-Tetramethy1-3,5-dicyan-l,4-dihydropyridin in 200 Volumenteilen Dimethylformamid wurden unter Außenkühlung mit Eis und Wasser und unter Rühren 7,5 Gewichtsteile Natriumhydrid im Verlauf von 30 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h bei Raumtemperatur gerührt, wieder abgekühlt und mit 25,5 Volumenteilen Äthyljodid versetzt, worauf es wieder 6 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurden dem Destillationsrückstand 40 Volumenteile kalten Wassers zugesetzt; das ausgeschiedene Produkt wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute des Produkts betrug 38 Gewichtsteile (entspr. 77,3 %); Schmelzpunkt 152 - 153 °c.
Verfahren C
Einer Lösung von 31,2 Gewichtsteilen 2,4,4,6-Tetramethyl-3,5-dicyan-l,4-dihydropyridin in 150 Volumenteilen N-Methylpyrrolidon und 50 Volumenteilen Benzol wurden im Verlauf von 2 h unter Außenkühlung des Reaktionsgemisches 25 Gewichts-
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teile Lithiumdiisopropylainid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann während 3 h auf 35 ~ **5 0C erhitzt, wieder abgekühlt und nach Zusatz von 25,1I Gewichtsteilen Äthylbromid bei 10 0C nach der üblichen Art weiterbehandelt. Aus der Reaktionsmischung wurden 23*1 Gewichtsteile des Produktes isoliert.
Beispiel 3:
l-Äthyl-2,6-dimethyl~it-phenyl-3»5'*dicyan-l,it-dihydropyridin
Einer Lösung von 32,56 Gewichtsteilen 2,6-Dimethyl-4-phenyl-3»5-dicyan-l,4-dihydropyridin in 150 Volumenteilen Dimethylformamid wurden im Verlauf von 30 min unter Außenkühlung mit Eis und unter Rühren 4,5 Gewichtsteile Natriumhydrid zugesetzt. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch wieder abgekühlt, mit 15,2 Volumenteilen Äthyljodid versetzt und schließlich 6 h bei 30 - 35 °C gerührt. Nach der üblichen Behandlung des Reaktionsgemisches wurden 31,0 Gewichtsteile (entspr. 85,1 %) des Produktes gewonnen; Schmelzpunkt (aus Äthanol umkristallisiert) 171 - 172 0C.
Beispiel *J:
l-Äthyl-216-diphenyl-jt-methyl-315-dicyan-l,it-dihydropyridin
Zu 17,8 Gewichtsteilen von in 150 Volumenteilen Dimethylformamid (teilweise Suspension) gelöstem 2,6-Diphenyl-il-methyl-
wurden binnen 35 min unter Rüh-
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ren und Außenkühlung mit Eis 2,0 Gewichtsteile Natriumhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt, wieder abgekühlt, mit 6,7 Volumenteilen Äthyljodid versetzt und wieder 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der üblichen Behandlung des Reaktionsgemisches wurden 13,1 Gewichtsteile (entspr. 67,3 %) des Produktes gewonnen; Schmelzpunkt 188 - 189 0C
Beispiel 5:
l-Hexyl-2,6-dimethyl-1t-äthyl-3,5~dicyan-l,4-dihydropyridin
Zu einer aus 37,4 Gewichtsteilen Dihydropyridin und 5»5 Gewichtsteilen Natriumhydrid bereiteten Natriumsalzlösung von 2,6-Dimethyl-4-äthyl-3,5-dicyan-l,4-dihydropyridin in 175 Volumenteilen Tetramethylensulfon (SULFOLANE) wurden unter Außenkühlung und Rühren 41,3 Volumenteile Hexyljodid zugesetzt. Nach der üblichen Behandlung wurden 30,75 Gewichtsteile (entspr. 56,7 X) des Produktes gewonnen.
Beispiel 6:
l-Benzyl-2,4y4>6-tetramethyl-3,5-dicyan-l,4-dihydropyridin
Einer Lösung von 3,74 Gewichtsteilen 2,4,4,6-Tetramethyl-3,5"dicyan-l,4-dihydropyridin in 7 Volumenteilen Dioxan.und 8 Volumenteilen Dimethylformamid wurden im Verlauf von 1 h unter Außenkühlung mit Eis und unter Rühren 0,55 Gewichtsteile Natriumhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h bei 30 0C gerührt, wieder abgekühlt und nach Zusatz von 3»23 Volumenteilen Benzylchlorid auf übliche Art und Weise
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- ίο -
behandelt. Die Ausbeute des Produktes betrug I1 1Il Gewichts teile (entspr. 79,4 %); Schmelzpunkt 133 - 131* 0C.
Beispiel 7:
l-Äthyl-216-dimethyl-itt4-tetramethylen-3,5-dicyan-l14 dihydropyridin
Einer Lösung von 21,3 Gewichtsteilen Zjö tetramethylen-SjS-dicyan-ljM-dihydropyridin in 120 Volumenteilen Hexamethylphosphortriamid wurden während 1 h unter Rühren und Außenkühlung 2,64 Gewichtsteile Natriumhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 h gerührt, wieder abgekühlt und mit 8,9 Volumenteilen ÄthyIjodid versetzt. Nach der üblichen Behandlung wurden 19,56 Gewichtsteile (entspr. 81,2 %) des Produktes gewonnen; Schmelzpunkt 101 - 102 0C.
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Claims (3)

- li - Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung N-substituierter 3,5-Dicyan-1, ^-dihydropyridine der allgemeinen Formel
,3
R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und/oder eine Aralkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette und 6-10 Kohlenstoffatomen im Arylrest bedeutet,
R eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
2 R entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3
Kohlenstoffatomen oder einen Cyclus zusammen mit R^ mit 1I -Kohlenstoffatomen bedeutet und
R5 eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Kette oder eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1-2 Kohlenstoffatomen substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein ent-
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sprechendes unsubstituiertes Dihydroderivat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel sukzessiv mit einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydrid und/oder Alkalimetallamid und einem Alkylierungsmittel nach dem Schema
R _ χ
bei einer Temperatur von 0 - 70 0C umgesetzt wird, wobei das resultierende Molverhältnis der Komponenten 1 : 1,0 bis 1,5 : 1,0 bis 1,5 beträgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Metalle in den Alkalimetallhydriden und -amiden vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium und als Erdalkalimetallhydrid vorzugsweise Calciumhydrid verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittel entsprechende Halogenide, Schwefelsäure-, Sulfonsäure- bzw. Chlorameisensäureester verwendet werden.
Ij. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
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aprotische polare Lösungsmittel Amide von Säuren, insbesondere Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylcarbamid, zyklische Äther wie beispielsweise Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, N-Methylmorpholin sowie ferner Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulf on, evtl. in einer Mischung mit niedrigeren aromatischen Kohlenwasserstoffen, verwendet werden.
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DE19742444654 1973-09-18 1974-09-18 Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3,5-dicyan-1,4-dihydropyridinen Pending DE2444654A1 (de)

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DE (1) DE2444654A1 (de)
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GB (1) GB1455888A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US5216172A (en) * 1988-02-24 1993-06-01 Ajinomoto Co., Inc. 1,4-dihydropyridine-4-aryl-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylates useful as agents against drug resistant tumor cells
WO2008071451A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors

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WO2008071451A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors

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FR2243942B3 (de) 1977-07-01
CS168272B1 (de) 1976-05-28
US3969359A (en) 1976-07-13
FR2243942A1 (de) 1975-04-11
JPS5076075A (de) 1975-06-21
CH602647A5 (de) 1978-07-31

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