DE2401447A1

DE2401447A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hautproliferationserkrankungen

Info

Publication number: DE2401447A1
Application number: DE19742401447
Authority: DE
Inventors: John James Voorhees
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1973-01-16
Filing date: 1974-01-12
Publication date: 1974-07-18
Also published as: FR2213775A1; FR2213775B1

Description

RECHTSANWÄLTE Ka/Dl

DR. JUR. DlFL-GHEM. WALTER BEfI

ALFkTOHOSPPtNER

DR₁JUR-DIrL-CHe₁VLK-LWOLFf · ι. Jan. 1974

DR. JUR. HANS C; ig. ÖEIL

FRANKFURT AM MAIN-HOCHST

aeumsi 2401447

Unsere Nr. 19 089

John James Voorhees
Ann Arbor, Mich., V.St.A.

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
Hautproliferationserkrankungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Hautproliferationserkrankungen, die als Wirkstoff ein Prostaglandin der
PGE-Reihe, einschließlich PGE₁, PGE₃₃ PGE,, deren nied.-Alkylester und 13,l4-Dihydro-PGE₁ oder dessen Alkylester enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.können topisch oder durch intraläsionale, intradermale oder subkutane Injektion angewandt werden. Die Behandlung kann entweder therapeutisch oder prophylaktisch erfolgen/

Hautproliferationserkrankungen sind in der Welt weit
verbreitet und suchen Millionen von Menschen und deren

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Haustiere heim.- Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Behandlung solcher Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Linderung dieser Krankheiten nützlich sind, bereitgestellt. Unter dem Begriff "Hautproliferationserkrankungen¹¹ werden gutartige und bösartige Hautproliferationserkrenkungen, die durch beschleunigte Zellteilung in der Epidermis, der Haut oder den Hautanhängen, verbunden mit unvollständiger Gewebedifferenzierung charakterisiert sind» verstanden. Derartige Krankheiten umfassen Psoriasis, atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, primäre Rexzkontaktdermatxtis, allergische Kontaktdermatitis, basale und schuppige Hautzellenkarzinome, lamellare Ichthyosis, epidermolytisehe Hyperkeratose, prämaligne, durch Sonne induzierte Keratose, nicht-maligne Keratose, Akne und seborrhoische Dermatitis bei Menschen sowie atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren.

Bis heute wurden Erkrankungen der Hautpoliferation in der Regel von der Menschheit als ein fortdauerndes Übel akzeptiert, das in verschiedenen Stärkegraden, welche mit der Zeit, mit den vererbten Hauteigenschaften und äußeren Faktoren schwanken, auftritt, wobei diese Erkrankungen jedoch immer als verunstaltend, schmerzhaft und pathologisch angesehen wurden. In der Menschheitsgeschichte wurden mit schwankenden Erfolgsgraden unzählige Arzneimittel und Behandlungen vorgeschlagen, versucht und angewandt. Jedoch waren keine bisher ersonnene Behandlung oder angewandte pharmazeutische Zusammensetzung in dem breiten Spektrum spezieller Erkrankungen, welche durch den Ausdruck Erkrankungen der Hautpoliferation umgrenzt werden können, ganz erfolgreich.

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Die derzeitigen Behandlungen kommerzieller Natur, welche zur Behandlung von Hautpoliferationserkrankungen vorgeschrieben und angewandt werden umfassen drei Wege:

(1) topische Anwendungen: Steinkohlenteerderivate, 5-Fluoruracil, Vitamin Α-Säure, Glueoeorticoide in hohen Dosierungen (welche eine unzulässige Konzentration bilden), Badeöle und nicht-spezifische Emollientien als Cremes und Salben;

(2) die systemische Verabreichung: Glucocorticoide und klassische Antikrebsmittel, wie z.B. Methothrexat, Hydroxyharnstoff, Azaribin und Cyclophosphamid; .

(3) physikalische Behandlungsarten: Ultraviolettlicht, Röntgenbestrahlung und, in ernsten Fällen, chirurgische Eingriffe. ' -

Während diese Behandlungen in bestimmten Fällen zu einem gewissen Nachlassen der ursprünglichen Symptome führt, leidet jede Behandlung unter einem gewissen Mangel, z.B. einer vorübergehenden und unvollständigen Milderung von Symptomen, einem schnellen Wiederauftreten der Erkrankung wenn die Milderung beendet ist, einer schwerwiegenden und bisweilen irreversiblen Schädigung (Atrophie), welche sich aus der topischen Anwendung während ausgedehnten

von
Zeiträumen Glucocorticoiden ergibt, einer akuten Hemmung der Knöchenmarkbildung und Leberzirrhose, welche aus der protrahierten Anwendung von Methothrexat resultiert, welche zum Tode", des Patienten führen kann, und der Krebsbildung infolge Anwendung von Antikrebsmittel, Röntgenbestrahlung oder ültroviolettstrahlen.

Es wurde nun gefunden, daß Erkrankungen der Hautpoliferation gelindert v/erden, d.h., daß die Symptome der Er-

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krankung merklich abgeschwächt oder gar unentdeckbar werden, wenn man den vom Leiden befallenen "Patienten oder das kranke Tier mit einer oder mehreren der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen behandelt, .welche im folgenden näher beschrieben werden.

Im Sinne vorliegender Erfindung wird eine Hautpoliferationserkrankung als gelindert bezeichnet, wenn beim Betasten eine merkliche Abnahme der Dicke einer krankhaften Veränderung, mit oder ohne einer restlichen Rötung, restlichen leicht erweiterten Blutgefäßen oder einer restlichen Hyper- oder Hypopigmentierung festgestellt wird. In diesem Sinne wird eine Psoriasis als gelindert bezeichnet, wenn eine krankhafte Veränderung durch eine schuppenfreie Psoriasis in ihrer Dicke merklich herabgesetzt oder merklich aber unvollständig gesäubert (cleared) oder vollständig gesäubert wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können topisch oder durch intradermale, intra- oder periläsionale oder subkutane Injektionverabreicht werden. .

/er
Der Begriff "topisch", wie'im vorliegenden benutzt wird, bezieht sich auf die Anwendung des Wirkstoffes, welcher in einen geeigneben pharmazeutischen Träger einverleibt und auf die Stelle der Erkrankung zur Ausübung einer lokalen Wirkung aufgebracht ist. Demgemäß umfassen derartige topische Zusammensetzungen jene pharmazeutischen Formen, in denen die Verbindung äußerlich durch direkten Kontakt mit der zu behandelnden Hautoberfläche aufgebracht wird. Herkömmliche pharmazeutische Formen für diesen Zweck umfassen Salben, Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole, Badeöle und dergl..

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Der Begriff "Salbe" umfaßt Formulierungen (einschließlich Cremes) mit öligen, absorptiven, wasserlöslichen und emulsionsartigen Grundstoffen, wie z.B. Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycole sowie deren Geraische. Es wurde gefunden, das eine topische Verabreichung unter Okklusion einer Fläche, die größer ist als die zu behandelnde Fläche gegenüber einer nicht-okkludierten topischen Applikation bessere Ergebnisse bringt, und erstere ist infolgedessen die bevorzugte Methode einer topischen Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.

Die Prozentsätze (Gewicht/Gewicht) des hierin verwendeten Wirkstoffes liegen im Bereich von etwa 0,1 JS bis etwa 15 %y vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 2 % der pharma-ζβμ^εσηβη Zusammensetzung, und in diesen Zusammensetzungen macht der vorstehend genannte pharmazeutische Träger für die topische Anwendung eine Hauptmenge der Zusammensetzung aus.

Unter einer "intradermalen" Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in"die Lederhaut (high dermis) durch Injektion mit der Nadel oder durch Injektion mit Luft unter hohem Druck verstanden.

unter dem Ausdruck "intra- oder periläsionaler" Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die krankhafte Veränderung oder das der krankhaften Veränderung benachbarte Gewebe verstanden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können intramuskulär injiziert werden oder auf die nicht-kranke Haut . aufgebracht werden.

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Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Formen hergestellt, indem man den Wirkstoff und einen sterilen Vehikel verwendet, wobei Wasser bevorzugt wird, wenn das Gemisch unmittelbar, d.h. nicht gelagert, verwendet werden soll. Die Verbindung kann abhängig von der Form und der angewandten Konzentration entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann eine wasserlösliche Form der.Verbindung in Injektionswasser gelöst und durch einen Filter sterilisiert werden, bevor eine Abfüllung in eine geeignete Phiole oder Ampulle und deren Verschluß erfolgt. In dem Vehikel können vorteilhafterweise die Hilfsmittel, wie z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in die Phiole gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Das gefriergetrocknete Pulver wird sodann in die Phiole eingeschlossen und zur Wiederherstellung der Flüssigkeit vor Gebrauch kann eine zugehörige Phiole mit Injektionswasser geliefert werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Vehikel, anstatt aufgelöst, suspendiert wird, und daß keine Sterilisierung durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor Suspension im sterilen Vehikel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung einbezogen, um eine gleichmäßige Verteilung zu erleichtern.

Injizierbare Zusammensetzungen, die ein Prostaglandin in einer Konzentration (Gewicht/Volumen) von etwa 0,1 % bis etwa 5 % enthalten, werden hergestellt.

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Prostaglandin-Verbindungen des E-Typs (PGE) und deren Ester, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, sind PGE₁, PGE₂, PGE,, Dihydro-PGE₁ und die Alkylester mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Prostaglandin-Verbindungen vom Ε-Typ und deren Ester sind in der Technik bekannt, z.B. Berström, S. et al. P¹CoI Reviews 20:1 (1968) für PGE₁, PGE₂, PGE,, Anggärd, E-. et al., J. Biol. Chem. 239:4097 (1964) für Dihydro-PGE^^ und die ÜS-PS 3 069 und 3 598 858 für Prostaglandinester.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusammen mit Glucocortieoiden verwendet werden. Unter dem Ausdruck "Glucocorticoide" wird ein natürlich vorkommendes Produkt der Nebennierenrinde oder dessen synthetisches Analoges verstanden, welches eine entzündungshemmende Wirksamkeit und minimale oder gar keine Mineralcorticoide oder sexualsteroide Wirksamkeit aufweist. Von den natürlichen Corticoiden kann man beispielsweise Hydrocortison oder synthetische Glucocorticoide wie z.B. Methylprednxsolonacetat (Prednison) für die orale Verabreichung oder Triamcinolon zur topischen Therapie verwenden. Die Glucocorticoide sollten in geringen Mengen oder einer "zulässigen Dosierung" verwendet werden. Unter dem Ausdruck "zulässige Dosierung" für Glucocorticoide wird eine Menge verstanden, welche den natürlichen Ausstoß von Nebennierenrinden-Glucocorticoiden bei einer normalen Person minimal ergänzt und welche bei alleiniger Verabreichung keine wahrnehmbare Wirkung auf Erkrankungen der Hautproliferation ausübt.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

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Beispiel 1

Die nachfolgend aufgeführten topischen Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Psoriasis nützlich:

PGE₁ 0,1 g

Cetin 27 g

Bienenwachs 27 g

Carbapol 934 ad 100 g

Creme

PGE₁ Ig

Polyäthylenglycol 400 37,5 g

1,2,6-Hexantriol 20 g

Polyäthylenglycol 4000 ad 100 g

Creme

PGE₁ 5g

Polyäthylenglycol 400 37 g

Polyäthylenglycol-400-monostearat 26 g

Polyäthylenglycol 4000 ad - 100 g

Creme

PGE₁	400	40	9829/1011
Polyäthylenglyco1
Cetylalkohol	4000
Polyäthylenglycol	Salbe

PGE₂	wasserfreies Lanolin
	Mineralöl
Vaseline

5 g

47,5 g

5 g

ad 100 g

10 g

20 g

25 g

ad 100 g

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Die vorstehend aufgeführten Salben und Cremes sind bei der Behandlung von Psoriasis durch 3-malige Anwendung am Tage auf die betroffenen Hautgebiete nützlich.

Beispiel 2

Aus den nachfolgend aufgeführten Bestandteilen wurde 1 1 einer topischen Lotion hergestellt:

PGE₁ 20 g

Propylenglycol ad 1 1

Das PGE wurde in dem Propylenglycol gelöst und in 5 ml fassende Polyäthylengefäße filtriert.

Die Zusammensetzung wurde 3 mal·am Tage topisch auf die durch Psoriasis geschädigten Stellen aufgebracht.

Beispiel 3 Parenterale Lösung

1 cnr 10 mg PGE₁ enthielt, wurde aus den folgenden

Eine sterile wässrige Lösung für die Injektion, die in 1 cm³ 10 mg PGE₁ enth
Bestandteilen hergestellt:

PGE₁

Lidocainhydrochlorxd Methylparaben Propylenparaben

Wasser zur Injektion ' ad

10	g
• 4	g
2,5	g
0-,17	g
1.000	cm

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Die Bestandteile wurden in Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Filtrieren sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in Phiolen gefüllt und die Phiolen wurden verschlossen. Die Zusammensetzung wird unmittelbar verwendet.

Beispiel 4 Parenterale Lösung

Eine sterile wässrige Lösung für die Injektion, die in l-'.cm 1 mg PGE₁ als Natriumsalz enth folgenden Bestandteilen hergestellt:

l-'.cm 1 mg PGE₁ als Natriumsalz enthielt, wurde aus den

PGE₁ Ig

10 %-lge Natriumchlorid-Lösung, q.s.

Wasser zur Injektion ad 1000

Das PGE₁ wurde dem Wasser zugesetzt und eine ausreichende Menge Natriumchlorid wurde zugesetzt, um eine isotonische Lösung herzustellen. Die Lösung wurde durch Filtrieren sterilisiert. Die sterile Lösung wurde unmittelbar verwendet und intradennal bei hohem Druck für die Behandlung von Psoriasis injiziert.

Beispiel 5

Für die parenterale Verabreichung geeignetes PGE₁ wurde in wasserfreiem N,N-Dimethy!acetamid, das 0,4 % Wasser (bestimmt nach der Karl Fischer-Methode) enthielt, in Mengen von 5 mg PGE pro ml wasserfreiem. N,N-Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wurde anschließend durch ein

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Filter sterilisiert, indem man es durch ein mikroporöses (Lösungsmittel-resistentes) Filter, z.B. Millipore Solvinert 0,25 Mikron oder Gelman Metricel Alpha-8, 0,2 Mikron leitete, aseptisch in 1 ml-Mengen in sterile Ampullen gefüllt und unter Kühlen bei nicht mehr als 5°C (bis notwendig) gehalten. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Inhalte von 1 Ampulle (J ml) in 1 1 Infusionslösung verdünnt und durch Injektion unter hohem Druck intradermal für die Behandlung von Psoriasis verabreicht.

Beispiel 6

Für die parenterale Verabreichung geeignetes PGEp wurde in spektrographisch reinem Ν,Ν-Dimethylacetainid (0,1 % Wasser)in einer Konzentration von 10 mg pro" ml gelöst. Die Lösung wurde wie im vorangehenden Beispiel beschrieben durch Filtrieren sterilisiert und aseptisch in Mengen von 0,5 ml in sterile Ampullen gefüllt. Diese Lösung kann bei Raumtemperatur gelagert werden. Diese Lösung wurde in der gleichen Weise und für die gleichen Zwecke, wie in Beispiel 5 beschrieben, verabreicht.

Beispiel 7

Wurde das Verfahren der vorangehenden Beispiele 1 bis wiederholt, jedoch das PGE₁ durch jeweils PGE^-Methylester, PGE₂, PGE₂~Methylester, PGE₃, PGE -Methylester, 13,1^-Dihydro-PGE. und 13,l4-Dihydro-PGE.,-methylester ersetzt, so wurden in ähnlicher Weise Zusammensetzungen erhalten, die für die Behandlung von Psoriasis wertvoll sind.

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Die in den Beispielen 1 bis 7 (6) hergestellten Zusammensetzungen können auf ähnliche Weise zur Behandlung von

at°pischer Dermatitis, unspezifischer Dermatitis, .primärer Reizkontakt-Dermatitis, allergischer Kontakt-Dermatitis, basaler und schuppiger Hautzellenkarzinome, lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer-Hyperkeratose, premaligner, durch Sonne induzierter Keratose, nichtmaligner Keratose, Akne_;und seborrhoischer Dermatitis bei Menschen sowie atopischer Dermatitis und Räude bei Halftieren verabreicht werden.

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Claims

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Patentansprüche:

φ. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hautproliferation3erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es PGE₁, PGE₂, PGE, oder die Alkylester derselben mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder 13,1^-Dihydro-PGE^ oder die Alkylester derselben mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
2. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff PGE₁ oder dessen Alkylester mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
3. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff PGE₂ oder der Alkylester derselben mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
Jj. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff PGE-, oder der Alkylester derselben mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
5. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 13»lⁱt-Dihydro-PGE₁ oder der Alkylester desselben mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

Für f

John James Voorhees

(Dr. H.J."Wolff) Rechtsanwalt

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