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Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung Die Erfindung betrifft
neue Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung, welche dadurch gekennzeichnet sind,
daß sie als Wirkstoffe wasserlösliche Kortikoidester der allgemeinen Formel
enthalten, worin X ein Wasserstoffatom, ein Pluoratom oder eine Plethylgruppe Y
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, R1 zwei Wasserstoffatome,
eine Methylgruppe und ein Wasserstoffatom oder eine Methylengruppe und R2 eine Hydroxygruppe
oder R1 und R2 gemeinsam eine 16a,17a-Isopropylidendlox7gruppe und ein 16ß-Wasserstoffatom
bedeuten und worin Me ein Alkalimetallatom darstellt.
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Steroidhaltige Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung sind bereits
bekannt. Diese bekannten Arzneimittel enthalten als Wirkstoffe anabol wirksame Steroide,
wie zum Beispiel das
Methenolonacetat (=17B-Acetoxy-1-methyl-5α-androst-1-en-3-on)
und besitzen infolgedessen eine starke anabole Wirkung und eine geringe androgene
Nebenwirkung; Effekte die bei der medikamentösen Behandlung von Anämien störend
wirken können.
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Darüberhinaus stimulieren diese bekannten Arzneimittel zur Anregung
der Blutbildung nur die Erythropoese während die Leukopoese und die Thrombozytenbildung
praktisch nicht stimuliert werden kann.
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Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, gut wirksame
neue Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung zu erstellen, welche als Wirkstoffe
nicht anabol wirksame Steroide enthalten.
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Diese Aufgabe wurde durch die Erstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel
zur Anregung der Blutbildung gelöst.
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Die neuen Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung können als Wirkstoffe
beispielsweise folgende wasserlöslichen Kortikoidester enthalten: Das Natrium-(11α17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das Natrium-(11ß,17α-dihydroxy-3,20-dioxo-6α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das Natrium-(6α-fluor-11ß,17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das Watrium-(llß,17«-dihydroxy-3,20-dioxo-16-methylen-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das
Natrium-(9α-fluor-11ß,17α-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-Uzl)-sulfat,
das Natrium-(9a-fluor-llß-hydroxy-16a,17«-isopropylidendiox7-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das Natrium-(6«,9-difluor-llß-hydroxy-16«,17«-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das Natrium-(6α-fluor-11ß,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregandien-21-yl)-sul
fat, das Natrium-(9α-fluor-11ß,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregandien-21-yl)-sulfat,
das Natrium-(7α-fluor-11ß,17α-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat.
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Die Arzneimittelwirkstoffe können in üblicher Weise zu Arzneimittelspezialitäten
verarbeitet werden, indem man sie gegebenenfalls mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen,
Lösungsvermittlern, Stabilisatoren und Geschmackskorregentien in die gewünschte
Applikationsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen e.t.c. überführt.
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So ist es beispielsweise möglich, definierte Mengen der Arzneimittelwirkstoffe,
gegebenenfalls nach Zusatz der üblichen Hilfsmittel unter den in der Galenik üblichen
Bedingungen als Trockensubstanzen in Ampullen abzufüllen, welche vorzugsweise 100
mg bis 1000 mg Wirkstoff enthalten. Der Ampulleninhalt wird vor der Applikation
in sterilem destilliertem Wasser gelöst.
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Vorzugsweise werden die Arzneimittelspezialitäten in der Weise hergestellt,
daß Inan wassriße Lösungen der Wirkstoffe, gegebenenfalls unter Zusatz der üblichen
Hilfsstoffe, herstellt, welche vorzugsweise 0,1 % bis 10,0 % Wirkstoff enthalten
und von dieser vorzugsweise 1,0 ml bis 25 ml unter den üblichen Bedingungen in Ampullen
abfullt. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann mit Hilfeampullen
apfullt.
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der modifizierten Garell'schen Technik ermittelt werden.
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Hierzu werden im hängenden Koagulum Knochenmarkkulturen von Menschen,
die nicht unter einer Kortikoid-Therapie stanaen und die keine Leukämie hatten,
angefertigt.
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Auf einem Objektträger wird unter sterilen Bedingungen ein aus fünf
Teilen Eigenplasma, drei Teilen Ligenserum, einem Tell Corhormon-Lösung und einem
Teil der zu testenden wässrigen Arzneimittellösung bestehendes Koagulum hergestellt.
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Auf dieses Koagulum wird eine Knochenmarkprobe aufgesetzt und diese
mit einem Serumtropfen bedeckt. Dann wird der Objektträger mit Vaseline auf einem
Hohlschliffobjektträger befestigt und mit Hartparaffin luftdicht verschlossen. Die
so hergestellte Kultur wird bei 370 C ineubiert.
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Bei den Kontrollkulturen verwendet man anstelle der zu testenden
Arzneimittellösung Eigenserum.
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Jeweils nach 24,48 und 72 Stunden Incubationszeit werden von den
Kulturen Ausstriche angefertigt, und'diese mittels der Papenheim'schen Färbemethode
angefärbt. Dann ermittelt man durch Differenzierung die einzelnen Zellen der Knochenmarkkultur.
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Die nachfolgende Tabelle zeigt die Mittelwerte von 4 vinzelversuchen
der Erythroblasten-Mitose-Indices nach 24, 48 und 72 Stunden Inkubationszeit.
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Tabelle Inkubationszeit Substanz 24 h 48 h 72 h - 0,0136 0,0079 0,0024
Natrium(9α-fluor-11ß,17α-di- 0,0i78 p,0095 0,0050 hydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat
Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß das getestete Arzneimittel die
Erythropoese signifikant stimuliert.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung sind
beispielsweise zur Behandlung von hypoplastischen Anaemien und Panmyelopathien geeignet.
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Die zu applizierende Tagesdosis ist von der Schwere des Frankheitsfalles
und der Konstitution des zu Behandelnden abhängig und beträgt durchschnittlich 10
bis 500 mg.
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Bei der Behandlung ernsthafterer Erkrankungen kann es erfordorlich
sein, täglich wesentlich hönere Dosen, etwa bis zu 2500 mg, zu applizieren. In diesen
Fällen werden die neuen Arzneimittel vorzugsweise intravenös; beispielsweise mittels
Dauerinfusion, verabfolgt. Bei den hohen Dosierungen, die bei manchen klinischen
Fällen sinnvoll sein können, ist es nicht augoschlossen, daß die bekannten Kortikoid-Nebenwirkungen
auftreten und daß hierdurch der gerüiischte therapeutische Effekt zunichte gemacht
wird. Um dies zu vermeiden, ist es insbesondere bei der Anwendung hoher DJ-sierungen
erforderlich, die Patienten klinisch sorgfältig zu überwachen.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 2500 mg Natrium-(11ß,17α-dihydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,
pregnadien-21-yl)-sulfat, 110 ng Zitronensäuremonohydrat, 66 mg Natriumhydroxyd
und 400 mg Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser ad 100 ml gelöst, die Lösung
wird in 1 ml, 2 ml oder 5 ml Ampullen abgefüllt und wie üblich sterilisiert.
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Die so erhaltenen Lösungen werden vorzugsweise in der Infusionstherapie
verwendet.
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Beispiel 2 1000 mg Natrium-(9α-fluor-11ß,17α-dihydroxy-3
, 20-dioxo-16t£-methyl-1,4-pregnadien-21-#l)-sulfat, 110 mg Zitronensäuremonohydrat,
66 mg Natriumhydroxyd und 500 mg Natriumchlorid werden in destilliertem Wasser ad
100 ml gelöst, die Lösung in 1 ml, 2 ml oder 5 ml Ampullen abgefüllt und wie üblich
sterilisiert.
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Die so erhaltenen Lösungen werden vorzugsweise in der Infusionstherapie
verwendet.