DE2404736A1 - Verfahren zur herstellung von 2-halogeno-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepinen und die so erhaltenen verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-halogeno-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepinen und die so erhaltenen verbindungenInfo
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Description
Asta-Werke Aktiengesellschaft, Chemische Fabrik, Brackwede (Westfalen), Bielefelderstr. 79-91
Verfahren zur Herstellung von 2-Halogeno-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepinen
und die so erhaltenen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung neuer 2-Halogeno-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine. Die
erfindungsgemäßen und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Diazepin-Derivate entsprechen der allgemeinen
Formel I
Hai
in welcher Hai ein Halogenatom ist und die Ringe A und B einen
oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Irifluormethyl, Nitro, Niederalkyl,
Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto,
Cyano und Niederalkylsulfonyl enthalten können.
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Halogenatome als Substituenten sind Fluor-, Chlor-, Bron-
oder Jodatome; Niederalkyl-, ITi ed er alkoxy-, .Niederalkoxycarbonyl-,
Niederalkylmercapto- und Niederalkylsulfonyl-Gruppen enthalten 1-6 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise ist ein
Substituent des 'Ringes A ein Fluor-, Chlor- oder Broraatom,
die Trifluormethyl-, Cyano- oder die Nitrogruppe, vor allem
jedoch ein Chloratom. Ein solcher Substituent befindet sich bevorzugt in der 7-Steilung. Der Ring B ist bevorzugt uiisubstituiert
oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Niederalkyl-, lliederalkoxy- oder die Irifluorniethylgruppe,
ganz bevorzugt in o- bzw, ο'-Stellung, mono- oder
disubstituiert.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel II
II
worin R1, R2, R3» R4. un<^ %>
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro,
Cyano, Niederalkyl, Niederälkoxy, Niederalkylmercapto oder
Niederalkylsulfonyl sind und die Ringe A und B mindestens
einen solchen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten tragen und Hai ein Halogenatom ist. -3-
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Ganz besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel II,
worin R-, und Rp Fluor-, Brom- und /oder Chloratome und/oder
die Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppe, insbesondere
Chloratome darstellen und R,, R, und Rc Fluor-, Brom-
und/oder Chloratome und/oder Niederalkyl- und/oder Hiederalkoxy-
und/oder die Trifluormethyl-G-ruppe sind.
Unter diesen Verbindungen sind wiederum ganz besonders bevorzugt diejenigen Verbindungen der.Formel II, worin R2
sowie einer oder zwei der Substituenten R,, R. und R1-Wasser
stoff atome darstellen, bevorzugt R. oder R. und R1-.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen, vorstehend definierten Diazepin-Derivate ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-Derivat
der allgemeinen Formel III
III
worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und die Benzolringe A und B wie vorstehend in Verbindung mit
der Formel I oder II angegeben substituiert sind, mit einem Carbonyl- bzw. Thiocarbony!halogenid der Formel
Hal-CY-Hal,in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom .w
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bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart einer basischen Substanz, umsetzt. Besonders bevorzugt wird in Gegenwart einer basischen
Substanz gearbeitet, weil hierbei die besten Verfahrensergebnisse
erzielt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Anwesenheit eines
inerten Lösungsmittels wie Toluol, Benzol, Xylol, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dioxan, Chlorbenzol, Essigester,
Diäthylenglykoldimethyläther u. dgl. unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei Temperaturen im Bereich von -70 bis +15O0C
durchgeführt.
Als "basische Substanzen kommen neben tertiären aliphatischen und aromatischen Aminen und U-haltigen Heterocyclen auch
Säureamide und basische anorganische Stoffe in Präge. So kann die Umsetzung insbesondere in Gegenwart folgender Verbindungen
durchgeführt werden: Triäthylamin, Trimethylamin, Äthyldiisopropylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Collidin,
Chinolin, Dimethylformamid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Barlumcarbonat und Magnesiumoxid.
Die Verbindungen der Formel III und das Carbonyl-, bzw.
Thiocarbonylhalogenid Hal-CY-Hal werden bevorzugt in äquimolaren
Mengen eingesetzt. Das Carbonyl- bzw. Thiocarbonylhalogenid kann auch im Überschuß eingesetzt werden. „Die ...
basische Substanz wird bevorzugt in einer Menge von 1/20 bis 3 Mol j?ro Mol der Verbindung der .JOrmel III.eingesetzt.
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Die Reaktionspartner können in beliebiger Reihenfolge eingesetzt
werden. So kann eine Verbindung der allgemeinen Formel III z.B. zusammen mit einem tertiären Amin in dem verwendeten
Lösungsmittel vorgelegt und dann z.B· durch Einleiten von Phosgen oder durch Zutropfen einer Phosgenlösung zur Reaktion
gebracht werden oder es kann die Verbindung der Formel III zuerst mit dem phosgen und anschließend mit dem Amin versetzt
werden. Schließlich kann man die Verbindung der allgemeinen Formel HI mit einem Amin-Phosgen-Komplex umsetzen.
Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man zwischen +5 C und Raumtemperatur
und tropft eine Lösung des Carbonylhalogenids zu einer Suspension der Verbindung der allgemeinen Formel III und
Pyridin in Benzol, wobei die drei Produkte in äquimolaren Mengen eingesetzt werden«
Die Ausgangspr'odukte der allgemeinen Formel III sind in der
Literatur beschrieben ß.Org.Chem. £6, 1111 (1961); 27,,"
und 3788 (1962); 29, 231 (1964); J.Med.Chem. 7 (3), 386
(1964); Helv.Chim.Acta 45, 2226 (1962_}/·
Die Bildung der substituierten 2-Halogeno-5-phenyl-3H-1,4-benzod!azepine
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren war äußerst überraschend, da bekannt ist, daß sich Säurechloride
an 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinone anlagern
(DOS 2 050 899) uM daß sowohl Säurechloride als auch '
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Phosgen von anderen Verbindungen mit CIT-Doppelbindung
addiert werden /ß. i>5_, 1586 .(1932) j Synthesis, 39 (1972);
Ang.Chera. 8_2, 920 (
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen wichtige Zwischenprodukte dar, die zur Herstellung
therapeutisch interessanter Verbindungen.verwendet werden können. So kann durch Umsetzung des erfindungsgemäß erhältlichen
2,7-Diehlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepins mit
Methylamin in Benzol bei Raumtemperatur die bekannte Verbindung 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhalten werden, die als Anxiolytikum in J.Med.Chem. j?,
(1962) beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße
Verfahren:
-3Η-'ϊ,4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 10,2 g (0,038 Mol) 7-Chlor-5-phenyl 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 3 g (0,038 Mol)
abs. Pyridin in 150 ml abs. Benzol gibt man tropfenweise unter Rühren und Eiswasserkühlung bei 5 - 1O0C eine benzolische
Lösung von 3,8 g (0,038 Mol) Phosgen. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und saugt das ausgefallene
Produkt ab. Die Benzollösung wird im Vakuum eingeengt und
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der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert.
Pp.: 139 - 1420C.
2,7-Dichlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-"benzodiazepin
Zu einer Lösung τοπ 3»1 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-ehlorphenyl)-1
f3-aihydro-2H-1,4-benzodlazepin-2-on und 2,4 g (0,03 Mol)
abs. Pyridin in 40 ml at>s. Tetrahydrofuran wird bei 0 - 5°C eine Lösung von 1,5 g (0,015 Mol) Phosgen in abs. Benzol getropft. Nach 3 Stunden wird die ausgefallene Substanz abgesaugt
und das Filtrat vorsichtig eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Äther aufgenommen, filtriert und mit einem
Benzol-Äther-Gemisch (3:1) an 100 g Kieselgel chromatographiert.
Die erhaltene Substanz schmilzt nach Umkristallisieren bei 125 - 128°C
Analog Beispiel 1 und 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen:
2-Chlor-5-phenyl—7-trif luormethyl-3H-1,4-benzodiazepin
2-Chlor-7-f luor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-henzodiazepin
2-Chlor-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
7-Brom-2-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
7-Brom-2-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
2,7-Dichlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin 2,7-Diehlor-5-(4-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin * .u"
2-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin
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2,7-Dichlor-5- (4-methoxyphenyl) -3H-1,4-~benzodiazepin
2,7-Diehlor-5-(4-tolyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin 2-Chlor-7-niethylmercapto-5-phenyl-3H-1»4-benzodiazepin
2-Chlor-7-fluor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
7-Carbäthoxy-2-chlor-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin 2-Chlor-7-cyano-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
Sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ausgangsstoffe
zur Darstellung anderer therapeutisch, wirksamer Verbindungen
verwendet werden, so ist es nicht nötig, sie zu isolieren. Sie können unmittelbar in einer Eintopfreaiction
weiter umgesetzt werden. Das Entstehen der erfindungsgernäßen
Verbindungen während der Eintopfreaktion wird mittels Dünnschiehtchromatographie
nachgewiesen. Dazu können die Kieselgelfertigplatten 60 IV>54 ^er -^a· Merck benutzt werden. Als laufmittel
eignen sich Essigester (E) und das Gemisch HexanrChloroformrAceton = 4:2:1 (HCA). Der Nachweis erfolgt
im UV-Licht oder mit Joddampf.
So kann z.B. die Verbindung 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
aus dem 2,7-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin wie folgt dargestellt werden:
a) 2,7-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
Man suspendiert 13,5 g (0,05 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-1,3-
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dihydro-2H-1 ,4-t>enzodiazepin-2-on und 7,9 g (0,1 Mol) abs.
Pyridin in 150 ml a"bs. Benzol und läßt unter Rühren und
Kühlung bei 5 - 1O0C 5,0 g (0,05 Mol) Phosgen gelöst in
12 ml abs. Benzol zutropfen. Nach 2-stündigem Rühren bei
Raumtemperatur entnimmt man nach dem Absetzen des unlöslichen Niederschlages eine Probe der klaren benzolischen
Lösung und weist im I)C das Verschwinden der Ausgangsverbindung und die Entstehung der neuen erfindungsgemäßen
Verbindung an deutlich unterschiedlichen Rf-Werten nach. Im angegebenen Chromatographiesystem mit dem Laufmittel
HCA hat die neu entstandene Verbindung den Rf-Wert 0,61, während der Rf-Wert der Ausgangsverbindung 0,13 beträgt.
b) 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In die benzolische Suspension leitet man trockenes Methylamin im Überschuß ein. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wird
die Lösung eingeengt und der Rückstand in der Kälte in verdünnter Salzsäure gelöst. Die saure Phase wird mit Äther
gewaschen, mit Ammoniaklösung basisch gemacht und mit
Methylendichlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Filtrieren über
Aktivkohle engt man im Vakuum ein und reibt den Rückstand mit Äther an. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol
ergibt sich ein Schmelzpunkt von 245 - 2480C.
(Lit. Fp.: 243 - 248°C).
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Analog, Beispiel 3a sind die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen
nachgewiesen und charakterisiert worden (die in Klammern gesetzten Zahlen geben die Rf-Werte der jeweiligen
Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel IEI an, in der X
Sauerstoff bedeutet):
Kf-Werte Lau.fnti.ttel Σ Lau fml itel HCA
2,7-Dichlor-5-phenyl~3H-l,kbenzodiazepin
2,7-Dichlor-5-(2-fluorphenyl)-3
H-I,4-bens odiaz epin
2,7-Cichlor-5-(2,6-difluorph3n7l)-3Π-1,^-benzodiazepin
2-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-3H-l,*r-benzodiazepin
2-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-7-nitro-3H-1,
*r-benzodiasepin
2-Chlor-5-phenyl-7-trifluornethyl-3H—1,^-benzodiazepin
2-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-7-tri=
f luorcethyl-311-1, ^f-benzociiazepin.
2,7-Dichlor-5-(2-tolyl)-JH-I1 4-benzodiazepin
3H-1j^-b enzodiazepia
217-Dichlor-5-(2-Eethoxyphenyl)-
3H-1 ,'t-benzodiazepin
5-Phenyl-2,7,9-trichlor-3H-l,kbenzodiazepin
2t7-Dichlor-5-(2-trifluorniethyl=
phenyi)-3H-l,^-benzodiazepia
7-Bro2i-2-chlor-5-(2-chlorphenyl )-JH-1 1
^-benzodiazepin
_7=Brom-2-chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
0,67 (0Λ3
0,66 (0,
0,61 (0,1.5)
0,65 (0,52) 0,58 (0,13
0,63
0,62 (o.
(0,12)
,5^ (0,13)
>,6^ (0,^2) 0,56 (0,12)
| 0,62 | (0,'rl) | 0,53 | (0,10) |
| 0,68 | {otkk) | 0,61 | (0,13) |
| 0,61 | (θ,*ίθ) | 0,52 | (0,10) |
| 0,65 | (0,^2) | 0,58 | (0,12) |
| 0,65 | 0,55 | (0,12) | |
| 0,61 | (0,*l) | 0,53 | (0,11) |
| 0,63 | Co,^5) | 0,56 | (0,12) |
| O 6^ | (0Λ5) | 0,5B | (0,13) |
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Rf-Werte Laufmittel E Laufmittel HCÄ
7-Chlor-2-fluor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
2-Brom-7-ehlor-5-phenyl-
*-1,4-"benzodiazepin
0,64 (0,43)
0,6.5 (0,43)
0,57 (0,13)
0,61 (0,13)
2,7-Dichlor-5-(2-fluorpheiiyl)-3H-1 ,4-benzoaiazepiil·
•Zu-einer Suspension von 1,5 g (0,005 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)—1,3-dihydro-2H-1,4-tenzodiazepin-2-on
in 2U ml Benzol werden 600 mg (0,006 Mol) Phosgen in 5,3 ml a"bs. Benzol "bei
5 - 1O0C gegeben. ITach 2-stüiidigem Rühren versetzt man mit
475 mg (0,006 Mol) Pyridin in 4 ml abs. Benzol und rührt noch 3 Stunden "bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Produkt wird
abgesaugt und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther "behandelt, rom Ungelösten abgetrennt und mit
Petroläther bis zur Trübung versetzt. Es resultieren Kristalle vom Pp.: 88 - 90°C.
2-Chlor-5-(2-chl·orphenyl·)-7-trifluormethyl·-3H■"1,4-benzodiazepin
Man suspendiert 2 g (0,006 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1',4-benzodiazepin-2-on
und 475. mg (0,006 Mol) abs. Pyridin in 25 ml abs. Benzol bei Raumtemperatur. Hierzu tropft man eine Lösung von 600 mg phosgen (0,006 Mol)
in 5 ml abs. Benzol und rührt noch 2 Stunden. Das Dünnschichtchromatogramm
(nach Beispiel 3a) charakterisiert die neue
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Verbindung durch den Rf-Wert 0,62 im Laufmittel Essigester.
Die benzolische Suspension kann direkt als Ausgangslösung für weitere Umsetzungen dienen (analog Beispiel 3b) oder sie wird wie
im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Der Schmelzpunkt beträgt 112 - 115°C
2,7-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
In eine Suspension von 1,4 g (0,005 Mol) 7-Chlor-5-pheiiyl-1 ,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 40 ml abs. Chloroform und 600 mg (0,006 Mol) Triäthylamin v/erden bei -2O0C 600 mg
(0,006 Mol) Phosgen eingeleitet. Bach 4-stündigem Rühren wird .die entstandene Verbindung im Dünnschichtchromatogramm nach
Beispiel 3a nachgewiesen. Rf-Wert 0,67 (Essigester).
Statt 600 mg Phosgen kann auch die äquivalente Menge Thiophosgen (690 mg = 0,006 Mol) verwendet werden.
2,7-Dichlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiaz epin
Man suspendiert 1,85 g (0,006 Mol) 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 45 ml abs. Äther und 950 mg (0,012 Mol) Pyridin bei O0C Dazu wird eine
ätherische Lösung von 600 mg (0,006 Mol) Phosgen getropft und 8 Stunden bei O0C nachgerührt. Fach dem Abfiltrieren des unlöslichen
Niederschlages wird die ätherische Lösung eingeengt
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und an einer Kieselgelsäule mit einer Benzol-Äther~(3:1)-Mischung
chromatographyert.
Die Substanz hat einen Schmelzpunkt von 135 - 139°C
2,7-Dichlor-5-phenyl—3H~1>
4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 1,4 g (0,005 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 60 ml abs. Toluol werden bei 50C 550 mg (0,0056 Mol) Phosgen in 12 ml Toluol getropft.
Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 450 mg (0,0112 Mol) trockenes Magnesiumoxid zugegeben und 5 Stunden
auf 600C erhitzt. Nach dem Absetzen des Niederschlages wird
in der Toluollösung die neue Verbindung nachgewiesen. Das Dünnschi
cht ehr omat ο gramm wird analog Beispiel 3a durchgeführt.
Rf-Wert: 0,67 (Essigester).
>-3H-1,4-benzodiazepin
In eine Suspension von 2,1 g (0,006 Mol) 7.-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-qn
in 60 ml abs. Benzol werden bei 5 - 100C unter Rühren 1,8 g (0,006 Mol) des
Pyridin-Phosgen-Komplexes /Tj2G^7 2 ^1Θ + 1/2 Py. herstellung
siehe B. 89, 2562 (1956J7 eingetragen. Nach 4-stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt und die benzolische Lösung vorsichtig eingeengt. Der Rückstand
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wird in Äther aufgenommen, filtriert und bis zur Trübung mit
Petroläther versetzt« Die auskristallisierende Substanz hat einen Schmelzpunkt von 134 - 137°C
2-Chlor-7-fluor-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 1,5 g (0,006 Mol) 7-l?luor-5-phenyl-1 ,3-dihydro-2H-1,4—"benzodiazepin-2-on
in 50 ml abs» Benzol werden bei 5 - 10°G 600 mg (0,006 Mol) Phosgen in 8 ml Benzol getropft.
ÜTach 2-stündigem Bühren bei Raumtemperatur werden 780 mg
(0,006 Mol) Chinolin zugesetzt und anschließend noch 3 Stunden weitergerührt. In der benzolischen Lösung wird mittels Dünnschicht
Chromatographie nach Beispiel 3a die neue Verbindung nachgewiesen.
Kf-Wert: 0,61 (HexanrChloroformcAceton = 4:2:1)
Kf-Wert: 0,61 (HexanrChloroformcAceton = 4:2:1)
2-Chlor-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin
In eine Suspension von 1,8 g (0,006 Mol) 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 60 ml abs. Benzol werden bei 5 - 100C unter Rühren 1,8 g (0,006 Mol)
des Pyridin-Phosgen-Komplexes /Py2 00/ΘΦ 2 0Τθ +1/2 Py.
eingetragen. ITach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird
die neue Verbindung analog Beispiel 3a mittels Dünnschichtchromatographie charakterisiert. * u·
Rf-Wert: 0,56 (HexanChloroform:Aceton = 4:2:1).
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- 15 - 2Α0Λ736
2,7-Dlchlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 1,4 g (0,005 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1
,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml abs. Benzol werden
600 mg (0,006 Mol) Phosgen in 9 ml Benzol "bei 5°C getropft.
Nach-2-stundigem Rühren gibt man 440 mg (0,006 Mol) Dimethylformamid
dazu und rührt noch 8 Stunden -weiter. Nach dem Filtrieren und Einengen der Lösung wird wie im Beispiel 2 "beschrieben
aufgearbeitet.
Pp.: 138 - 14O0C.'
Pp.: 138 - 14O0C.'
2,7-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
In eine Suspension von 1,4 g (0,005 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 50 ml abs. Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 500 mg (0,005 Mol) Phosgen in Tetrahydrofuran
bei 0 - 5°G getropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 16 mg (0,0002 Mol) Pyridin dazu und rührt
noch 15 Stunden weiter. Analog Beispiel 3a wird die neue Verbindung
mittels Dünnschichtehromatοgramm charakterisiert.
Rf-Wert: 0,61 (HexaniChlorform:Aceton = 4:2:1).
2,7-Dichlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
In eine Suspension von 2 g (0,007 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-1,3-
■ -16-
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dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion in 50 ml abs. Benzol und
550 mg (0,007 Mol) abs. Pyridin wird bei 5 - 100C eine benzol!
sehe Lösung von 700 mg (0,007 Mol) Phosgen getropft, llach
3-stündigem Rühren wird wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.
Fp.: 139 - 1420C
Fp.: 139 - 1420C
-^H-i, 4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 2,7 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
und 800 mg (0,01 Hol) abs. Pyridin in 50 ml abs. Äther gibt man tropfenweise unter Rühren
bei 0 C eine ätherische Lösung von 2 g (0,011 Mol) Carbonylbromid·
Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach und saugt den ausgefallenen niederschlag ab. Die ätherische Lösung wird im
Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die Substanz hat einen Schmelzpunkt von 137 - 139 C
7-Chlor-2-fluor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
Analog Beispiel 15 wird unter Verwendung von 2,7g (0,01 Mol)
7-Chlor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 800 mg
(0,01 Mol) Pyridin und 725 mg (0,011 Mol) Garbonylfluorid die Substanz mit dem Schmelzpunkt 121 - 1240C erhalten.
509833/0940
Claims (5)
- Asta-Werke Aktiengesellschaft, Chemische Fabrik, 24047 Brackwede (Westfalen), Bielef elderstr. 79-91Patentansprüche;Verfahren zur Herstellung von 2~Halogeno-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel IHaiworin Hai ein Halogenatom ist und die Ringe A und B einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, litro, Niederalkyl, Niederalkoxy, Uie'deralkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Cyano und Niederalkylsulfonyl enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel III "■IIIworin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und die Benzolringe A und B wie vorstehend in Verbindung mit509833/0940240A736der Formel I angegeben substituiert sind, mit einer Verbindung der Formal Hal-CY-Hal, in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, in Anwesenheit eines inerten orga-.nischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer basischen Substanz umsetzt.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III und die Verbindung der Formel Hal-CY-Hal in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
- 3· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet$ daß die Verbindung der Formel III, die Verbindung der Formel Hal-GY-Hal und die basische Verbindung in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
- 4· 2-Halogeno-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I,Haiworin Hai ein Halogenatom ist und die Ringe A und B einen oder mehrere, gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, ffitro, Hlederalkyl, Niederalkoxy, Mederalkoxycarbonyl, Niederalkylmercapto, Cyano und Fiederalkylsulfonyl enthalten können.-3-509833/0940240A736
- 5. 2-Halogeno-5-phenyl-3H-1,4~benzodiazepine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel IIHaiIIentsprechen, worin R^, R2, R·*, R, und Rc5 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylmercapto oder Niederalkylsulfonyl sind und die Ringe A und B mindestens einen solchen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten tragen und Hai ein Halogenatom ist.03833/09*0
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