DE2440213A1

DE2440213A1 - Verfahren zur herstellung von 2chlorcapronsaeuren

Info

Publication number: DE2440213A1
Application number: DE2440213A
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Haschke; Wolfgang Dr Leuchtenberger; Gerd Dr Schreyer; Werner Dr Schwarze
Original assignee: Degussa GmbH; Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1974-08-22
Filing date: 1974-08-22
Publication date: 1976-03-04
Also published as: US4007222A; BE832642A; DE2440213C2

Description

4183 VO

DEUTSCHE GOLD-UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt am Main, Weißfrauönstraße 9

Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorcapronsäuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-n-capronsäure oder voh 6-substituierten 2-Chlor-ncapronsäuren. Diese Verbindungen dienen insbesondere als Zwischenprodukte für die Erzeugung der 'Aminosäure Lysin.

Es ist bekannt, aus gesättigten aliphatischen Carbonsäuren durch Einwirkung von Chlor oder von. Chlor abgebenden Substanzen, wie Thionylchlorid, die entsprechenden 2-Chlorcarbonsäuren herzustellen. Die Umsetzungen erfolgen bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter der Einwirkung von Licht und gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren. Als Katalysatoren dienen vornehmlich Schwefel, Phosphor» Jod, Sisenchlorid, organische Peroxide oder Halogenide, insbesondere Chloride, des Schwefels und Phosphors, gegebenenfalls auch Gemische dieser Substanzen. Bei den Umsetzungen entstehen in erheblichem Umfang außer den 2-Chlorcarbonsäuren andere Verbindungen, wie Di- und Trichlorcarbonsäuren, und bei Carbonsäuren mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen ergeben \i„ch Gemische isomerer Chlorcarbonsäuren. So beträgt bei der Chlorierung der Capronsäure mit 1,6 Äquivalenten Thionylchlorid und 1 Äquivalent Chlor bei 100° C oder in Gegenwart von katalytischen Mengen Schwefel und Phosphorpentachlorid mit 1,5 Äquivalenten Chlor bei 14O° C die Ausbeute an 2-Chlorcapronsäure weniger als 50 # (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 5.3, ,Seite 623 bis 63t, insbesondere Seite 626 bis

Es ist auch bekannt, die Carbonsäuren, und zwar Carbonsäuren mit langer Kette», in kleinen Mengen durch Behandeln mit siedendem Thionylchlorid unter der Einwirkung von Licht zu chlc rieren und in die Säurechloride zu überführen und dann aus

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den Säurochloriden Ester zu erzeugen (j.Org.Cbem. 38 (1973), 3919 bis 3921). Das Verfahren ist sehr aufwendig und hat für eine Chlorierung in technischem Maßstab keine Bedeutung.

Es ist ferner bekannt, 6-Cblorcapronsäure in wäßrigem alkalischem Medium, das beißt mittels Hypochlorit, unter Einwirkung von Licht bei Temperaturen von -kO bis +60 C zu chlorieren. Damit die Umsetzung möglichst selektiv zur 2,6-Dichlorcapronsäure verläuft, begnügt man sieb mit Umsätzen von weniger als 50 # (DT-AS 1 23** 201).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cblor-ncapronsäure oder 6-substituierten 2-Chlor-n-cäpronsauren aus n-Capronsäure uder 6-substituierten n-Capronsäuren durch Chlorierung in Gegenwart von Schwefel- und Phosphorhalogeniden bei erhöhten Temperaturen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß je Mol Capronsäure bis zu etwa 1,2 Mol Chlor und als Katalysator mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Schwefelchloride and Sctr^efelbromide sowie der Phosphorchloride und Phosphorbrotnide angewendet wird und die Umsetzung bei Temperaturen etwa von 110 bis I3O⁰ C ausgeführt wird. Überraschenderweise werden nach diesem Verfah.wn wesentlich höhere Ausbeuten an don gewünschten 2-Chloroapronsäuren erzielt als nach den bekannten Verfahren.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden insbesondere n-Capronsäuren chloriert, die der allgemeinen Formel R-(CH₂)--COOH entsprechen, in der R Wasserstoff, Acylamino, wie Acetylatnino und Benaoylamino, Phthalimide, p-Toluolsulfonamido, die Gruppe -NH-CO-NH-iCHgJ^-COQH oder die Gruppe -NH-CS-NH-(CHg)₅-COOH oder vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet ..·.-·

Die n-Capronsäuren können in Mischung mit organischen Lösungs mitteln eingesetzt werden. Als Lösungsmittel werden organische Flüssigkeiten verwendet, dio sich unter den Umsetzungs-

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bedingungen weitgehend inert verhalten. Es sind insbesondere chlorierte aliphatisch© und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Trichlorroetban, Tetrachlormethan, Perchloräthylen, Trichloräthan, Monochlorbenzol und Dichlorbenzole. Vorteilhaft ist es im allgemeinen, die Caprqnsäuren durch Lösungsmittel nur mäßig zu verdünnen, und zwar nicht mehr als etwa 1,5 Liter, insbesondere nicht mehr als O»5 Liter, Lösungsmittel je Mol Gaproasäura anzuwenden. Art und Menge des Lösungsmittels richten sich gegebenenfalls in gewissem Umfang nach dsr Art der Capronsäure. Vorzugsweise, werden die Capronsäuren unverdünnt eingesetzt.

Die Chlorierung erfolgt erfindungsgemäß bei Temperaturen etwa zwischen ti O und 133 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 115 und 125 C. Vorteilhaft Ist eine innige Durchtnischung währeud der Chlorierung.

Wenngleich der Druck beliebig gewählt werden kann, ist es im allgemeinen zweckmäßig, Normaldruck oder allenfalls geringfügig erhöhten Druck anzuwenden. Der Druck richtet sich gegebenenfalls nach der Flüchtigkeit der im Umsetzungsgemisch vorliegenden Substanzen.

Für die Chlorierung wird nach der Stöchiometrie eine der Capronsäure äquimolare Menge Chlor benötigt, und.es werden zweckmäßigerweise nicht wesentlich abweichende Mengen eingesetzt. Im allgemeinen werden je Mol Capronsäure bis zu etwa 1,2 Mol Chlor, vorteilhafterweise 0,9 bis 1,1 Mol Chlor, an- gewendet. Vorzugsweise wird die Umsetzungbeendet, wenn je Mol Capronsäure 0,98 bis 1,05 Mol Chlor umgesetzt sind.

Eine bevorzugte Arbeitsweise ist, das Chlor dem Umsetzungsgemisch gasförmig, insbesondere in gleichmäßigem Strom, zuzuführen, und zwar nur in dem Maße, in. dem es von dem Urasetzungsgomisch aufgenommen wird. In welcher Geschwindigkeit das Chlor ,zugeführt werden kann, richtet sich in gewissem Umfang nach

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der Art der Capronsäure und den übrigen Umsetzungsbedingungen, wie beispielsweise nach der Temperatur, nach der Katalysatormenge und gegebenenfalls nach der Art und der Menge des Lösungsmittels. Zweckmäßigerweise wird stündlich etwa \/h bis 1/2 der benötigten Gesamtmenge zugesetzt, die Gesamtmenge folglich im Verlauf von etwa 2 bis h Stunden. Im allgemeinen färbt si.ch dann na^ch Zufuhr ziemlich genau äquitnolarer Mengen Chlor der Gasraum über deiru Umsetzungsgemisch deutlich gelbgrün. Hierdurch kann der Endpunkt der Chlorierung erkannt werden.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von mindestens einer Verbindung aus der Gruppe der Schwefelchloride und Schwefeibromide, sowie der Phosphorchloride urui Phosphcrbroroide. Derartige Verbindungen sind beispielsweise Dischwefeldichlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder deren«Gemische werden bevorzugt. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, insgesamt 0,01 bis 0,10 Mol, vorzugsweise 0,02 bis 0,08 Mol, der Schwefel- und Phosphorverbindungen je Mol Capronsäure anzuwenden.

In den Fällen, in denen eine 6-substi*tuierte Capronsäure umgesetzt wird, in der im Substituenten zusätzlich eine Halogenierung eintreten kann, wie beispielsweise bei den durch Acylamino, p-Toluolsulfonamido, -NH-CO-NH-(CH₂)--C00H oder -NH-CS-Nh-(CH^)₅-COOH 6-substituierten Capronsäuren, ist es im allgemeinen notwendig, zusätzlich je Mol der Capronsäure 1,01 bis 1,10 Mol, vorzugsweise 1,02 bis 1,08 Mol, der Schwefel- und Phosphorhalogenide einzusetzen. Zweckmäßigerweise werden in diesen Fällen die Capronsäuren bei den erhöhten Temperaturen zunächst mit den Schwefel» und Phosphorhalogeniden versetzt, und es wird erst-dann das Chlor zugeführt.

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Vorteilhaft ist, alle Substanzen in wasserfreier Porin einzusetzen. Ein etwaiger Wassergehalt, beispielsweise der Capronsäure, soll zweckmäßigerweise so begrenzt sein, daß das Wasser höchstens 50 $, vorzugsweise höchstens 20 $, der Gesamtmenge der als Katalysator eingesetzten Schwefel- und Pho.sphorhalogenide äquivalent ist.

Die anfallenden Umsetzungsgetniscbe können in vielen Fällen, beispielsweise für die Verarbeitung der 2-Chlorcapronsäure zu Lysin, unmittelbar weiterverwendet werden, insbesondere wenn die Chlorierung in Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgt ist. Zur Gewinnung der reinen P-Chlorcapronsäuren werden die Umsetzungsgemische in bekannter Weise aufgearbeitet. Beispielsweise werden, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, die Katalysatorsubstanzen durch Zugabe von Wasser hydrolysiert und die 2-Chlorcapronsäuren .von den Nebenprodukten, etwaigen nicht umgesetzten Anteilen der Capronsäuren und den Lösungsmitteln durch Destillation unter vermindertem Druck," durch Kristallisation und insbesondere durch Extraktion, beispielsweise mit, gegebenenfalls chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, abgetrennt * Vorteilhaft kann es sein, die 2-ChlorcapronsäurQ zunächst mit niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol-2, zu verestern, dann diese Ester durch Destillation oder Extraktion abzutrennen und anschließend die Ester zu hydrolysieren.

Die 2-Cblorcapronsäuren oder auch ihre Ester können in bekannter Weise durch Umsetzung mit Ammoniak oder mit Ammoniak abgebenden Substanzen, wie Hexamethylentetramin, Lösungen von Ammoniak in Ammoniumnitrat oder in Ammoniumthiocyanat, oder mit Phthalimid, Phthalimid-Natriura, Phthaliraid-Kaliuiu, Benzolsulfonamid, p-Toluolsulfonamid und Thioharnstoff und gegebenenfalls »ine Hydrolyse in das D,L-Lysin übergeführt werden. Beispielsweise wird die 2,6-Dicblorcapronsäure mit Phthalimid zum 2,6-Phthalimido-Derivat der Capronsäure und dieses durch

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Hydrolyse zum D, L-Lysin oder die 2-Chlor-6-'benzoylaminocapronsäure mit Ammoniak zum 6-N-Benzoyllysin und dieses durch. Hydrolyse zum D,L-Lysin umgesetzt.

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Beispiel 1

In einem mit einer Rührvorrichtung versehenen Reaktionsgefäß, das gegen Feuchtigkeitszutritt geschützt war, wurden 116 g (1,00 Mol) -n-Capronsäure und 19 g (0,07 Mol) Pbosphortribromid vorgelegt. Die Mischung -wurde auf I30 C erwärmt. Während die Mischung unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten wurde, wurde von unten in das Gefäß in gleichmäßigem Strom Cblorgas eingeleitet, das mittels..*konzentrierter Schwefelsäure getrocknet war. Der Chlorstrom wurde so bemessen, daß innerhalb von 60 Minuten etwa 0,25 Mol Chlor zugeführt wurden. Als eich nach 235 Minuten der. Gas raum über dera Uatsetzungsgemiscb gelbgrün färbte, wurde die Chlorzufuhr unterbrochen. Das Utnsetzungsgemisc.h wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Probe des Umsetzungsgemische ergab bei Untersuchung durch NMR-Spektroskopie mit 97prozentiger Reinheit ein Gemisch aus 90 $ 2-Chlor-n-capronsäure und 10"$ 2-Cnlorn-capronsäurehalogenid.

Beispiel 2

In einem Reaktionsgefäß gemäß Beispiel 1 wurden 15I S 0,00 Mol) 6-Cblor- η - capronsäure vorgelegt. Die Säure wurde durch Erwärmen auf 35° C geschmolzen und dann unter Rübren tropfenweise mit 6,0 g (0,05 Mol) Thionylchlorid versetzt. Die Mischung wurde auf 120 C-erwärmt und es wurde, während die Mischung auf dieser Temperatur gehalten wurde, trockenes Cblorgas eingeleitet» Der Gasstrom wurde so bemessen, daß innerhalb von 60 Minuten 0,32 Mol Chlor zugeführt wurden. Als sich nach I87 Minuten der Gasraum über dem Umsetzungsgemisch gelbgrün färbte, wurde die Chlorzufuhr unterbrochen. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,. zur Hydrolyse des Thionylchlorids mit 50 ml Wasser versetzt und nach Zugabe von 100 ml Benzol unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 181 g 2_t6-Dichlcr-n-capronsäure gewonnen, " entsprechend einer Äusbeute~von 98 #, bezogen auf eingelotste

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6-Chlor-n-capronsäure. Die Dichlorcapronsäure hatte einen Siedepunkt von 115 bis 120° C bei 0,4 mbar und einen Brechungsindex n_D von 1,4777· Sie erwies sich bei der EIementaranalyse und bei NMR-spektroslcopiscber Untersuchung als rein.

Beispiel 3

In einen Reaktionsgefäß gemäß Beispiel 1 wurden 235 g 6-Benzoylamino-n-capronsäure (1,00 Mol) vom Schmelzpunkt 77° C vorgelegt. Die Säure wurde durch Erwärmen auf 80 C geschraolsen und dann unter Rühren tropfenweise mit 151 g (1,10 Mol) Phosphortrichlorid versetzt. Dia Mischung wurde auf 115 C erv-^rtnt und es wurde, während die Mischung auf dieser Temperatur gehalten wurde, trockenes Chlorgas eingeleitet. Der Gasstrom wurde so bemessen, daß stündlich 0,33 Mol Chlor zugeführt wurden» Als sich nach 3 Stunden der Gasraum über dem Umsötzungsgemisch gelbgrün färbte, wurde die Chlorzufuhr unterbrochen. Das Umsetzungegemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Hydrolyse des Phosphortrlchlorids mit 50 ml Wasser versetzt, dann mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit je 200 ml Wasser extrahiert. Aus der verbliebenen organischen Phase wurde mittels 150 ml Benzol unter vermindertem Druck das Wasser abgetrieben. Aus dem Rückstand kristallisierten 248 g 2~Chlor-6-benzoylaminon-capronsäure. Die Säure erwies siob bei der Elementaranalyse und bei NMR-spektroskopischer Untersuchung als 98prozentig. Das entspricht einer Ausbeute von 92 %, bezogen auf eingesetzte 6-Benzoylatnino-n-oapronsäure. -

Beispiel h

Es wurde wie nach Beispiel 2 verfahren,jedoch wurden 195 g (1,00 Mol) 6-Brom-n-capronsäure eingesetzt. Dem Umsetzungegemisch wurden nach des» Abkühlen auf Raumtemperatur 100 ml

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Methanol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 80 C gehalten und dann unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Es wurden 233 S 2-Chlor~6-brom-ncapronsäure-methylester gewonnen. Der Ester erwies sich bei der Elementaranalyse und NMR-spektroskopischer Untersuchung als mindestens i?8prozentig. Die Ausbeute entsprach demnach 96 $, bezogen auf eingesetzte 6-Brora-n-capronsäure. Der Ester wurde in üblicherweise durch Erhitzen mit Bi-omwasseröboff auf Siedetemperatur zur 2-Chlor-6-brom-n-capronsäure hydrolysiert c ■-■-.■■■■-■·■-.-■--"

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-n-capronsäure oder 6-substituierten 2-Chlor-n-capronsäuren aus n-Capronsäure oder 6-substituierten n-Capronsäuren durch Chlorierung in Gegenwart von Schwefel-« und Phosphorhalogeniden bei erhöhten Temperaturen, dadurch gekennzeichnet, daß je Mol Ca» pronsäure bis zu etwa 1,2,MoI Chlor und als Katalysator mindestens eine Verbindung aus der Gruppe der Schwefelchloride und Schwefelbromide sowie der Phosphorchloride und Phosphorbromide angewendet wird und die Umsetzung bei Temperaturen etwa von 110 bis 130 C ausgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß je Mol Capronsäure 0,9 bis 1,1 Mol Chlor angewendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator je Mol Capronsäure insgesamt etwa 0,01 bis 0,10 Mol der Schwefel-'und Phosphorhalogenide angewendet vei'den.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß das Chlor gasförmig eingespeist wird und stündlich 1/4 bis 1/2 der benötigten Gesamtmenge Chlor zugeführt wird.

Dr.Bie-Ta
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