DE2400531C3

DE2400531C3 - 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid, their preparation and pharmaceuticals containing them

Info

Publication number: DE2400531C3
Application number: DE19742400531
Authority: DE
Inventors: Giovanni; Selleri Renato; Florenz Orzalesi (Italien)
Original assignee: Societa Italo-Britannica L. Manetti-H. Roberts & C, Florenz (Italien)
Priority date: 1973-01-08
Filing date: 1974-01-07
Publication date: 1977-06-08

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach ι s Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder zu einer Lösung von Natriummethylat eine Lösung von HydroxyJaminhydrochlorid in wasserfreiem Methanol gibt, vom ausgefallenen NaCl abfiltriert, zu dieser Mischung den 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäureäthylester gibt, das Ganze unter Rückfluß erhitzt, anschließend abkühlt, schwach ansäuert und den erhaltenen Niederschlag abfiltriert; letzteren mit Wasser und danach mit Petroläther wäscht; die erhaltene 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure aus Aceton/Petroläther kristallisiert, oder unter kontinuierlichem Rühren und Kühlen eine Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol gibt, das Kaliumchlorid ausfällt; zu dieser Mischung unter Rühren und Kühlen eine Lösung des 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäureäthylesiers gibt, über ein Filter absaugt, den Rückstand mit Methanol wäscht, die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt, das Ganze bei vermindertem Druck eindampft, die erhaltene konzentrierte Lösung ansäuert, einige Zeit später über ein Filter absaugt, den Rückstand in Petroläther aufnimmt, erneut abfiltriert und so die 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure isoliert.2. Process for the preparation of the connection according to ι s Claim 1, characterized in that in a known manner either to a solution of Sodium methylate is a solution of HydroxyJaminhydrochlorid in anhydrous methanol, from The precipitated NaCl is filtered off and the ethyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate is added to this mixture there, the whole is heated under reflux, then cooled, weakly acidified and the obtained Filtered off precipitate; wash the latter with water and then with petroleum ether; the received 2- (4-Isobutylphenyl) propiohydroxamic acid from acetone / petroleum ether crystallized, or with continuous stirring and cooling a solution of Potassium hydroxide in methanol is added to a solution of hydroxylamine hydrochloride in methanol, the Potassium chloride precipitates; add a solution of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid ethyl ester to this mixture with stirring and cooling gives, filtered off with suction, the residue washes with methanol, the Wash liquid combined with the filtrate, the whole evaporated under reduced pressure, the acidified concentrated solution obtained, some time later filtered off with suction, the residue in Petroleum ether absorbs, filtered off again and so the 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid is isolated.

3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägern und bzw. oder Formulierungsmitteln.3. Medicaments containing the compound according to claim 1 in addition to conventional pharmaceuticals Carriers and / or formulation agents.

Die Erfindung betrifft 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure, eine neue Verbindung mit wertvollen analgetischen, antipyreti&chen und antiinflammatorischen Eigenschaften, die Herstellung dieser Verbindung und diese enthaltende Arzneimittel.The invention relates to 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid, a new connection with valuable analgesic, antipyretic and anti-inflammatory Properties, the preparation of this compound and medicaments containing them.

Die erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 2-(4-lsobutylphenyl)-propiohydroxamsäure, hat die Summenformel C13H19NO2 und kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:The compound of the invention, namely 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid, has the molecular formula C13H19NO2 and can be represented by the following Structural formula are represented:

CH-CH,CH-CH,

CH₃
CH-CO-NHOHCH ₃
CH-CO-NHOH

CH₃ CH ₃

4040

4545

Ihr Molekulargewicht beträgt 221,3 und ihre Elementaranalyse ergibt folgende Werte:Its molecular weight is 221.3 and its elemental analysis results in the following values:

Berechnet: C 70,55, H 8,65, N 6.33, O 14,46%;
gefunden: C 70,11, H 9,02, N 6,15%.Calculated: C 70.55, H 8.65, N 6.33, O 14.46%;
Found: C 70.11, H 9.02, N 6.15%.

Die Verbindung erscheint als kristalline Festsubstanz in der Gestalt von weißen, glänzenden, aufeinandergeschichteten Schuppen, die in Methanol, Äthanol, Aceton und Äthyläther löslich sind und in Wasser und Petroläther unlöslich sind. Die Verbindung kristallisiert ■us Aceton/Petroläther, sie schmilzt in diesem Fall bei 119 bis 121 ° C auf dem Kofler-Heizblock.The compound appears as a crystalline solid in the form of white, shiny, layered ones Scales that are soluble in methanol, ethanol, acetone and ethyl ether and in water and Petroleum ethers are insoluble. The compound crystallizes from acetone / petroleum ether, in this case it melts 119 to 121 ° C on the Kofler heating block.

Bei der chromatographischen Analyse an einer SiOrDünnschicht bei Verwendung von Essigsäure/Beniol/Äthyläther/Methanol im Verhältnis 18/120/60/1 als mobile Phase erhält man einen einheitlichen Fleck mit einem Rf-Wert von ~0,6, der in UV-Licht von :254 ηιμ Wellenlänge sichtbar ist.During the chromatographic analysis on a SiOr thin layer when using acetic acid / beniol / ethyl ether / methanol in the ratio 18/120/60/1 as the mobile phase, a uniform spot is obtained an Rf value of ~ 0.6, which in UV light of: 254 ηιμ Wavelength is visible.

Die Verbindung läßt sich wie folgt herstellen: 2,3 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure, eine bekannte VerThe compound can be prepared as follows: 2.3 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid, a known Ver

5050

5555

60 bindung, werden in absolutem Äthanol gelöst, danach gibt man 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Das ganze wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt Man erhält einen öligen Rückstand, der mit einer gesättigten wässerigen NaHCO3-Lösung so lange in der Kälte behandelt wird, bis er nicht mehr aufbraust. Diese letztere Behandlung erfolgt so, daß man kleine Portionen nacheinander zugibt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 50 ml Äthyläther extrahiert. Man vereinigt die ätherischen Extrakte, trocknet über MgSO₄ und dampft ein. Man erhält so einen öligen Rückstand, der ungefähr 2,1 g wiegt und aus dem Äthylester der Säure des Ausgangsproduktes besteht. Dieser Ester wird so wie er ist im weiteren Verfahren verwendet. 60 bond, are dissolved in absolute ethanol, then 0.5 ml of concentrated sulfuric acid is added. The whole is refluxed for 4 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. An oily residue is obtained which is treated with a saturated aqueous NaHCO3 solution in the cold until it no longer flares up. This latter treatment is done by adding small portions one at a time. The resulting solution is extracted three times with 50 ml of ethyl ether each time. The ethereal extracts are combined, dried over MgSO ₄ and evaporated. This gives an oily residue which weighs about 2.1 g and consists of the ethyl ester of the acid of the starting product. This ester is used as it is in the further process.

Zu einer Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 0,5 g Na in 15 ml wasserfreiem Methanol, gibt man eine Lösung von 0,7 g Hydroxylainin-hydrochlorid in 10 ml wasserfreiem Methanol. Man filtriert vom ausgefallenen NaCl ab und gibt zu dieser Mischung die vorher hergestellten 2,1 g des oben hergestellten Äthylesters. Das Ganze wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit einer 2O⁽/oigen HÖ-Lösung schwach angesäuert, mit Wasser gewaschen und schließlich mit Petroläther behandelt; man kristallisiert aus Aceton/Petroläther und erhält ungefähr 1 g Produkt in Gestalt von weißen, glänzenden, blättrigen Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121°C auf dem Kofler-Heizblock.A solution of 0.7 g of hydroxyamine hydrochloride in 10 ml of anhydrous methanol is added to a solution of sodium methylate, prepared from 0.5 g of Na in 15 ml of anhydrous methanol. The precipitated NaCl is filtered off and the previously prepared 2.1 g of the ethyl ester prepared above are added to this mixture. The whole is heated for 15 minutes under reflux, cooled, with a 2O ^(/ o HÖ solution made weakly acid, washed with water and finally treated with petroleum ether, is crystallized from acetone / petroleum ether and receives about 1 g of product in the form of white, shiny , leafy scales with a melting point of 119 to 121 ° C on the Kofler heating block.

Die Verbindung kann auch auf folgende Weise hergestellt werden: Unter Rühren und Kühlen gibt man eine Lösung von Kaliumnydroxyd in Methanol zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Methanol, wobei Kaliumchlorid ausfällt; zu d eser Mischung gibt man unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-äthylester. Diese Mischung wird durch ein Filter abgesaugt.The compound can also be made in the following way: with stirring and cooling, are added a solution of potassium hydroxide in methanol to a solution of hydroxylamine hydrochloride in methanol, where potassium chloride precipitates; to the mixture is added with continued stirring and cooling Solution of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid ethyl ester. This mixture is sucked off through a filter.

der Rückstand wird mit Methanol gewaschen, das zum Waschen verwendete Methanol und das Filtrat werden vereinigt und das Ganze wird bei vermindertem Druck eingedampft Die erhaltene konzentrierte Lösung wird angesäuert, stehengelassen und durch ein Filter abgesaugt Den Rückstand nimmt man in Petroläther auf, filtriert erneut und erhält so die gewünschte Säure.the residue is washed with methanol, the Washing methanol used and the filtrate are combined and the whole is under reduced pressure evaporated. The concentrated solution obtained is acidified, left to stand and passed through a filter The residue is taken up in petroleum ether, filtered again and the desired acid is obtained in this way.

Das nachfolgende Beispiel dient zur weiteren Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens:The following example serves to further illustrate the method according to the invention:

In einem 1000-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit Rührer, Tropftrichter und einem Silicagel-Schutzrohr, werden 46,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 480 ml Methanol kalt gelöst Getrennt davon wird eine Lösung aus 56,1 g KOH in 280 ml Methanol hergestellt, auf 30⁰C erwärmt und tropfenweise unter Rühren rait r}er Hydroxylaminlösung vermischt Jeglicher Temperaturanstieg während dieser Vermischung wird durch Kühlen in einem Eisbad verhütet Nachdem die gesamte KOH-Lösung zugemischt worden ist, läßt man die Mischung 5 Minuten stehen, damit das KCl vollständig ausfällt.In a 1000 ml three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and a silica gel protective tube, 46.7 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 480 ml of cold methanol. Separately, a solution of 56.1 g of KOH in 280 ml of methanol is prepared. warmed to 30 ⁰ C and mixed drop by drop with stirring r} er hydroxylamine solution Any temperature rise during this mixing is prevented by cooling in an ice bath. After all of the KOH solution has been mixed in, the mixture is allowed to stand for 5 minutes so that the KCl completely precipitates .

72,02 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäureäthylester, erhalten durch Veresterung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit Äthanol und konzentrierter H2SO4, werden für sich in 100 ml Methanol gelöst, diese Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren in den Reaktionskolben und kühlt 5 Stunden in einem Eisbad. Danach wird durch ein Filter abgesaugt, der Rückstand mit insgesamt 50 ml Methanol gewaschen, die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt und das Ganze in einem Wasserbad mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingedampft, so daß man eine konzentrierte Lösung von 100 bis 200 ml erhält Diese Lösung wird in ein 2000-ml-Becherglas gegossen, und es werden ungefähr 1000 ml einer 1,25 η-Essigsäure unter Rühren zugegeben. Diese Mischung läßt man 24 Stunden stehen, danach wird durch ein Filter abgesaugt. Das erhaltene Filtrat wird mit 100 ml Petroläther von 40 bis 60°C aufgenommen, um einen möglicherweise vorhandenen Rest von nicht umgesetztem Ausgangsester zu lösen, anschließend wird erneut filtriert Man erhält ungefähr 50 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure, die einen Schmelzpunkt von 119 bis 121°C auf dem Kofler-Heizblock hat72.02 g of ethyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate, obtained by esterification of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid with ethanol and concentrated H2SO4, this solution is dissolved in 100 ml of methanol add dropwise to the reaction flask with stirring and cool in an ice bath for 5 hours. After that is filtered off with suction, the residue is washed with a total of 50 ml of methanol, the washing liquid combined with the filtrate and placed in a water bath with a rotary evaporator at reduced Evaporated pressure to give a concentrated solution of 100-200 ml. This solution is poured into a 2000 ml beaker and there will be about 1000 ml of a 1.25 η-acetic acid were added with stirring. This mixture is left to stand for 24 hours, then it is sucked off through a filter. The filtrate obtained is mixed with 100 ml of petroleum ether at 40 to 60.degree added in order to dissolve a possibly existing residue of unreacted starting ester, it is then filtered again. About 50 g of 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid are obtained has a melting point of 119 to 121 ° C on the Kofler heating block

2-(<*-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure hat bemerkenswerte analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkungen.2 - (<* - Isobutylphenyl) -propiohydroxamic acid has remarkable analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effects.

Die analgetische Wirkung dieser Verbindung wurde bewertetThe analgesic effect of this compound was evaluated

a) mit Hilfe der Abdominalkontraktionsmethode nach Witkin et al. — I. Pharmacol, exp. Ther., 1961, 133,400;a) using the abdominal contraction method according to Witkin et al. - I. Pharmacol, exp. Ther., 1961, 133,400;

b) nach der Methode von Randall, LO. und Selit to, II. - Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111,409-419. ssb) according to the method of Randall, LO. and Selit to, II. - Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111,409-419. ss

a) Abdominalkontraktionsmethodea) Abdominal contraction method

Diese Kontraktionen wurden bei männlichen Swiss-Mäusen mit einem Gewicht von 22 ± 2 g, die 18 Stunden kein Futter, aber Wasser ad libidum erhalten hatten, durch i.p. Injektion von 0,1 ml/10 g einer 3%igen Essigsäurelösung (Volumen/Volumen) ausgelöst. Die 2-(4-lsobutylphenyl)-propiohydroxamsäure (nachfol- fts gend kurz mit G.277 bezeichnet) wurde per os in Dosen von 50, 100 und 200 mg/kg Körpergewicht ?0 Minuten vor der Essigsäureinjektion verabreicht. Die Kontraktionen wurden 25 Minuten nach der Blindmethode gezählt wobei die in den ersten 3 Minuten auftretenden Kontraktionen vernachlässigt wurden. Gruppen von je 10 Tieren wurden verwendetThese contractions were achieved in male Swiss mice weighing 22 ± 2 g, which had received no food but water ad libidum for 18 hours, by ip injection of 0.1 ml / 10 g of a 3% acetic acid solution (volume / volume ) triggered. The 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid (hereinafter referred to as G.277 for short) was administered orally in doses of 50, 100 and 200 mg / kg body weight less than 0 minutes before the acetic acid injection. The contractions were counted for 25 minutes using the blind method, the contractions occurring in the first 3 minutes being neglected. Groups of 10 animals each were used

b) Methode von R a η d a 11 und S e I i 11 οb) Method of R a η d a 11 and S e I i 11 ο

Bei männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 ±10g, 18 Stunden ohne Futter, Wasser ad libidum, wurde durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen wässerigen Hefelösung in die Plantarregion der linken Hinterpfote eine Entzündung verursacht Die Schmerzschwelle wurde gemessen, indem man den Druck in g bestimmte, der bei Einwirkung auf die Pfote eine Abwehrreaktion der Ratte verursachte. Diese Schwelle wurde 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der oralen Verabreichung von G277 sowohl an der entzündeten Pfote als auch an der nicht entzündeten gemessen.In male Wistar rats with a body weight of 150 ± 10 g, without food, water ad libidum for 18 hours, an inflammation was caused by injection of 0.1 ml of a 20% aqueous yeast solution into the plantar region of the left hind paw. The pain threshold was measured, by determining the pressure in g which, when acted on the paw, caused a defensive reaction in the rat. This threshold was measured 1, 2, 3 and 4 hours after oral administration of G277 in both the inflamed and non-inflamed paws.

Aritipyretische EigenschaftenAritipyretic properties

Der antipyretische Effekt (Adams, S.S., Hep· born, P. et N i c h ο 1 s ο η, I. S. — I. Pharmacol., 1968, 20, 305-312) wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 ±10g, die 18 Stunden kein Futter erhalten hatten. Wasser ad libidum, bewertet, bei denen eine Hyperthermie durch subkutane Injektion von 2 g/kg Hefe in einer 20%igen wässerigen Lösung (was 1 ml Suspension pro 100 g Körpergewicht entspricht) 6 Stunden vor Beginn des Testes verursacht worden warThe antipyretic effect (Adams, S.S., Hep born, P. et N i c h ο 1 s ο η, I. S. - I. Pharmacol., 1968, 20, 305-312) was carried out on male Wistar rats with a body weight of 200 ± 10g for 18 hours had not received any food. Water ad libidum, rated in those exposed to hyperthermia by subcutaneous Injection of 2 g / kg of yeast in a 20% aqueous solution (equivalent to 1 ml of suspension per 100 g of body weight corresponds to) 6 hours before the start of the test

Die Temperatur wurde 1 Stunde und 10 Minuten vor der Hefeinjektion, 10 Minuten vorher und 1, 2 und 3 Stunden vor der Verabreichung der Substanz G.277 überprüft Es wurden Gruppen von 8 Ratten verwendet.The temperature was 1 hour and 10 minutes before the yeast injection, 10 minutes before and 1, 2 and 3 hours before the administration of the substance G.277 verified Groups of 8 rats were used.

Antiinflammatorische EigenschaftenAnti-inflammatory properties

Die antiinflammatorische Wirkung wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 ± 10 g getestet, die 18 Stunden kein Futter erhalten hatten und Wasser ad libidum. In ihrem Hinterbein wurde ein ödem erzeugt, indem man in das Plantargebiet die folgenden ödemerzeugenden Mittel injizierte:The anti-inflammatory effect was demonstrated on males Wistar rats with a body weight of 150 ± 10 g were tested and received no food for 18 hours had and water ad libidum. Edema was created in her hind leg by going into the plantar area injected the following edema-inducing agents:

a) Dextran (Courvoisier, S, Ducrot, R. — Arch. Int. Pharmacodym, 1955,102.33): 0,1 ml einer 3%igen Dextranlösung, 30 Minuten nach der Verabreichung von G.277;a) Dextran (Courvoisier, S, Ducrot, R. - Arch. Int. Pharmacodym, 1955, 102.33): 0.1 ml of a 3% dextran solution, 30 minutes after administration of G.277;

b) Wässerige 35-40%ige Formaldehydlösung (Northover, B. I. et Subrainaηiaη, G. — Brit. I. Pharmacol. 1961, 16, 163): 0,1 ml einer 3%igen Lösung in 0,9% NaCl (physiologische Lösung), 1 Stunde vor der oralen Verabreichung von G.277;b) Aqueous 35-40% formaldehyde solution (Northover, B. I. et Subrainaηiaη, G. - Brit. I. Pharmacol. 1961, 16, 163): 0.1 ml of a 3% solution in 0.9% NaCl (physiological Solution), 1 hour before oral administration of G.277;

c) 5-Hydroxytryptamin (Parratt, I. R. et West, G. B. - Brit I. Pharmacol., 1958, 13, 65): 0,1 ml einer 5 mg/ml (Gewicht/Volumen) Lösung in einer 0,9%igen NaCl-Lösung (physiologische Lösung), 30 Minuten nach der oralen Verabreichung von G.277;c) 5-hydroxytryptamine (Parratt, I. R. et West, G. B. - Brit I. Pharmacol., 1958, 13, 65): 0.1 ml of a 5 mg / ml (weight / volume) solution in a 0.9% NaCl solution (physiological solution), 30 minutes after oral administration of G.277;

d) Carrageenin (Winter, CA., R i s I e y, E. A. et Nuss, G.W. - Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1962, III, 544-547): 0,1ml einer l%igen Lösung. 1 Stunde nach der oralen Verabreichung von G.277.d) Carrageenin (Winter, CA., R i s I e y, E. A. et Nut, G.W. - Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1962, III, 544-547): 0.1 ml of a 1% solution. 1 hour after oral administration of G.277.

/s/ s

Es wurden auch Tests unter Verwendung kleinerer G.277- Dosen durchgeführt: In diesem Fall wurde das ödem 1 Stunde vor der oralen Verabreichung von G.277 induziertTests were also carried out using smaller G.277 doses: in this case, the edema 1 hour before oral administration of G.277 induced

Die Stärke des Ödems wurde mit Hilfe eines -^s Differential-Volumenmeßinstruments vom Typ »Basile« während 3 Stunden von der Injektion der ödemerzeugenden Mittel an gemessen (während 3 Stunde? vom Zeitpunkt der Verabreichung des Produktes, wenn die Verbindung G.277 nach der "° Bildung des Ödems verabreicht wurde). Gruppen von je 8 Tieren wurden für diese Tests verwendet.The strength of the edema was measured using a - measured ^s differential Volumenmeßinstruments "type Basile" for 3 hours from the injection of funds to ödemerzeugenden (for 3 hour from the time of administration of the product, if the connection G.277 after "? Edema formation was administered) Groups of 8 animals were used for these tests.

Toxizitättoxicity

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Die DL» wurde sowohl parenteral als auch per os an männlichen und weiblichen Swiss-^äusen mit einem Körpergewicht von 20 ±2g und an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 ± 10 g bestimmt Die Kontrolle des allgemeinen Zustandes der Tiere erfolgte 7 Tage von der Behandlung an.The DL »was determined both parenterally and per os on male and female Swiss mice with a body weight of 20 ± 2 g and on male and female Wistar rats with a body weight of 150 ± 10 g. The general condition of the animals was checked 7 days from the treatment.

Die DL₅₀ wurde mit Hilfe der Wahrscheinlichkeitsanalyse berechnet (Luigi Cavalli Sforza -Statistical analysis for physicians and biologists — Publishers: Boringhieri — Turin. 1961).The DL ₅₀ was calculated with the help of probability analysis (Luigi Cavalli Sforza - Statistical analysis for physicians and biologists - Publishers: Boringhieri - Turin. 1961).

Außerdem wurde die subakute Toxizität bestimmt, indem man männliche Wistar-Ratten :ait einem Körpergewicht von 150 ± 10 g 20 Tage einer kontinu- y> ierlichen Behandlung mit Dosen von 25, 50, 100, 300 mg/kg/Tag per os unterwarf.In addition, the subacute toxicity was determined by treating male Wistar rats: ait a Body weight of 150 ± 10 g 20 days of a continuous y> Subjected to oral treatment with doses of 25, 50, 100, 300 mg / kg / day per os.

VergleichsverbindungComparison connection

Bei allen Tests wurde die Verbindung G.277 mit 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (eine bereits bekannte und in der chemischen Literatur ausführlich beschriebene Verbindung) bei gleichen Dosen in mg/kg verglichen. Beide Verbindungen wurden per os in einer 2%igen Suspension von Gummiarabikum verabreicht. Ergebnisse der pharmakologischen Tests:In all tests, the compound G.277 was treated with 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (an already known and compound described in detail in the chemical literature) at the same doses in mg / kg compared. Both compounds were administered orally in a 2% suspension of gum arabic. Results of the pharmacological tests:

1. Die Toxizität der Verbindung G.277, parenteral verabreicht, ist von der gleichen Größenordnung wie die der Vergleichsverbindung und liegt zwischen 400 und 650 mg/kg. Bei der oralen Verabreichung ist die Toxizität der Verbindung G.277 wesentlich geringer als die der Vergleichsverbindung und übersteigt 2 bzw. 3 g/kg bei der Maus und der Ratte.1. The toxicity of the compound G.277, parenteral administered is of the same order of magnitude as that of the comparative compound and is between 400 and 650 mg / kg. When administered orally, the toxicity of the compound is G.277 is significantly lower than that of the comparison compound and exceeds 2 or 3 g / kg for the Mouse and the rat.

2. Analysiert man die Intensität der Wirkung als Funktion des Zeitintervalls zwischen der Verabreichung der Verbindungen und der Messung des Effekts, so zeigt sich, daß die Verbindung G.277 rascher als die Vergleichsverbindung wirkt Diese Beobachtung wurde übereinstimmend sowohl bei den antipyretischen Tests als auch beim analgetischen Test nach der Randall und Selitto-Methode sowie beim Pfotenödem gemacht2. Analyze the intensity of the effect as a function of the time interval between administration of the connections and the measurement of the effect, it is found that the connection G.277 Acts faster than the comparative compound This observation was consistent with both the antipyretic tests as well as the analgesic test according to the Randall and Selitto method as well as in paw edema

Für die Behandlung von Menschen sind drei verschiedene Dosen von G.277 vorgesehen, nämlich 200,250 und 300 mg. Diese Dosen können entweder oral in Form von Pillen, Gelatinekapseln oder zuckerüberzogenen Dragees oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden.For the treatment of humans, three different doses of G.277 are provided, viz 200,250 and 300 mg. These doses can either be taken orally in the form of pills, gelatin capsules, or sugar-coated Dragees or rectally in the form of suppositories.

VersuchsberichtTest report

jg Versuchspersonen im Alter zwischen 25 und 71 Jahren mit verschiedenen schmerzenden Gelenkentzündungen wurden einer klinischen Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung (abgekürzt: Ibudros) und Acetylsalicylsäure (abgekürzt: AS) als Vergleichssubstanz unterzogen. Die Tagesdosis an erfindungsgemäßer Substanz, Ibudros. betrug mindestens 600 mg (3mal 200 mg in Form von Dragees oder 2ma! 300 mg in Form von Suppositorien täglich) und in besonders schweren Fällen betrug die Dosis 1200 mg pro Tag (3mal täglich 400 mg in Form von Tabletten). Von der Vergleichssubstanz, AS, wurden 3mal 500 mg täglich, d.h., eine Tagesdosis von 1500 mg verabreicht, das entspricht der üblichen therapeutischen Dosis. Diese Dosen liegen für beide Verbindungen weit unter dem toxischen Niveau. Wie auf Seite 8 in Absatz 1 der vorliegenden Anmeldung ausgeführt, liegt die orale LD50 für die erfindungsgemäße Verbindung über 2 bzw. 3 g/kg bei der Maus bzw. der Ratte. In dem Standardwerk über Arzneimittel von E h r h a r t / R _u s c h i g. Band 1. Seile 143. ist für Acetylsalicylsäure eine letale Dosis von 10 bis 30 g für den Menschen angegeben, bei einem angenommenen Durchschnittsgewicht von 70 kg ergäbe sich hieraus eine letale Dosis von 143 bis 430 mg/kg. Die erfindungsgemäße Verbindung ist somit wesentlich weniger toxisch.jg test persons between the ages of 25 and 71 years with various painful joint inflammations were subjected to clinical treatment with the compound according to the invention (abbreviated: Ibudros) and acetylsalicylic acid (abbreviated: AS) as a comparison substance. The daily dose of substance according to the invention, ibudros. was at least 600 mg (3 times 200 mg in the form of dragees or 2 times! 300 mg in the form of suppositories daily) and in particularly severe cases the dose was 1200 mg per day (400 mg 3 times a day in the form of tablets). Of the comparison substance, AS, 500 mg were administered 3 times daily, ie a daily dose of 1500 mg, which corresponds to the usual therapeutic dose. These doses are well below the toxic level for both compounds. As stated on page 8 in paragraph 1 of the present application, the oral LD50 for the compound according to the invention is above 2 or 3 g / kg in the mouse and the rat. In the standard work on drugs by E hrhart / R _u s chi g. Volume 1. Ropes 143. a lethal dose of 10 to 30 g for humans is given for acetylsalicylic acid, with an assumed average weight of 70 kg this would result in a lethal dose of 143 to 430 mg / kg. The compound according to the invention is thus significantly less toxic.

Die nachfolgenden Tabellen zeigen, daß mit den oben angegebenen therapeutischen Dosen von Ibudros ein besserer therapeutischer Effekt erzielt wurde als mit der Vergleichsverbindung·, daraus ergibt sich — in Verbindung mit der geringeren Toxizität — ein therapeutischer Index (LD50/ED50), der wesentlich günstiger ist als derjenige der Vergleichsverbindung.The tables below show that with the above indicated therapeutic doses of Ibudros a better therapeutic effect was achieved than with the comparison compound ·, from this it follows - in connection with the lower toxicity - a therapeutic index (LD50 / ED50), which is much cheaper than that of the comparison compound.

Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Eine Gruppe von 19 Patienten, die an den in Tabelle I in der Spalte »Diagnose« angegebenen Krankheiten litten, wurde willkürlich in zwei ungefähr gleich große Gruppen aufgeteilt, die eine Gruppe wurde 8 Tage mit Ibudros behandelt und die andere mit AS. In dieser Zeit wurden die in Tabelle II angegebenen Untersuchungen durchgeführt und Bewertungen vorgenommen, gleichzeitig wurden intensive hämatologische Untersuchungen sicherheitshalber zur Kontrolle durchgeführt, deren Ergebnisse — der Übersichtlichkeit halber — in Tabelle II nicht angegeben sind.The experiments were carried out as follows: A group of 19 patients who were trained on the in Table I in the The diseases indicated in the column "Diagnosis" were arbitrarily divided into two roughly equal Divided into groups, one group was treated with Ibudros for 8 days and the other with AS. In these times the tests and evaluations shown in Table II were performed simultaneously Intensive haematological examinations were carried out to be on the safe side for control purposes Results - for the sake of clarity - are not given in Table II.

Nach 8 Tagen wurde das Medikament gewechselt und im übrigen der gleiche Behandlungs- und Untersuchungsplan befolgt Die zuvor mit AS behandelten Patienten erhielten jetzt Ibudros und umgekehrt. Die durchschnittliche Behandlungszeit mit einem Medikament betrug 18 Tage. Die Auswertung erfolgte statistisch, die Ergebnisse sind in den Tabellen Il und III zusammengefaßt Daraus ergibt sich, insbesondere aus Tabelle III, daß die erfindungsgemäße Verbindung in ungefähr 68% der Fälle eine gute bis sehr gute Wirkung zeigte, während Acetylsalicylsäure nur in 26,3% der Fälle eine gute Wirkung zeigte. Darüber hinaus war die gastrische Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung in keiner Weise gestört, während für die Vergleichsverbindung in 26,31% der Fälle eine leichte gastrische Unverträglichkeit festgestellt wurde.After 8 days the drug was changed and the rest of the treatment and examination plan was the same The patients previously treated with AS were now given Ibudros and vice versa. the the mean treatment time with one drug was 18 days. The evaluation took place statistical, the results are summarized in Tables II and III Table III shows that the compound according to the invention had a good to very good effect in approximately 68% of the cases showed, while acetylsalicylic acid only showed a good effect in 26.3% of the cases. In addition, the gastric tolerability of the compound according to the invention is not disturbed in any way, while for the Comparative compound a slight gastric intolerance was found in 26.31% of the cases.

Im Ergebnis ist das erfindungsgemäße Produkt einem der anerkanntesten Handelsprodukte als schmerzstillendes und gleichzeitig fiebersenkendes Mittel überlegen. As a result, the product according to the invention is one of the most recognized commercial products as an analgesic and at the same time consider antipyretic.

Tabelletable II. Kartei Nr.File no. lnit.lnit. Geschl.Closed Alterold »Kontrollierte Kasuistik«"Controlled Casuistry" l/Al / A M.M.M.M. FF. 5050 FaIi . .r.FaIi. .r. 2/A2 / A M.M.M.M. FF. 4545 2020th 3/A3 / A P.D.P.D. FF. 5050 2121 4/A4 / A CM.CM. FF. 7171 2222nd 5/A5 / A FF. 6666 2323 2424

Diagnosediagnosis

6/A6 / A

B.E.B.E.

5555

26
2726th
27 6123
56246123
5624 DT
R.B.DT
RB F
FF.
F. 53
4053
40 28
2928
29 6074
38886074
3888 l.R.
G.R.lR
GR F
FF.
F. 50
4850
48 30
3130th
31 4638
40734638
4073 R.P.
D.C.RP
DC F
FF.
F. 37
5337
53 32
3332
33 4038
38984038
3898 LB.
T.C.LB.
TC FF.
FF. 36
4636
46 34
3534
35 4219
45734219
4573 RF.
B.M.RF.
BM F
F F.
F. 25
6425th
64 3636 50485048 V.M.V.M. FF. 5757 37
3837
38 4971
59404971
5940 A.G.
AT.AG
AT. M
MM.
M. 65
5565
55 Tabelle IITable II

Arthrosische Gelenkschmerzen Arthrosische Gelenkschmerzen Arthrosischer Gelenkschmerz — zervikobrachial Arthrosischer Gelenkschmerz Zervikale Diskusarthrose mit arthritischemOsteoarthritis Joint Pain Osteoarthritis Joint Pain Osteoarthritis Joint Pain - Cervicobrachial Arthritis joint pain Cervical disc osteoarthritis with arthritic

Syndrom Wirbelarthrose mit Nervenwurzelentzündung und arthritischer Gelenkwassersucht,Vertebral osteoarthritis syndrome with nerve root inflammation and arthritic joint dropsy,

rezidivierend Wirbelarthrose — vegetative Dystonie Wirbelarthrose — skleroischematisches Herzleiden — Mandelentzündung Wirbelarthrose mit Herzleiden Arthrose der Wirbelsäule — Fettsucht und Neurose Rheumatische Rückfall-Polyarthritis Arthrose der Wirbelsäule und vegetative Dystonie Rückfällige Polyarthritis und Neurose Polyartikuläre Arthrose und Myokardiosklerose Polyartikulärer Rheumatismus Polyartikuläre Arthrose, diabetisch, mit Arterienhypertonie Polyartikuläre Arthrose und Mitral-Kardiopathie Wirbelarthrose — Arterienverkalkung Polyartikuläre Arthroserecurrent vertebral arthrosis - vegetative dystonia vertebral arthrosis - scleroic Heart disease - tonsillitis vertebral osteoarthritis with heart disease osteoarthritis of the spine - obesity and Neurosis Relapsing Rheumatoid Arthritis Arthrosis of the spine and vegetative Dystonia Recurrent polyarthritis and neurosis Polyarticular osteoarthritis and myocardiosclerosis Polyarticular rheumatism Polyarticular osteoarthritis, diabetic, with arterial hypertension Polyarticular osteoarthritis and mitral cardiopathy Vertebral osteoarthritis - hardening of the arteries Polyarticular osteoarthritis

Kontrollierte Kasuistik«Controlled casuistry "

MorgensteifigkeitMorning stiffness

basal nach Behandl. mitbasal after treatment With

IBUDROS ASIBUDROS AS

FingergelenkigkeitDexterity

basal nach Behandl. mitbasal after treatment With

IBUDROS AS Schmerzempfindlichkeit auf DruckIBUDROS AS Sensitivity to pain to pressure

basal nach Behandl. mitbasal after treatment With

IBUDROS ASIBUDROS AS

2020th + + + ++ + + + + ++ + + ++ + + 4 + 4 + 4 + 4 2121 + ++ + ++ + + + -+ + + - + + -+ + - 2222nd + + + ++ + + + + ++ + 2323 + + ++ + + ++ + ++ + + + + + + + ++ + + 2424 + + + ++ + + + + ++ + 4 4th + + + -+ + + - + + -+ + - 2525th + + + + 4 4th 2626th 4-4- —- —- 2727 + ++ + + -+ - + -+ - 2828 + + -+ + - + -+ - —- 2929 __ —- -- 3030th + + ++ + + + 4 + 4 ++ 3131 + ++ + + -+ - ++ 3232 3333 4- -ι 4-ι ++ ++ 3434 + + ++ + + + + -+ + - + + ++ + + 3535 + + ++ + + 4-4- + -+ - 3636 11 + -+ -

+ 4-4-4-+ 4-4-4-

-I -I

Tabelle II (Fortsetzung)Table II (continued)

Fallcase Schmerzempfindlichkeit beiSensitivity to pain + + = sehr stark+ + = very strong ASAS Schwellungswelling rr nach Behandl. mitafter treatment With ASAS KlinischeClinical Beur-Beur- NebenNext Verträglichkeitcompatibility Nr.No. aktiver und passiver Bewegungactive and passive movement + = stark+ = strong teilungdivision wirweather basal nach Behandl. milbasal after treatment mil = mäßig= moderate 4- 4-4- 4- basalbasal IBU-IBU 4-4- IBU-IBU ASAS kungenkungen = leicht= easy 4-4- DROSDROS DROSDROS IBU-IBU = sehr leicht= very easy 4- 4-4- 4- 4-4- DROSDROS = nichts= nothing 2020th 4-4-4- +4-4-4- + 4- 4-4- 4- 4-4-4-4-4-4- -- ++ gutWell mäßigmoderate keinenone 2121 4-4-4- 4-4-4-4-4- 4-4- 4- 4-4- 4- 4- -4- - mäßigmoderate mäßigmoderate keinenone 2222nd 4-4- 4- 4-4-4- 4- 4- 4- 4-4- 4- ++ sehr gutvery good mäßigmoderate keinenone leichter Magenlight stomach -- krampf nach AScramp after AS 2323 4-4-4- 4-4-4-4- 4- 4-4- 4-4- 4- -4- - mäßigmoderate mäßigmoderate keinenone 2424 4-4-4- 4-4-4-4- 4- i i 4-4- gutWell mäßigmoderate keinenone diskrete Magen-discrete gastric 4- 4-4- 4- -- unverträglich-incompatible- 4- -4- - keit nach ASaccording to AS 2525th 4-4-4- 4- -4-4-4- 4- - 4—4— 4- 4-4- 4- gutWell mäßigmoderate keinenone 2626th 4- 4- 4- - 4-4- 4- 4- - 4- 4- +4- + 4- 4- -4- 4- - gutWell gutWell keinenone 2727 4-4-4- -4-4-4- - 4-4- sehr gutvery good gutWell keinenone 2828 4-4-4-4-4-4- 4- 4- -4- 4- - gutWell mäßigmoderate keinenone 2929 4-4-4-4- gutWell mäßigmoderate keinenone 3030th 4-4-4-4- 4- -4-4-4-4- 4- - I₁ I ₁ 4-4-4-4-4-4- mäßigmoderate mäßigmoderate keinenone 3131 4-4-4- 4- -4-4-4- 4- - 4-4- -- mäßigmoderate mäßigmoderate keinenone leichtes Sodlight sod 4-4-4-4-4-4-4-4- 4- 4- 4- 4-4- 4- 4- 4- brennen nachburn after 4- -4- - -- ASAS 3232 4- 4- 4- - 4- -4- 4- 4- - 4- - 4- 4- -4- 4- - maßigmoderate mäßigmoderate keinenone 3333 4-4-4- + -4-4-4- + - 4-4-4-4-4-4- gutWell gutWell keinenone 3434 4-4-4-4- 4-4-4--4-4-4-4- 4-4-4-- 4-4- 4- 4- 4- 4-4- 4- 4- 4- mäßigmoderate nichtsNothing keinenone 3535 4-4 4- -4-4 4- - 4-4- sehr gutvery good gutWell keinenone leichter epilighter epi 4- -4- - —- gastrischermore gastric Druck nach ASPressure to AS 3636 4- 4- 4- - -4- 4- 4- - - —- gutWell mäßigmoderate keinenone 3737 4- 4- 4- - 4- -4- 4- 4- - 4- - Il »Kontrollierte Kasuistik«Il "Controlled Casuistry" gutWell mäßigmoderate keinenone 3838 4- 4- 4- - -4- 4- 4- - - 4-4- gutWell gutWell keinenone Zeichenerklärung zu TabelleExplanation of symbols for table _{+ ++ +} + 4-+ 4- + _+ _ __

= Acetylsalizylsäure= Acetylsalicylic acid

sehr gut = vollständige Beseitigung der subjektiven und objektiven Symptome (objektiv gemäß hämito-chemischen Daten);very good = complete elimination of the subjective and objective symptoms (objective according to hemito-chemical data);

gut = Beseitigung der subjektiven und teilweise der objektiven Symptome;good = elimination of subjective and partly objective symptoms;

mäßig = teilweise Beseitigung der subjektiven und objektiven Symptome;moderate = partial elimination of subjective and objective symptoms;

nichts = ohne klinisch-therapeutischen Effekt.nothing = no clinical-therapeutic effect.

Table III

»Kontrollierte Kasuistik«»Controlled Casuistry«

Prozentuale Bewertung der erhaltenen ErgebnissePercentage evaluation of the results obtained

IBUDROS G-277
Anzahl FälleIBUDROS G-277
Number of cases

ErgebnisResult

Prozentpercent

Acetylsalizylsäure ASAcetylsalicylic acid AS

Anzahl Fälle ErgebnisNumber of cases result

Prozentpercent

mäßigmoderate 31,5731.57 1313th gutWell 52,6552.65 55 sehr gutvery good 15,7815.78 00 nichtsNothing 11

Gastrische Verträglichkeit: 100%Gastric tolerance: 100%

mäßigmoderate 68,4268.42 gutWell 26322632 sehr gutvery good —- nichtsNothing 5,265.26

Leichte gastrische Unverträglichkeit in 5 Fällen (Nr. 22,24, 25,31 und 35): das sind 26.31 % der FälleSlight gastric intolerance in 5 cases (nos. 22, 24, 25, 31 and 35): that is 26.31% of the cases

Claims

Patent claims:

1. 2- (4-Isobutylphenyl) - ^ ropiohydroxanisäure der Formula:

CH ₃

CH-CH ₂

CH,
CH-CO-NHOH ω