DE1693031C2 - - Google Patents
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- DE1693031C2 DE1693031C2 DE19671693031 DE1693031A DE1693031C2 DE 1693031 C2 DE1693031 C2 DE 1693031C2 DE 19671693031 DE19671693031 DE 19671693031 DE 1693031 A DE1693031 A DE 1693031A DE 1693031 C2 DE1693031 C2 DE 1693031C2
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- A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
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- A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
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Description
QH7 QH 7
in der Y eine Sauerstoffbrücke oder die NH-Gruppe bedeutet und die Liganden am Benzolkernin the Y an oxygen bridge or the NH group means and the ligands on the benzene nucleus
a) wenn Y die NH-Gruppe ist,a) if Y is the NH group,
a) R1 = H, —OH, -OC2H5, -CF3 odera) R 1 = H, —OH, -OC 2 H 5 , -CF 3 or
-NH-CO-CH3 mit R2 = R. = R4 -NH-CO-CH 3 with R 2 = R. = R 4
— R = H ß) R2 = -CF3, R5 = H oder -CF3 mit- R = H ß) R 2 = -CF 3 , R 5 = H or -CF 3 with
Rj = R3 = R4 = H, γ) R3 = -CF3 mit R, =R2 = R4 = R5 Rj = R 3 = R 4 = H, γ) R 3 = -CF 3 with R, = R 2 = R 4 = R 5
= Hund 6) Rj = -CF3, R3 = -Cl mit R1 = R2 = Dog 6) Rj = -CF 3 , R 3 = -Cl with R 1 = R 2
= R4 = H oder= R 4 = H or
b) wenn Y eine Sauerstoffbriicke ist,b) if Y is an oxygen bridge,
R1 = R2 = H, R3 = —COOH und R4, Rs = H oder der Teil eines anellierten Benzolkeras,R 1 = R 2 = H, R 3 = —COOH and R 4 , R s = H or part of a fused Benzolkeras,
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des /jispruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dipropylacetylchlorid mit einer gegebenenfalls gemäß Anspruch 1 substituierten Verbindung der Formel2. Process for the preparation of the compounds of / jispruchs 1, characterized in that one dipropylacetyl chloride with an optionally substituted according to claim 1 compound the formula
YHYH
in der Y die bereits angegebene Bedeutung hat, aHein oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, vorzugsweise Pyridin oder Dioxan, insbesondere unter Erwärmung der Reaktionsmischung umsetzt. 3. Mittel mit analgetischer, antipyretischer und antiinfiammatorischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an awideetens einer der Verbindungen des Anspruchs 1.in which Y has the meaning already given, aHein or in the presence of solvents, preferably pyridine or dioxane, in particular reacting with heating of the reaction mixture. 3. Agents with analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effects, marked by a content of awideetens one of the compounds of claim 1.
Gegenstand der Erfindung sind Acetanilid- und Acetylsalicylsäurederivate der allgemeinen FormelThe invention relates to acetanilide and acetylsalicylic acid derivatives of the general formula obigen Definition substituierten Verbindung der allgemeinen FormelAbove definition substituted compound of the general formula
C3H7 C 3 H 7
Y —CO-HCY-CO-HC
(D(D
C3H7 C 3 H 7
in der Y eine Sauerstoffbriicke oder die NH-Gruppe bedeutet und die Liganden am Benzolkernin Y an oxygen bridge or the NH group means and the ligands on the benzene nucleus
a) wenn Y die NH-Gruppe ist,a) if Y is the NH group,
a) R1 = H, —OH, -OC2H5, -CF3 odera) R 1 = H, —OH, -OC 2 H 5 , -CF 3 or -NH-CO-CH3 mit R2 = R3 = R4 -NH-CO-CH 3 with R 2 = R 3 = R 4
— K-J = H., ß) R2 = -CF3, R5 = H oder -CF3 mit R1 - KJ = H., ß) R 2 = -CF 3 , R 5 = H or -CF 3 with R 1
= R3 = R4 = H, γ) R3 = -CF3 mit R1 = R2 = R4 = R5 = H= R 3 = R 4 = H, γ) R 3 = -CF 3 with R 1 = R 2 = R 4 = R 5 = H
und A) R5 = -CF31R3 = -Cl mit R, = R2 = R4 and A) R 5 = -CF 31 R 3 = -Cl with R, = R 2 = R 4 = H oder= H or
b) wenn Y eine Sauerstoffbrücke ist,b) if Y is an oxygen bridge,
R1 = R2 = H, R3 = -COOH und R4, R5 = H oder der Teil eines anellierten Benzolkerns,R 1 = R 2 = H, R 3 = -COOH and R 4 , R 5 = H or part of a fused benzene nucleus,
Die Herstellung der neuen Acetanilid- und Acetylsalicylsäurederivate erfolgt durch Umsetzung von Dipropylacetylchlorid mit einer gegebenenfalls gemäßThe preparation of the new acetanilide and acetylsalicylic acid derivatives takes place by reacting dipropylacetyl chloride with an optionally according to
4040
4545 in der Y die bereits angee Bedeutung hat, allein oder ii Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Pyridin oder Dioxan, vorzugsweise unter Erwärmung der Reaktionsmischung.in which Y has the meaning already given, alone or in the presence of solvents such as pyridine or dioxane, preferably with heating of the reaction mixture.
Die der allgemeinen Formel (1) entsprechenden Verbindungen zeichnen sich besonders durch eine schmerzlindernde bzw. -stillende, fiebersenkende und entzündungshemmende bzw. -feindliche Wirkung aus und entsprechende pharmazeutische Mittel mit einemThe compounds corresponding to the general formula (1) are particularly distinguished by a analgesic or reliever, antipyretic and anti-inflammatory or anti-inflammatory effects and corresponding pharmaceutical agents with a Gehalt an diesen Verbindungen gehören damit ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung. Die neuen Verbindungen erweisen sich jedoch auch als Ausgangsmaterial für chemische Synthesen als nützlich und die Derivate des Dipropylacetanilids sind mit Erfolg alsContents of these compounds are thus also part of the subject matter of the invention. However, the new compounds also prove useful as starting materials for chemical syntheses and the Derivatives of Dipropylacetanilids are with success as
Die Erfindung betrifft insbesondere die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Produkte aus der Dipropylacetaniiidreihe sowie die Dipropylacetylsailicylsäure (nachfolgend als B.34.65 bezeichnet), das Di-The invention relates in particular to the products listed in the table below from the Dipropylacetaniiidzeile as well as Dipropylacetylsailicyläure (hereinafter referred to as B.34.65), the di- propylacetylsalicylsäureamid (im nachfolgenden als B.G. ! 2 P.F. bezeichnet) und die a-Dipropylacetyloxy-/<-naphthoesäure (nachfolgend »it B.G. 12 P.B. bezeichnet).propylacetylsalicylic acid amide (hereinafter referred to as B.G.! 2 P.F.) and α-dipropylacetyloxy - / <- naphthoic acid (hereinafter referred to as B.G. 12 P.B.).
konzentral ionconcentral ion
für das Umfor the order
punktPoint
nachafter
I Percentage
I.
Y = NHY = NH
Produktproduct
3-Trifluormethyl· dipropylacetanilid3-trifluoromethyl dipropylacetanilide
3,5-Di-(trifluormcthyl)-dipropyl-acetanilid3,5-di- (trifluoromethyl) -dipropyl-acetanilide
2-Trifluormethyldipropyl-acetanilid2-trifluoromethyl dipropyl acetanilide
Bezeichnet alsReferred to as
AlkoholkonizeatrationAlcohol coniceatration
Ki das Umkristallisieren; Ki recrystallization;
BGU J.F.BGU J.F.
B.G.11 JI.B.G.11 JI.
BGU J.E.BGU J.E.
8080
9595
8080
BesdialfcaheitBesdialfcaheit
weißes kristallines Pulverwhite crystalline powder
desgi.desgi.
(fcsgl.(fcsgl.
Schmelzpunkt nach ■UmkristallisierenMelting point after ■ recrystallization
(Fp.)(Fp.)
AusseuteAusseute
64°64 °
153°153 °
100°100 °
7070
8989
berechnetcalculated
62,7262.72
54,0854.08
62,7262.72
gefundenfound
62,56 54,36 62.56 54.36
62,6062.60
H%H%
rechnetcalculates
7,027.02
5,395.39
7,027.02
gefundenfound
6,976.97
5,425.42
7,127.12
NV.NV.
berechnetcalculated
4,884.88
3,943.94
4,884.88
gefundenfound
4,974.97
3,863.86
4,984.98
= NH= NH
für das Umfor the order
nachafter
Prozentsatzpercentage
kristallicrystalline
Äußere BeschaffenheitExternal texture
Die erfindungsgemäßen Produkte liegen meist in Form eines kristallinen Pulvers vor, das im allgemeinen weiß, bisweilen auch beigerosa, ist.The products according to the invention are mostly in the form of a crystalline powder, which in general white, sometimes also beige-pink.
Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen ProdukteMethod of manufacture
of the products according to the invention
Im nachfolgenden wild die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte an Hand von Beispielen beschrieben, und zwar speziell an Hand der Herstellung von Dipropylacetylsalicylsäure, p-Hydroxy-dipropylacetanilid und 2-Chlor-5-trifluormethyl-dipropylacetanilid. Die übrigen Derivate können in analoger Weise erhalten werden.In the following wild the production of the invention Products described with the aid of examples, specifically with reference to the manufacture of dipropylacetylsalicylic acid, p-hydroxy-dipropylacetanilide and 2-chloro-5-trifluoromethyl-dipropylacetanilide. The other derivatives can be obtained in an analogous manner.
1. Herstellung von Dipropylacetylsalicylsäure1. Preparation of dipropylacetylsalicylic acid
4,89 g Dipropylacetylchlorid (30 mMol) werden mit 3,66 g Salicylsäure (30 mMol) in Gegenwart von über Kaliumhydroxyd frisch destilliertem Pyridin (50 ml) 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.4.89 g of dipropylacetyl chloride (30 mmol) are mixed with 3.66 g of salicylic acid (30 mmol) in the presence of over Potassium hydroxide freshly distilled pyridine (50 ml) refluxed for 2 hours.
Der sich bildende Niederschlag wird abgetrennt und das Filtrat mit 20 ml 5%iger wäßriger Salzsäure versetzt und zweimal mit 50 ml Äthyl? ther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.The precipitate which forms is separated off and the filtrate with 20 ml of 5% aqueous hydrochloric acid added and twice with 50 ml of ethyl? ther extracted. The ethereal phase is dried with sodium sulfate and evaporated.
Der Verdampfungsrückstand wird durch Ausfällen des Produktes aus alkoholischer Lösung durch Zugabe von Wasser gereinigt. Nach drei oder vier aufeinanderfolgenden Behandlungen erhält man ein Produkt, dessen wäßrig-alkoholische Lösung mit Eisenchlorid keine Färbung mehr gibt.The evaporation residue is obtained by precipitating the product from alcoholic solution by adding purified by water. After three or four consecutive treatments you get a product whose aqueous-alcoholic solution with ferric chloride no longer gives any color.
In gleicher Weise wurde insbesondere die a-Dipropylacetyloxy-^-naphthoesäure und das Dipropylsalicylamid hergestellt.In the same way, a-Dipropylacetyloxy - ^ - naphthoic acid in particular and the dipropylsalicylamide.
2. Herstellung von p-Hydroxy-dipropylacetanilid2. Preparation of p-hydroxy-dipropylacetanilide
4,89 g Dipropylacetylchlorid (30 mMol) und 6,54 g p-Aminophenol (60 mMol) werden gelöst in 100 nil wasserfreiem Dioxan 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.4.89 g of dipropylacetyl chloride (30 mmol) and 6.54 g of p-aminophenol (60 mmol) are dissolved in 100 nil refluxed anhydrous dioxane for 1 hour.
Die Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand dann in 20 ml warmem 96%igem Alkohol gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und das Filtrat auf OC abgekühlt; man gibt dann sehr langsam zerkleinertes Eis hinzu, bis die Ausfällung vollständig ist. Diese Maßnahme wird mehrere Male wiederholt.The reaction mixture is evaporated and the residue is then dissolved in 20 ml of warm 96% alcohol solved. The hot solution is filtered and the filtrate is cooled to OC; then you give the chopped up very slowly Add ice until the precipitation is complete. This measure is repeated several times.
3. Herstellung von 2-Chlor-5-trifluormethyldipropylacetanilid 3. Preparation of 2-chloro-5-trifluoromethyldipropylacetanilide
4,89 g Dipropylacetylchlorid (30 mMol) werden bei Raumtemperatur 10 Minuten lang mit 11,76 g2-Chlor-5-trifluormethylanilin (60 mMol) vermischt.4.89 g of dipropylacetyl chloride (30 mmol) are mixed with 11.76 g of 2-chloro-5-trifluoromethylaniline at room temperature for 10 minutes (60 mmol) mixed.
Es bildet sich ein Niederschlag, der abgetrennt wird.A precipitate forms and is separated off.
Der Niederschlag wird durch Schütteln in einemThe precipitate is shaken in one
Scheidetrichter mit Wasser gewaschen, bis die mit Salpetersäure angesäuerte wäßrige Phase keine Trübung mehr mit Silbernitrat liefert.Separating funnel washed with water until the aqueous phase acidified with nitric acid is not cloudy supplies more with silver nitrate.
Der organische Niederschlag wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Ausfällen mit Wasser aus alkoholischer Lösung gereinigt.The organic precipitate is evaporated to dryness. The residue is precipitated with Purified water from alcoholic solution.
Pharmakologische Eigenschaften
und therapeutische ApplikationenPharmacological properties
and therapeutic applications
Die erfindungsgemäßen Produkte haben insbesondere st. !imerzstillende bzw. -lindernde, fiebersenkende und entzündungshemmende bzw. -feindliche Eigenschäften, die bei gleicher Dosis meist stärker sind als diejenigen des Aspirins.The products according to the invention have in particular st. ! im heart calming or relieving, antipyretic and anti-inflammatory or anti-inflammatory properties, which are usually stronger than at the same dose those of aspirin.
Diese Eigenschaften wurde insbesondere durch die folgenden Versuche nachgewiesen.These properties have been demonstrated in particular by the following tests.
I. Messung der analgetischen WirksamkeitI. Measurement of analgesic effectiveness
A. MeßmethodeA. Measurement method
Mäuse wurden auf ein Metallgitter gesetzt, das mit einer Elektrode eines Gerätes zum Erzeugen elektrischer
Erregungen bekannter Dauer und Stromstärke verbunden war. Mit der zweiten Elektrode wurde der
Schwanz der Tiere in der Weise verbunden, daß der Stromschluß durch den Körper der Tiere erfolgte. Das
Gerät wurde so eingeregelt, daß ein GleichstromstoC einer Dauer von 1,5 Sekunden von variabler Stromstärke
über ein Hochfrequenzrelais geschickt und mil einem angeschlossenen Oszilloskop überwacht werder
konnte.
Für die Versuche wurden Gruppen von zehr Mäusen verwendet, von denen jedes Tier getrennt un
tersucht wurde. Nach dem Aufsetzen auf das Gittei in der beschriebenen Weise wurde ein Stromstoß ge
ringer Stärke aufgebracht, beginnend mit einer Span nung von 10 V, die dann um jeweils 5 V erhöht wurde
bis die behandelte Maus einen kurzen Schrei ausstieß Dieser Versuch wurde 1 Stunde lang alle 10 Minutei
wiederholt und nach Bildung der Mittelwerte der Span nungen, bei denen die zehn Tiere bei den einzelneiMice were placed on a metal grid connected to an electrode of a device for generating electrical excitations of known duration and amperage. The tail of the animals was connected to the second electrode in such a way that the current was connected through the body of the animals. The device was controlled in such a way that a direct current surge of 1.5 seconds of variable current intensity could be sent via a high-frequency relay and monitored with a connected oscilloscope.
Groups of ten mice were used for the experiments, and each animal was examined separately. After placing on the gitteri in the manner described, a current impulse was applied low strength, starting with a voltage of 10 V, which was then increased by 5 V each time until the treated mouse uttered a short cry. This experiment was for 1 hour every Repeated 10 minutes and after calculating the mean values of the tensions at which the ten animals in the individual eggs
Versuchen ihren Schrei ausstoßen, wurden diese Werte graphisch aufgetragen. Der so erhaltene Mittelwert der Spannung schwankt bei den Tieren zwischen 20 und 22 V, je nach Tiergruppe.Attempts to utter their scream, these values were plotted graphically. The mean value thus obtained the voltage in the animals fluctuates between 20 and 22 V, depending on the animal group.
Am folgenden Tage wurden diese »durchgemessenen« Tiere mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt, das bukkal verabreicht wurde. Die gleichen Messungen wurden erneut durchgerührt, und zwar zunächst alle 10 Minuten und dann, wenn notwendig, alle 15 oder 30 Minuten bis zum Abklingen der Wirkung des Produktes und Wiedererreichen der am Vortage beobachteten Spannungsschwelle.On the following day, these "measured" animals were treated with the product to be examined, that was administered buccally. The same measurements were made again, namely initially every 10 minutes and then, if necessary, every 15 or 30 minutes until the effects wear off of the product and reaching the voltage threshold observed the day before.
Wenn das eingegebene Produkt analgetische Eigenschaften besitzt, vertragen die Tiere, solange xeine Wirkung anhält, viel größere Stromstärken ohne zu schreien als die nicht behandelten Tiere.If the product entered has analgesic properties, the animals tolerate as long as xeine Effect lasts, much greater currents without yelling than the untreated animals.
Durch dieses Verfahren können gleichzeitig die Geschwindigkeit der Wirkung eines Produktes und die Stärke und Dauer seiner Wirkung bestimmt werden. Through this process, the speed of the effect of a product and can simultaneously the strength and duration of its effect can be determined.
nach der dieTime in minutes,
after which the
von denMaximum
of the
normaleMice the
normal
Aufnahmeafter
admission
ohne zuAnimals
without
Prnrl ti Ir 11*«;of
Prnrl ti Ir 11 * «;
Wie man sieht, ist die bei diesen Versuchen festgestellte analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte dem Wesen nach meist mit derjenigen von Acetylsalicylsäure und N-Acetyl-p-amino-phenol vergleichbar und bisweilen auch besser und in allen Fällen ist die Wirkungsdauer länger als bei Acetylsalicylsäure. Andere Untersuchungen (Krümm- bzw. Recktest (writhing-Test) mit Benzochinon, Essigsäure und Analgesimetertest nach R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο bestätigen diese Ergebnisse.As can be seen, the analgesic effect of the products according to the invention found in these tests is essentially the same as that of acetylsalicylic acid and N-acetyl-p-aminophenol comparable and sometimes better and in all In some cases, the duration of action is longer than that of acetylsalicylic acid. Other examinations (curvature resp. Stretching test (writhing test) with benzoquinone, acetic acid and analgesimeter test according to R a η d a 11 and S e 1 i 11 ο confirm these results.
Nachfolgend werden der »Writhing-Test« und dessen Ergebnisse unter Verwendung von Essigsäure mehr im einzelnen beschrieben.The "writhing test" and its results using acetic acid are discussed in more detail below described in detail.
Messung der analgetischen Wirksamkeit nach dem »Writhing-Test« mit Essigsäure.Measurement of the analgesic effectiveness according to the "writhing test" with acetic acid.
Bei diesem Test werden bei Mäusen durch intraperitoneale Injektion von 300 mg/kg einer 3%igen wäßrigen Essigsäurelösung typische Schmerzanfälle hervorgerufen. Diese treten nach etwa 3 bis 5 Minuten auf und sind gekennzeichnet durch ein Verbiegen der Wirbelsäule der Maus unter Ausspreizen bzw. Strecken einer der Hinterpfoten in ganz charakteristischer Weise.This test is performed on mice by intraperitoneal Injection of 300 mg / kg of a 3% aqueous acetic acid solution caused typical attacks of pain. These appear after about 3 to 5 minutes and are characterized by bending of the Spine of the mouse with spreading out or stretching one of the hind paws in a very characteristic way Wise.
Für die Auswertung wird die Zahl dieser charakteristischen Bewegungen innerhalb von 20 Minuten nach der Injektion ausgezählt.For the evaluation, the number of these characteristic movements is shown within 20 minutes of the injection.
Für die Untersuchungen wurden Gruppen von je 12 Mäusen herangezogen und die Zahl der Schmerzanfälle bei den behandelten Mäusen mit dem Verhalten von nich behandelten bzw. mit bekannten Produkten behandelten Tieren verglichen.Groups of 12 mice each and the number of pain attacks were used for the investigations in the treated mice with the behavior of untreated or known products treated animals compared.
Die zu untersuchenden Produkte wurden den Tieren in Suspension in Gummi bzw. Gummiharz 1I2 Stunde vor dem Test auf bukkalem Wege verabreicht.The products to be examined were administered to the animals in suspension in gum or gum resin 1 I 2 hours before the test by the buccal route.
Ergebnisse (bei gleichen Dosen)Results (with the same doses)
Produktproduct
Acetylsalicylsäure Acetylsalicylic acid
N-Acetyl-p-amino-phenolN-acetyl-p-aminophenol
B. 34.65 B. 34.65
B.G. 12. P.F B.G. 12. P.F
B.G. 11. GA B.G. 11th GA
B.G. 11. G.B B.G. 11. G.B
B.G. ll.M.V. B.G. ll.M.V.
B.G. 11. J.E B.G. 11. J.E
B.G. ll.J.F B.G. ll.J.F
B.G. ll.J.G B.G. ll.J.G
B.G. ll.J.H B.G. ll.J.H
B.G. ll.J.I B.G. ll.J.I
B.G. 12. P.B B.G. 12. P.B
Mittlere Zahl der VerspreizungenAverage number of spreads
2,5 15,6 8,6 7,8 9,2 8,7 8,2 2,2 2,4 42.5 15.6 8.6 7.8 9.2 8.7 8.2 2.2 2.4 4
3,5 2-5 3,5 343.5 2-5 3.5 34
Dieser Versuch zeigt, daß die analgetische Wirkur.g der erfindungsgemäßen Produkte meist mit derjenigen von Acetylsalicylsäure vergleichbar und biswrilen sogar besser ist; in allen Fällen ist die analgeUsche Wirkung derjenigen von N-Acetyl-p-aminophenol überlegen.This experiment shows that the analgesic effect of the products according to the invention mostly corresponds to that of acetylsalicylic acid is comparable and sometimes even better; in all cases the analgesic Effect of those of N-acetyl-p-aminophenol think.
5050
Als Versuchstiere wurden Kaninchen verwendet, bei denen durch intraperitoneale Injektion einer wäßrigen 10%igen Suspension von Bierhefe in Mengen von 1 ml/kg Gewicht eine Hyperthermie hervorgerufen wurde.As test animals rabbits were used, in which by intraperitoneal injection of an aqueous 10% suspension of brewer's yeast in quantities hyperthermia was produced by 1 ml / kg weight.
nuten rektal die Temperatur der Tiere nrit Hilfeutes rectally the temperature of the animals nrit help eines Thermoelementes gemessen und der Mittelwertof a thermocouple and the mean value der Temperatur einer Gruppe von Versuchstieren beithe temperature of a group of test animals jeder Temperaturablesung bestimmt.determined at each temperature reading.
tet denen die zu untersuchenden Produkte in einerputs the products to be examined in one
und 30 Minuten nach der Injektion der Bierhefeand 30 minutes after the brewer's yeast injection
verabreicht wurde. · · was administered. · ·
309644/193309644/193
B. ErgebnisseB. Results
B. ErgebnisseB. Results
Bei den Vergleichstieren und bei den mit den zu untersuchenden Produkten behandelten Tieren wurde die maximale Temperatur 5 Stunden und 30 Minuten nach der Injektion der Bierhefe erreicht. Sie zeigte jedoch bei den Vergleichstieren eine Erhöhung um 2,1° C, während die analogen Werte bei den mit Acetylsalicylsäure behandelten Tieren bei 1,9° C und bei den mit B. 34.65 behandelten Tieren bei 1,2° C lagen.In the comparison animals and in the animals treated with the products to be investigated, the maximum temperature reached 5 hours and 30 minutes after the brewer's yeast injection. she showed however, an increase of 2.1 ° C in the comparison animals, while the analogous values in those with Acetylsalicylic acid treated animals at 1.9 ° C and the animals treated with B. 34.65 at 1.2 ° C lay.
Darüber hinaus zeigt die Temperaturkurve bei den Vergleichstieren, ausgehend von diesem Maximalwert ein Plateau, das noch 2 Stunden und 30 Minuten vor dem Beginn des sehr langsamen Abfalles auf Normaltemperatur existiert, da die Hyperthermie 10 Stunden nach der Injektion noch 1,5° C beträgt.In addition, the temperature curve for the comparison animals is based on this maximum value a plateau that was 2 hours and 30 minutes before the very slow decline to normal temperature began exists because the hyperthermia is still 1.5 ° C 10 hours after the injection.
Bei den mit Acetylsalicylsäure behandelten Tieren erfolgt sofort ein leichter Temperaturabfall um 0,2" C und zur zehnten Stunde liegt die Temperatur der behandelten Kaninchen in gleicher Höhe wie bei den Vergleichstieren.In the animals treated with acetylsalicylic acid, there is an immediate slight drop in temperature of 0.2 "C. and at the tenth hour the temperature of the treated rabbits is the same as that of the Comparison animals.
Bei den mit B. 34.65 behandelten Tieren findet schließlich sofort ein starker Abfall um TC statt, und zur zehnten Stunde hat die Temperatur der Tiere praktisch ihren Ausgangswert wieder erreicht, da die Hyperthermie dann nur noch 0,15C C beträgt.In the animals treated with B. 34.65, there is an immediate strong decrease in TC, and by the tenth hour the temperature of the animals has practically reached its starting value again, since the hyperthermia is then only 0.1 5 C C.
III. Bestimmung der entzündungshemmenden
bzw. -feindlichen WirkungIII. Determination of anti-inflammatory
or hostile effect
A. MeßmethodeA. Measurement method
Die Bestimmung wurde an Gruppen von zehn Mäusen vorgenommen. Diesen Mäusen wurde subkutan 0,05 ml einer 4%igen Formollösung in den Rückteil der rechten Hinterpfote injiziert. In gleicher Weise wurde zum Zwecke des Vergleichs die gleiche Volumenmenge physiologischer Kochsalzlösung in die linke Hinterpfote injiziert.The determination was made on groups of ten mice. These mice became subcutaneous 0.05 ml of a 4% formole solution was injected into the back of the right hind paw. In the same Way, for the purpose of comparison, the same volume of physiological saline solution was used in injected the left hind paw.
Jedes Tier erhielt dann in die Schwanzvene 0,10 ml einer 0,5%igen Evans-Blau-Lösung in physiologischer Kochsalzlösung.Each animal then received 0.10 ml of a 0.5% Evans blue solution in physiological in the tail vein Saline solution.
Nach einer Stunde wurden die Tiere kontrolliert, und es wurde zunächst der Unterschied der Färbung beider Hinterpfoten (der rechten gegenüber der linken) festgestellt, die in den entzündeten Pfoten ausgeprägter war.After one hour, the animals were checked and the difference in coloration became apparent found in both hind paws (the right opposite the left), those in the inflamed paws more pronounced was.
Für die Auswertung wurde folgende Bezeichnungsweise festgelegt:The following notation was specified for the evaluation:
0: kein Unterschied gegenüber der Kontrollpfote, 0: no difference compared to the control paw,
+ : leicht wahrnehmbarer Unterschied.
+ + : deutlicher Unterschied.
+ + + : sehr starker Unterschied.+: easily noticeable difference.
+ +: clear difference.
+ + +: very strong difference.
Die Tiere wurden dann getötet und ihre Pfoten in Höhe des Kniegelenks abgeschnitten und die Gesamtheit aller rechten und aller linken Pfoten gewogen. Die Gewichtsdifferenz zwischen dem bei den rechten bzw. linken Pfoten festgestellten Mittelwert gibt ein Maß für die Stärke des Odems.The animals were then killed and cut off their paws in the amount of the knee joint and weighed the totality of all right and all left paws. The difference in weight between the mean value determined for the right and left paws is a measure of the strength of the odema.
Den Versuchstieren wurde 3 Stunden vor dem Test und Va Stunde nach der Formolinjektion Acetylsalicylsäure oder das zu untersuchende Produkt bukkal in Form einer Suspension in Gummi bzw. Gummiharz in variablen Dosen verabreicht.The test animals were given acetylsalicylic acid 3 hours before the test and about an hour after the formol injection or the product to be examined buccally in the form of a suspension in rubber or Gum resin administered in variable doses.
Die erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt:The results obtained are summarized in the following table:
Wie man sieht, zeigt das B. 34.65 bei gleicher Dosis eine ausgeprägtere entzündungshemmende Wirkung bezüglich des Ödemgewichts als Acetylsalicylsäure. Es ist außerordentlich interessant, festzustellen, daß die auf die Hälfte reduzierte Dosis beim B. 34.65 im wesentlichen gleichbleibende Ergebnisse liefert. Dagegen wird bei einer Dosis von 50 mg/kg keine merkliche Wirksamkeit hinsichtlich des Ödemgewichts mehr festgestellt, was vermuten läßt, daß die Wirkung des B. 34.65 durch ein Schwellphänomen beherrscht wird. Die Wirksamkeit des B.G. 11. J.H. war im wesentlichen identisch mit derjenigen des B. 34.65.As you can see, the B. 34.65 shows a more pronounced anti-inflammatory effect at the same dose for edema weight as acetylsalicylic acid. It is extremely interesting to note that the dose reduced to half for B. 34.65 gives essentially constant results. On the other hand at a dose of 50 mg / kg there is no longer any noticeable effectiveness in terms of edema weight established, which suggests that the action of B. 34.65 is dominated by a swelling phenomenon. The effectiveness of the B.G. 11. J.H. was essentially identical to that of B. 34.65.
Zusätzliche Messungen der entzündungshemmenden Wirksamkeit wurden mit verschiedenen anderen erfindungsgemäßen Produkten nach unterschiedlichen Prüfverfahren durchgeführt. Dabei wurden den Tieren alle entzündungshemmenden Substanzen bei allen Versuchen in Form einer Suspension in einer 4- bis 6%igen Tragant-Gummilösung auf bukkalem Wege verabreicht, und zwar in der Weise, daß die Gesamtdosis bei Mäusen in einem Volumen von 0.15 ml und bei Ratten von 0,30 ml enthalten war.Additional measures of anti-inflammatory effectiveness were made with various others Products according to the invention carried out according to different test methods. In doing so, the animals were all anti-inflammatory Substances in all experiments in the form of a suspension in a 4 to 6% tragacanth gum solution administered by the buccal route in such a way that the total dose in mice in one volume of 0.15 ml and in rats of 0.30 ml.
A. Kaolin-TestA. Kaolin test
Für diesen Test wurden Mäuse mit einem Gewich von 20 bis 24 g herangezogen, die in Gruppen von j<For this test, mice with a weight of 20 to 24 g were used, which were divided into groups of j <
etwa dreißig Tieren eingeteilt wurden. Die zu unterabout thirty animals were divided. The too under
suchenden Produkte wurden den Tieren 48 un< 24 Stunden vor der Kaolininjektion auf bukkalen Wege verabreicht und eine dritte (den vorangehendei Searching products were administered to the animals by buccal route 48 and <24 hours prior to the kaolin injection and a third (the preceding i
gleiche) Dosis am dritten Tage zusammen mit de Kaolininjektion. Letzteres wurde subkutan an de Fußsohle einer der Hinterpfoten injiziert. Verwende wurde dazu eine 10%ige Kaolinlösung; das einer Mau injizierte Volumen betrug 0,10 ml. In die andere Hin same) dose on the third day together with the kaolin injection. The latter was injected subcutaneously into the sole of one of the hind paws . Use was added a 1 0% reference kaolin; the volume injected into one mau was 0.10 ml. In the other Hin
6s terpfote wurde gleichzeitig 0,10 ml physiologischThe 6th paw became 0.10 ml physiological at the same time
Das zu untersuchende Produkt wurde schließlic ein letztes Mal 2 Stunden vor dem Abtöten der TieiThe product to be tested was finally tested one last time 2 hours before the killing of the tiei
mit Gas oder Chloroform verabreicht, was 20 bis 24 Stunden nach der Kaolininjektion vorgenommen wurde. Die beiden Hinterpfoten der Tiere wurden in Höhe des »Kniegelenks« abgeschnitten und die mitadministered with gas or chloroform, which is done 20 to 24 hours after the kaolin injection would. The two hind paws of the animals were cut off at the level of the "knee joint" and those with
Kaolin behandelten und nicht behandelten Pfoten bei jedem Tier getrennt gewogen. Der Prozentsatz der Ödembildung wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:Kaolin-treated and untreated paws were weighed separately for each animal. The percentage of Edema formation was calculated according to the following equation:
(Mittleres Gewicht der mit Kaolin behandelten Pfoten — mittleres Gewicht der nicht mit Kaolin behandelten Pfoten) Mittleres Gewicht der nicht mit Kaolin behandelten Pfoten(Mean weight of paws treated with kaolin - mean weight of paws not treated with kaolin) Mean weight of paws not treated with kaolin
100100
Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit Ergebnissen verglichen, die mit Gruppen von Vergleichstieren erhalten wurden, denen ohne jede Vorbereitung lediglich Kaolin injiziert wurde.The results obtained were compared with results obtained with groups of control animals which were merely injected with kaolin without any preparation.
B. Formaldehyd-TestB. Formaldehyde test
Für die Untersuchung wurden ausgewachsene Mäuse beliebigen Geschlechts in Gruppen von je etwa 30 Tieren herangezogen.For the study, adult mice of any sex were divided into groups of approximately 30 animals are used.
Die Tiere wurden 4 Tage lang auf oralem Wege mit Hilfe einer ösophagialsonde (Speiseröhrensonde) mit den in Gummi bzw. Gummiharz suspendierten zu untersuchenden Produkten behandelt, wobei die letzte Verabreichung 2 Stunden vor der Formaldehydinjektion stattfand. Letztere wurde in folgender Weise vorgenommen : Jeder Maus wurden subkutan 0,05 ml einer 4%igen Formaldehydlösung in die Fußsohle der linken Hinterpfote und gleichzeitig 0,05 ml physiologische Kochsalzlösung in die rechte Hinterpfote injiziert. 1 Stunde nach der Formaldehydinjektion wurden die Tiere mit Gas oder Chloroform getötet.The animals were administered orally for 4 days using an esophageal probe (esophageal probe) treated with the products to be examined suspended in rubber or gum resin, the latter being Administration took place 2 hours before the formaldehyde injection. The latter was done in the following manner : Each mouse was subcutaneously 0.05 ml of a 4% formaldehyde solution in the sole of the foot the left hind paw and at the same time 0.05 ml of physiological saline solution in the right hind paw injected. 1 hour after the formaldehyde injection, the animals were sacrificed with gas or chloroform.
Die Pfoten wurden in Höhe des »Kniegelenks« abgeschnitten und für jedes Tier getrennt gewogen.The paws were cut off at the level of the "knee joint" and weighed separately for each animal.
Der Prozentsatz der Ödembildung wurde in folgender Weise berechnet:The percentage of edema formation was calculated in the following way:
(Gewicht der mit Formaldehyd behandelten Pfoten — Gewicht der nicht mit Formaldehyd behandelten Pfoten) Gewicht der nicht mit Formaldehyd behandelten Pfoten(Weight of paws treated with formaldehyde - weight of paws not treated with formaldehyde) Weight of paws not treated with formaldehyde
100100
Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit Ergebnissen verglichen, die sich bei Vergleichstieren ergeben, denen ohne jede Vorbehandlung lediglich Formaldehyd injiziert wurde.The results obtained were compared with results obtained in comparison animals, those only formaldehyde was injected without any pretreatment.
C. Carragenin-TestC. Carrageenin test
Die Prüfung wurde mit männlichen Ratten von 150 bis 200 g Gewicht durchgeführt.The test was carried out on male rats of 150 carried out up to a weight of 200 g.
Die Tiere wurden 8 Tage lang täglich mit dem zu untersuchenden Produkt vorbehandelt, das auf oralem Wege verabreicht wurde. Am 8. Tag erhielten die Tiere gleichzeitig mit dem zu prüfenden Produkt eine subkutane Injektion von 1 ml einer l,5%igen Carragenin-LÖsung in physiologischer Kochsalzlösung an einer Seite ihrer Rückenpartie. Die tägliche Behandlung der Tiere (mit dem zu untersuchenden Produkt) wurde bis zum Abtöten der Tiere durch Gas oder Chloroform fortgesetzt, was am 5. Tag nach der Carragenin-Injektioi; stattfand. Das gebildete Granulom wurde herausseziert und gewogen.The animals were pretreated daily for 8 days with the product to be tested based on oral Ways was administered. On the 8th day, the animals received a simultaneously with the product to be tested subcutaneous injection of 1 ml of a 1.5% carrageenin solution in physiological saline solution one side of your back. The daily treatment of the animals (with the product to be examined) continued until the animals were killed by gas or chloroform, which occurred on the 5th day after the carrageenin injection; took place. The granuloma formed was dissected out and weighed.
Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit Ergebnissen verglichen, die bei nicht behandelten Vergleichstieren erzielt wurden, die also nur das Carragenin erhielten.The results obtained were compared with results obtained with untreated control animals were achieved, which therefore only received the carrageenin.
Ergebnisse der Prüfungen
der entzündungshemmenden Wirkung
(bei gleichen gewichtsmäßigen Dosen)Results of the exams
the anti-inflammatory effects
(with the same doses by weight)
Für die Auswertung wurde folgende Bezeichnungsweise festgelegt: The following notation was specified for the evaluation:
Produktproduct
Acetylsalicylsäure
Phenylbutazon...Acetylsalicylic acid
Phenylbutazone ...
B. 34.65 B. 34.65
B.G. ll.J.H B.G. ll.J.H
Formaldehyd-
TestFormaldehyde-
test
Kaolin-Test Kaolin test
Carragenin-
TestCarrageenin
test
0: keine Inhibition der Entzündung gegenüber den Vergleichstieren,
+: 10- bis 30%ige Inhibition der Entzündung 0: no inflammation inhibition compared to the comparison animals,
+: 10 to 30% inhibition of inflammation
gegenüber den Vergleichstieren, + +: 30- bis 50%ige Inhibition der Entzündungcompared to the comparison animals, + +: 30 to 50% inhibition of inflammation
gegenüber den Vergleichstieren und + + +: mehr als 50%ige Inhibition der Entzündung gegenüber den Vergleichstieren.compared to the comparison animals and + + +: more than 50% inhibition of inflammation compared to the comparison animals.
Diese verschiedenen Versuche zeigen, daß die antiinflammatorische Wirksamkeit von B. 34.65 mit derjenigen von Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon vergleichbar ist, während die antiinflammatorische Wirksamkeit von B.G. 11. J.H. stets stärker ist als diejenige von Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon.These various experiments show that the anti-inflammatory Effectiveness of B. 34.65 with that of acetylsalicylic acid and phenylbutazone is comparable, while the anti-inflammatory effectiveness of B.G. 11. J.H. is always stronger than that of acetylsalicylic acid and phenylbutazone.
Toxizitättoxicity
Nach verschiedenen Versuchsmethoden wurde festgestellt, daß die Letaldosis der erfindungsgemäßen Produkte in allen Fällen höher liegt als beim Aspirin. Während nämlich der DL50-Wert für Acetylsalicylsäure 1,5 g/kg beträgt, ist er bei den erfindungsgemäßen Produkten stets höher als 2,5 g/kg.After various test methods it was found that the lethal dose of the products according to the invention is higher in all cases than with aspirin. While the DL 50 value for acetylsalicylic acid is 1.5 g / kg, it is always higher than 2.5 g / kg for the products according to the invention.
Klinische UntersuchungenClinical examinations
Nachfolgend werden als Beispiele Ergebnisse von einigen klinischen Untersuchungen mitgeteilt, welche die Anwendung von erfindungsgemäßen Produkter zeigen.In the following, results of some clinical investigations are given as examples, which show the use of products according to the invention.
1. Eine 33 Jahre alte Patientin leidet an Stirnkopf1. A 33 year old patient has a frontal head
6s schmerzen beim Erwachen. Eine 500-mg-Tablerte de6s pain on waking. A 500 mg tablet de
wirken. Die Schmerzen verschwinden und treten anworks. The pain disappears and begins
Keine Unverträglichkeit; keinerlei Sekundärerscheinungen. No intolerance; no secondary phenomena.
2. Eine 42 Jahre alte Patientin leidet an grippalen Zuständen mit Schnupfen und Stirn- und Hinterkopfschmerzen bei Fieberfreiheit. Es handelt sich um eine »nervöse« Kranke (malade normotendue).2. A 42-year-old female patient suffers from flu-like conditions with runny nose and forehead and back of the head pain if there is no fever. The patient is "nervous" (malade normotendue).
Es wurde eine 500-mg-Tablette des Produktes verabreicht. Der Kopfschmerz verschwindet '/* Stunde nach der Einnahme und stellt sich erst nach 2 Stunden erneut wieder ein. Eine weitere Verabreichung einer Tablette beim Wiederauftreten der Schmerzen ist daher angebracht, bzw. bringt die Schmerzen erfolgreich zum Verschwinden.One 500 mg tablet of the product was administered. The headache disappears for an hour after ingestion and only sets in again after 2 hours. Another administration of a Tablet when the pain recurs is therefore appropriate, or brings the pain successfully to disappear.
Keine Unverträglichkeit; keinerlei Sekundärerscheinungen. No intolerance; no secondary phenomena.
3. Ein 42 Jahre alter Patient leidet an Alveodental-Arthritis. Die Algie umfaßt den rechten Ober- und Unterkiefer; Mastikation unmöglich.3. A 42 year old patient has alveodental arthritis. The algia includes the right upper and Lower jaw; Mastication impossible.
Eine 500-mg-Tablette des Produktes unterdrückt nach Ablauf von 15 Minuten den schmerzhaften Paroxysmus und die anomale Empfindlichkeit gegenüber Kieferdruck. Es bleibt dagegen ein Schmerzuntergrund. Die Wirkung dauert 3 Stunden lang an.A 500 mg tablet of the product suppresses the painful paroxysm after 15 minutes and the abnormal sensitivity to jaw pressure. On the other hand, it remains a background of pain. The effects last for 3 hours.
Keine Unverträglichkeit; keinerlei Sekundärreaktionen. No intolerance; no secondary reactions.
B. B.G. 11. JLI. (3,5-Bis-[trifluormethyl]-dipropylacetanilid) B. B.G. 11. JLI. (3,5-bis [trifluoromethyl] dipropylacetanilide)
1. Eine 52jährige Patientin leidet an häufigem Stirnkopfschmerz am Tage.1. A 52-year-old patient suffers from frequent forehead headaches during the day.
Eine 250-mg-Tablette des Produktes wirkt nach ei-•
nigen Minuten und die Schmerzen kehren über den ganzen Tag nicht wieder.
Ausgezeichnete Verträglichkeit.A 250 mg tablet of the product takes effect after a few minutes and the pain does not return throughout the day.
Excellent tolerance.
2. Eine 26jährige Patientin leidet an heftigem Stirn- und Hinterkopfschmerz, der ohne Zweifel auf einen apyretischen grippalen Affekt zurückgeht.2. A 26 year old female patient suffers from severe forehead and back of the head pain, which undoubtedly affects one apyretic flu-like affect decreases.
Zwei Tabletten zu 250 mg bringen den Schmerz in 10 Minuten zum Verschwinden. Nach Ablauf von 3 Stunden beginnt er jedoch wiederzukehren, woraufhin erneut zwei Tabletten .verabreicht werden. Der Schmerz verschwindet dann vollständig und tritt nicht wieder auf.Two 250 mg tablets will make the pain go away in 10 minutes. After However, it begins to return after 3 hours, after which another two tablets are administered. the Pain then disappears completely and does not recur.
Keine Sekundärerscheinungen; sehr gute Verträglichkeit. No secondary symptoms; very good tolerance.
C. B.G. 11. J.H. (2-Chlor-5-trifluormethyl-C. B.G. 11. J.H. (2-chloro-5-trifluoromethyl-
dipropylacetanilid)dipropylacetanilide)
1. Ein 46 Jahre alter Patient leidet an Arthrose am rechten Kniegelenk als Folge einer länger zurückliegenden Verletzung. Das Laufen bereitet große Schwierigkeiten.1. A 46 year old patient suffers from osteoarthritis of the right knee joint as a result of a previous one Injury. Walking is very difficult.
Eine Tablette zu 250 mg schwächt den Schmerz beim Laufen nach Ablauf von 15 Minuten beträchtlich ab. Nach 4 Stunden tritt der Schmerz erneut wieder auf; eine zweite Tablette ermöglicht eine erneute Beruhigung. One 250 mg tablet will significantly reduce the pain of walking after 15 minutes. After 4 hours the pain reappears; a second tablet allows you to calm down again.
Keine Sekundärerscheinung; sehr gute Verträglichkeit. No secondary phenomenon; very good tolerance.
2. Eine 32jährige Patientin leidet an Sehnenentzündung am linken Ellenbogen infolge einer relativ kurz zurückliegenden Humerusfraktur.2. A 32-year-old female patient suffers from tendinitis on the left elbow as a result of a relatively short posterior humerus fracture.
Durch eine Behandlung mit vier Tabletten pro Tag über 8 Tage kann der Schmerz während der Heilung der Kranken unterdrückt werden.Treatment with four tablets a day for 8 days can reduce the pain while it is healing of the sick are oppressed.
Keine Sekundärerscheinungen; keine Unverträglichkeit. No secondary symptoms; no intolerance.
D. Die anderen erfindungsgemäßen Produkte
liefern ähnliche ErgebnisseD. The other products of the invention
give similar results
Pharmazeutische Formen und DosierungPharmaceutical forms and dosage
Die erfindungsgemäßen Produkte können in Form von Tabletten, Pastillen, Dragees, Kapseln usw. verdünnt mit herkömmlichen und je nach gewählter pharmazeutischer Form geeigneten Exzipienten in Dosen von 100 bis 1000 mg pro Einheit eingenommen werden. Ganz allgemein können sie in jeder geeigneten Weise verabreicht werden (oral, rektal, parenteral oder anders), und zwar einzeln oder miteinander kombiniert und in Anwesenheit von üblichen Exzipienten, die für die Herstellung der gewählten Verabreichungsform notwendig sind. The products according to the invention can be diluted in the form of tablets, troches, coated tablets, capsules, etc. with conventional and, depending on the selected pharmaceutical form, suitable excipients in Doses of 100 to 1000 mg per unit are taken. In general, they can be in any suitable Administered in a manner (orally, rectally, parenterally or otherwise), individually or in combination and in the presence of the usual excipients which are necessary for the preparation of the chosen form of administration.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
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Publications (2)
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DE1693031B1 DE1693031B1 (en) | 1973-02-15 |
DE1693031C2 true DE1693031C2 (en) | 1973-10-31 |
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Family Applications (1)
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DE19671693031 Granted DE1693031B1 (en) | 1966-10-21 | 1967-10-20 | DIPROPYL ACETANILIDE AND DIPROPYL ACETYL SALICYL ACID DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
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GB (1) | GB1201190A (en) |
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- 1967-10-12 GB GB4667067A patent/GB1201190A/en not_active Expired
- 1967-10-20 DE DE19671693031 patent/DE1693031B1/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
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E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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