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Niedermolekulares Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid filr die Anwendung
in Arzneimittelzubereitungen Die Erfindung betrifft ein Poly-N-vinyl-N-methyl-acetarnid
mit einem mittleren Molekulargewicht unter 30.000 und einem K-Wert unter 30 und
seine Anwendung in Arzneizubereitungen.
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Als Lösungsvermittler für Arzneimittel haben verschiedene niedermolekulare
Stoffe, wie z.B. Carbonsäureamide (DOS 1 417 343, USP 2 980 584, GB-Pat. 845 454),
Sulfonamide (DBP 1 019 050) und Tetronsäurederivate (DDR-Pat. 50 731) sowie makromolekulare
Stoffe wie z.B. Polyäthylenglykol (J. Pharm. Sci. Vol. 62, Nr. 7, Seite 1184) und
Polyvinylpyrrolidon (GB-Pat. 1 131 007, DOS 1 767 891) Anwendung gefunden.
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Das Ziel der Erfindung war die Auffindung und Entwicklung eines Lösungsvermittlers,
der die Überführung schwerlöslicher Arzneimittel in solche Zubereitungen erlaubt,
die den Wirkstoff in konzentrierter, leicht resorbierbarer Form enthalten, und die
zugleich stabil, untoxisch und gewebsfreundlich sind.
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Beim Einsatz von Polymeren ist es wichtig, Produkte mit niedrigem
Molekulargewicht zu verwenden, die- noch über die Niere ausgeschieden
werden.
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Die vorliegende Anmeldung beschreibt ein solches Polymeres mit niedrigem
Molekulargewicht (unter 30000) und enger Molekulargewichtsverteilung.
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Gegenstand der Erfindung ist ein wasserlösliches Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid
mit einem mittleren Molekulargewicht unter 30.000 und einem K-'.*lert unter 30,
und seine Verwendung in Arznei zubereitungen.
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Besonders bevorzugt sind Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht
zwischen 5000 und 15.000. Sie eignen sich insbesondere als Lösungsvermittler und
Stabilisatoren in flüssigen, gelee- und salbenartigen Arzneimittelzubereitungen,
z.B. in Zubereitungen von Tetracy cli nen.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
des oU¢nmenannten Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamids, das dadurch gekennzeichnet ist
daß man N-stethyl-N-vinyl-acetamid in Gegenwart von 0,5 bis 5 % Initiator in einem
Lösungsmittel mit hoher Übertragungskonstante polymerisiert. Durch anschließende
Gelfiltration erhält man ein'Produkt mit einem sehr geringen Monomerengehalt. Das
DBP 1 167 027 beschreibt ein Verfahren zur Homopolymerisation von N-Vinylacetamiden,
das zu hochmolekularen für pharmazeutische Zwecke ungeeigneten Produkten mit k-Werten
zwischen 30 und 60 führt.
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Zur Herstellung von niedermolekularen Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid
gemäß der Erfindung wird das Monomere In einem Lösungsmittel mit hoher- Übertragungskons
tante polymerisiert. Besonders bewährt hat sich die radikalische Polymerisation
in Isopropanol unter Verwendung von Azodiisobutyronitril als Initiator. Es ist zweckmäßig,
die Polymerisation bei einer relativ hohen Initiatorkonzentration und einer solchen
Temperatur durchzuführen, bei der zumindest im Falle radikalischer Polymerisation
ein rascher Zerfall des Initiators in Radikale gewährleistet ist, d.h., daß bei
der Verwendung von Azodiisobutyronitril Temperaturen zwischen 40 und 1200 anzuwenden
sind Die Konzentration des Monomeren kann zwar nahezu beliebig gewählt werden. Es
hat sich aber als zweckmäßig erwiesen, daß man die
Realction in
einer 10 zeigen Lösung startet und in Abständen von je ca. 1 Stunde die Konzentration
um jeweils weitere 5 erhöht unter gleichzeitiger Zugabe neuen Initiators.
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Die Initiatorkonzentration beträgt zwischen 0,5 und 5 % - bezogen
auf das Monomere. Es ist zweckmäßig, eine Konzentration um 3 % zu wählen. Die Reaktion
ist in der Regel nach einigen Stunden beendet, kann aber bis zu 24 Stunden benötigen.
-Die Isolierung des Polymeren geschieht durch weitgehendes Abdestillieren des Lösungsmittels,
anschließende Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels wie beispielsweise Diisopropyl-
oder Dibutyläther, hbtrennell des Lösungsmittels vom ausgefallenen Polymeren, lösen
des Polymeren in Wasser und Filtrieren und Eindampfen der Lösung im Vakuum. Für
besondere Zwecke, bei denen hohe Anforderungen an die Reinheit des Polymeren gestellt
werden, kann das niedermolekulare Polyen -viny l-N-rnethyl-ace 1amid, das unter
Umständen noch JO,5 % Monomere enthält, durch Gelfiltration z.B. über Sephadex )
G 15 mittels Wasser als Elutionsmittel und Eindampfen der wäßrigen Lösung im Vakuum
in hochreiner Form mit einem Monomerengehalt von 0,1 % erhalten werden.
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Das erfindungsgemäße Polymere ist ein farbloser Feststoff. Die Viskosität
rel. 3 %iger wäßriger Lösungen beträgt bei 250 ca. 1,2; der K Wert liegt unter 25.
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Die durch Gelpermeationschromatographie an Sephadex mittels N-Methylpyrrolidon
in Gegenwart von Lithiumbromid ermittelte Molekulargewichtsverteilungskurve (Abbildung,
Kurve C) demonstriert, daß im Gegensatz zu niedrigmolekularen Polyvinylpyrrolindonsorten,
deren MG-Verteilungskurven mitaufgetragen sind (Abbildung, Kurven A und B), hochmolekulare
Anteile über MG 60.000 gänzlich fehlen und daß die MG-Verteilung wesentlich enger
ist. Durch das sehr einheitliche und niedere Molekulargewicht ist die Gewähr gegeben,
daß das Polymere über die Niere gut ausgeschieden wird.
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Die akute Toxizität des Polymeren an der Ratte ist mit 15,0 g/kg oral
an der Ratte und 5 4 g/kg bei intravenöser Verabreichung sehr niedrig.
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Sowohl das feste Polymere als auch seine wäßrigen Lösungen die auch
sterilfiltriert und ohne vorherige Isolierung des Polymeren direkt verwendet werden
können, sind sehr stabil und jahrelang lagerbar. Auch bei wochenlangem Erhitzen
auf 800 bleiben wäßrige Lösungen farblos und klar.
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Wäßrige Lösungen mit einem Polymerengehalt von mehr als 20 % sind
herstellbar, jedoch sind in den meisten Anwendungsfällen 5 bis 15 %ige Polymerenlösungen
wegen ihrer günstigen Viskosität und annähernd isotonischen Eigenschaften am vorteilhaftesten
einzusetzen.
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Niedermolekulares Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid besitzt hervorragende
Eigenschaften als Lösungsvermittler für schwerlösliche oder hydrophobe Arzneimittel
wie z.B. Antibiotika wie Penicillin als Salze, Macrolide, Chloramphenicol oder schwerlöslichen
Steroiden oder Psychopharmaka.
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Neben dem Einsatz in flüssigen oder pastenartigen Arzneimittelzubereitungen
aufgrund seiner Lösungsvermittler- und stabilisierenden Eigenschaften eignet sich
niedermolekulares Poly-N-vinyl-N-methylacetamid zur Herstellung von Plasmaexpandern,
zur Eindickung von Lösungen zu Gelees, aber auch als Tablettenfüllstoff. als Gleitmittel
sowie zur Herstellung von Arzneimittelretardformen, ferner als Desinfektionsmittel
in Form einer Jodadditionsverbindung, die als wäßrige oder wäßrigalkoholische Lösung
angewandt wird.
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Die stabilisierenden und löslichkeitssteigernden Eigenschaften des
Polymeren lassen sich besonders vorteilhaft bei der Herstellung von Injektionslösungen
z.B. von Pyrrolidinornethyl-tetracyclin oder Oxytetracyclinlösungen verwerten. Hierbei
kann der Wirkstoff bereits in gelöster Form, also spritzfertig, vorliegen oder aber
erst unmittelbar vor der Applikation gelöst werden.
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Es ist bekannt, dß die Salze von Oxytetracyclin mit Mineralsäuren
zwar wasserlöslich sind, aber nur für kurze Zeit klare, wäßrige Lösungen ergeben
und daher für die Bereitung haltbarer Injektionslösungen wenig geeignet sind. Darüber
hinaus ist die Injektion dieser
sauren Lösungen schmepzhaft und
hat oft Gewebsreizungen oder -läsionen zur Folge. Ferner ist bekannt, daß die Löslichkeit
und vor allem die Stabilität von Tetracyclinen durch Calcium- und Magnesiumionen
gesteigert werden können. Aber selbst in Gegenwart komplexierender Ionen sind klare
Lösungen von z.B. Oxytetracyclin nur bei sehr hohen, unphysiologischen pH-Werten
oberhalb von pli 9 zu erzielen. Setzt man solchen Lösungen Poly-N-vinyl-N-methy
l-a cetaui d zu, so kann der pH-Wert um eine volle Stufe gesenkt werden, ohne daß
Trübung oder Ausfällung gelöster Substanzen auch bei monatelanger Lagerung eintritt.
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Die löslichkeitssteigernden Eigenschaften wirken sich auch in Gegenwart
von Serum aus. Im Gegensatz zu rein wäßrigen Lösungen bleiben Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamidhaltige
Tetracy clinlösungen beim Versetzen mit Serum klar. Dieser stabilisierende Effekt
des Polymeren wirkt sich bei parenteraler Verabreichung solcher Lösungen vorteilhaft
aus, indem die Ausfällung von Wirkstoffen am Injektionsort verhindert und ihr Abtransport
beschleunigt wird, wodurch auch Gewebsläsionen und Schmerz weitgehend unterbleiben.
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Die Lösungen gemäß der Erfindung werden durch Lösen des Arzneimittels
in wäßrigen Lösungen von Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid erhalten. Beispielsweise
erhält man stabile Oxytetracyclinlösungen, indem man das Antibiotikum in einer-
wäßrigen Lösung von Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid unter Zusatz einer ungiftigen
anorganischen oder organischen Base bei ca. pH 10 löst, die Lösungen zur Erhöhung
ihrer Haltbarkeit mit geringen Mengen eines Antioxidans versetzt und dann den pH-Wert
auf 7,5 bis 9,5, vorzugsweise zwischen 8,2 und 8,8 einstellt. Bei der. Herstellung
der Lösungen ist es gleichgültig, in welcher Reihenfolge die Substanzen gelöst werden.
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Die Konzentrationen an Wirkstoff und Lösungsvermittler sind inrhalb
weiter Grenzen, zwischen 2 und 20 %, varierbar; bewährt haben sich Wirks'soffkonzentrationen
zwischen 3 und 10 % und ein Polymerengehalt der Lösungen zwischen 3 und 15 % Als
komplexierende und damit zusätzlich stabilisierende Komponente haben sich Magnesiumionen
bewährt. Geeignete Magnesiumssalze sind beispielsweise Magnesiumchlorid, -oxid,
-glukonat, -ascorbat und -lactat.
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Das molare Verhältnis von Magnesiumsalz zu Antibiotikum kann 0,5 :
1 bis 5 : 1 betragen; vorzugsweise wird ein halbes Aquivalent Magnesiumsalz eingesetzt.
Zur Einstellung eInes geeigneten -pff-Wertes kommen Basen wie beispielsweise Äthanolamin,
Äthylendiamin, Ammoniak oder Natronlauge in Frage. Als Antioxidantien kommen beispielsweise
Natrium-Formaldehyd-Sulfoxylat (Rongalit(R)3, Ascorbinsäure oder Natriummetabisulfit
in Frage, deren Konzentration in der Lösung 0,1 bis 1 %, vorzugsweise ca. 0,2 %
beträgt.
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Beispiel für die Herstellung des Polymeren In einem 6 l-Vierhalskolben,
der mit Rührer, Rückflußkühler, Thermometer und Stickstoffeinleitungsrohr versehen
ist, werden 3,5 kg i-Propanol vorgelegt und unter eier Stickstoffatmosphäre zum
Sieden erhitzt. Man gibt nun 500 g N-Vinyl-N-methyl-acetamid und 20 g Azodiisobutyronitril,
nach 40 Minuten und nach 80 Minuten jeweils weitere 250 g N-Vinyl-N-methyl-acetamid
und 5 g Azodiisobutyronitril in den Kolben. Insgesamt wird der Ansatz 22 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Durch Abdestillieren wird die Lösung anschließend auf ca.
ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und dann in 8 1 Diisopropyläther
eingegossen, wobei das Polyìg-vinyl-N-methyl-acetamid ausfällt. Das Lösungsmittel
wird abdekantiert und das Polymere mehrmals mit Diisopropyläther gewaschen.
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Das Polymerisat wird schließlich in Wasser gelöst, die Lösung filtriert
und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
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rel. = 1,32 (3 %ige Lösung in Wasser bei 250); K-Wert = 17.9.
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Die Abtennung niedermolekularer Verunreinigungen geschieht durch
Gelpermeationschromatographie einer wäßrigen Lösunge des Polymeren z.B. auf Die
folgenden Beispiele sollen die Einsatzmöglichkeiten niedermolekularen Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamids
demonstrieren, ohne sie darauf zu beschränken.
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Beispiel 1 Eine Mischung aus 250 mg Oxytetracyclinbase, 10 mg Rongalit(R)
und 51 mg Magnesiumchloridhexahydrat wird mit 2 ml einer aus destilliertem, pyrogenfreiem
Wasser und Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid (K etwa 18) hergestellten 10 ign Lösung
des Polymeren versetzt.
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Durch Zugabe von 0,2ml Äthanolamin wird eine klare Lösung erzielt,
deren pH-Wert mittels 2 n Salzsäure auf pH 8,5 eingestellt wird.-Die Lösung wird
mit 10 %iger, wäßriger Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid-lösung auf 5 ml aufgefüllt,
sterilfiltriert und unter Stickstoff
in Ampullen oder Injektionsbehälter
abgefüllt.
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Beispiel 2 250 mg Oxytetracyclin werden in einer Lösung bes-tehend
aus 104 mg Magnesiumglukonat, 0,2 ml konz. Ammoniak, 10 mg Natriumbisulfit und 2
ml einer 15 %igen Lösung von Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid (K etwa 18) gelöst.
Nach Einstellen des pH-Wertes auf 8,2 mittels 2 n Salzsäure wird das Volumen mit
15 zeiger Polymerenlösung auf 3 ml ergänzt, die Lösung sterilfiltriert und unter
Inertgas abgefüllt.
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Beispiel 3 Es wird eine trockene Mischung aus 275 mg Pyrrolidinomethyl-tetracyclin,
50 mg Zitronensäure und 10 mg Rongalit ) herstellt.
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Die Mischung wird kurze Zeit vor der parenteralen Verabreichung des
Präparates in.5 ml einer sterilen, pyrogenfreien, wäßrigen 10 %igen Lösung von Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid
gelöst durch Mischen des Pulvers mit der Lösung in einer Flasche oder durch die
Vereinigung des Pulvers mit der Polymerenlösung z.B. in einer Zweikammerspritze.
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Bei spiel II Die gleiche trockene Mischung wie in Beispiel 3, die
-zusätzlich 15 mg eines Anästhetikums wie z.B. Xylocain enthält, wird kurz vor der
intramuskulären Applikation mit einer 10 %igen Lösung von Poly-N-vinyl-N-methyl-acetamid
(K etwa 18), wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, vereinigt.