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Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung Die Erfindung betrifft
neue Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung, welche dadurch gekennzeichnet sind,
daß sie als Wirkstoffe wasserlösliche Kortikoidester der allremeinen Formel
enthalten, worin X ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom, Y eine
Hydroxygruppe, oder falls X ein Chloratom ist auch ein Fluoratom oder ein Chloratom
und Me ein Alkalimetallatom bedeuten.
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Steroidhaltige Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung sind bereits
bekannt. Diese bekannten Arzneimittel enthalten als Wirkstoffe anabol wirksame Steroide,
wie zum Beispiel das Methenolonacetat (=17ß-Acetoxy-1-methyl-5α-androst-1-en-3-on)
und besitzen infolgedessen eine starke anabole Wirkung und eine
geringe
androgene Nebenwirkung; Effekte, die bei der medikamentösen Behandlung von Anämien
störend wirken können.
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Daruberhinasus stimulieren diese bekannten Arzneimittel zur Anregung
der Blutbildung nur die Erythropoese, während die Leukopoese und die Thrombozytenbildung
durch diese Arzneimittel praktisch nicht stimuliert werden kann.
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Die medikamentöse Behandlung der oft tötlich verlaufenden Thrombopenien
(z.B.durt Verblutungen) und teukopenien (welche beispielsweise bei der internen
Krebstherapie mit Cytostabika oft beobachtet werden) ist auch heute noch ein therapeutisch
ungelöstes Problem.
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Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel
zur Anregung der Blutbildung zu erstellen, welche als Wirkstoffe nicht anabol wirksame
Steroide enthalten, und die darüberhinaus nicht nur die Bildung der Erythrozyten
sondern auch die Bildung anderer Blutkörperchen stimulieren.
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Diese Aufgabe-wurde durch die erstellung der erfindungsgemäjen Arzneimittel
zur Anregung der Blutbildung gelöst.
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Die neuen Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung können als Wirkstoffe
beispielsweise folgende wasserlösliche Kortikoidester enthalten: Das Natrium-(6α-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das Natrium-(6α9α-difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das
Natrium-(6α-fluor-9α-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
das Natrium-(6α11ß-difluro-9α-chlor-3,20-dioxo-16α-methyl-1 ,4-pregnadien-21-yl)-sulfat
und das Nattium-(6a-fluor-9a,11ß-dichlor-3,20-dioxo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat.
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Die Arzneimittelwirkstoffe selbst und ihre Herstellung sind bekannt
(Deutsche Offenlegungsschrift 1 793 218 und US-Patentschrift 3,609,171).
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Die Arzneimittelwirkstoffe können in üblicher Weise zu ArzneimittelspeziSitäten
verarbeitet werden, indem man sie gegebenenfalls mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen,
Lösungsvermittlern, Stabilisatoren und Geschmackskorregentien in die gewünschte
Applikationsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen e.t.c. überführt.
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So ist es beispielsweise möglich, definierte Mengen der Arzneimittelwirkstoffe,
gegebenenfalls nach Zusatz der üblichen Hilfsmittel unter den in der Galenik üblichen
Bedingungen als Trockensubstanzen in Ampullen abzufüllen, welche vorzugsweise 100
mg bis 1 000 mg Wirkstoff enthalten. Der Ampulleninhalt wird vor der Applikation
in sterilem destilliertem Wasser gelöst.
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Vorzugsweise wurden die Arzneimittelspezialitäten in der Weise hergestellt,
daß man wässrige - vorzugsweise isotonische -Lösungen der Wirkstoffe, ggf. unter
Zusatz der üblichen Hilfsstoffe,herstellt, welche vorzugsweise 0,1% bis 10,0% Wirkstoff
enthalten und von diesen vorzugsweise 1,0 ml bis 25 ml unter den üblichen Bedingungen
in Ampullen abfüllt.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann mit Hilfe
der modifizierten Carellschen Technik ermittelt werden.
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Hierzu werden im hängenden Koagulum Knochenmark kulturen von Menschen,
die nicht unter einer Kortikoid-Therapie standen und die keine Leukämie hatten,
angefertigt.
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Auf einem Objektträger wird unter sterilen Bedingungen ein aus fünf
Teilen Eigenplasma, drei Teilen Eigenserum, einem Teil Corhormon-Lösung und einem
Teil der zu testenden wässrigen Arzneimittellösung bestehendes Koagulum hergestellt.
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Auf dieses Koagulum wird eine Knochenmarkprobe aufgesetzt und diese
mit einem Serumtropfen bedeckt. Dann wird der Objektträger mit Vaseline auf einem
Hohlschliffobjektträger befestigt und mit Hartparaffin luftdicht verschlossen. Die
so hergestellte Kultur wird bei 370 C incubiert.
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Bei den Kontrollkulturen verwendet man anstelle der zu testenden Arzneimittellösung
Sigenserum.
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Jeweils nach 24, 48 und 72-Stunden Incubationszeit werden von den
Kulturen Ausstriche angefertigt, und diese mittels der Eapenheim'schen Färbemethode
angefärbt. Dann ermittelt man durch Differenzierung die einzelnen Zellen der Knochenmarkkultur.
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Die nachfolgende Tabelle I zeigt die Mittelwerte von 4 Einzelversuchen
der Erythroblasten-Mitose-indices nach 48 und 72 Stunden Inkubationszeit Tabelle
I Inkubationszeit Substanz 48 h 72 h - 0,0124 0,0210 Natrium-(6α-fluor-11ß-hydroxy-3,20-
0,0213 0,0361 dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-γ1)-sulfat Tabelle
II zeigt die Mittelwerte von 4 Einzelversuchen der Granulopoese-Nitoseindices nach
48 Stunden Inkubationszeit Tabelle II Inkubationszeit Substanz , 48 h - 0,0051 Natrium-(6α-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dio-
0,0105 xo-16a-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat
Aus den Versuchsergebnissen
ist ersichtlich, daß das getestete Arzneimittel sowohl die Erythropoese als auch
die -Grauulopoese signifikant stimuliert.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Anregung der Blutbildung sind
beispielsweise zur Behandlung von hypoplastischen Anaemien, toxischen Leukopenien
und Panmyelopathien geeignet.
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Die zu applizierende Tagesdosis ist von der Schwere des Krankheitsfalles
und der Konstitution des zu Behandelnden abhängig und beträgt normalerweise 10 bei
500 mg.
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Bei der Behandlung ernsthafter Erkrankungen kann es erforderlich sein,
täglich wesentlich höhere Dosen, etwa bis zu 2 500 mg zu applizieren. In diesen
Fällen werden die neuen Arzneimittel vorzugsweise intravenös, beispielsweise mittels
Dauerinfusion, verabfolgt. Bei den hohen Dosierungen, die bei manchen klinischen
Fällen sinnvoll sein können, ist es nicht ausgeschlossen, daß die bekannten Kortikoid-Nebernirkungen
auftreten und daß hierdurch der gewünschte therapeutische Effekt zunichte gemacht
wird. Un dies zu vermeiden, ist es insbesondere bei der Anwendung hoher Dosierungen
erforderlich, die Patienten klinisch sorgfältig zu überwachen.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 2500 mg Natrium-(6α-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
110 mg Zitronensäuremonohydrat, 66 mg Natriumhydroxyd und 400 mg Natriumchlorid
werden in destilliertem Wasser ad 100 ml gelöst, die Lösung wird in 1 ml, 2 ml oder
5 ml Ampullen abgefüllt und wie üblich sterilisiert.
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Die so erhaltenen Lösungen werden vorzugsweise in der Infusionstherapie
verwendet.
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Beispiel 2 1000 mg Natrium-(6α9α-difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat,
110 mg Zitronensäuremonohydrat, 66 mg Natriumhydroxyd, 500 mg Natriumchlorid werden
in desti]liextem Wasser ad 100 ml gelöst, die Lösung in 1 ml, 2 ml oder 5 ml Ampullen
abgefüllt und wie üblich sterilisiert.
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Die so erhaltenen Lösungen werden vorzugsweise in der Infusionstherapie
verwendet.