DE2400531B2 - 2- (4-ISOBUTYLPHENYL) -PROPIOHYDROXAMIC ACID, THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
2- (4-ISOBUTYLPHENYL) -PROPIOHYDROXAMIC ACID, THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Description
CH,CH,
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder zu einer Lösung von Natriummethylat eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid in wasserfreiem Methanol gibt, vom ausgefallenen NaCl abfiltriert, zu dieser Mischung den 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäureäthylester gibt, das Ganze unter Rückfluß erhitzt, anschließend abkühlt, schwach ansäuert und den erhaltenen Niederschlag abfiltriert; letzteren mit Wasser und danach mit Petroläther wäscht; die erhaltene 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure aus Aceton/Petroläther kristallisiert, oder unter kontinuierlichem Rühren und Kühlen eine Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol gibt, das Kaliumchlorid ausfällt; zu dieser Mischung unter Rühren und Kühlen eine Lösung des 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäureäthylesters gibt, über ein Filter absaugt, den Rückstand mit Methanol wäscht, die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt, das Ganze bei vermindertem Druck eindampft, die erhaltene konzentrierte Lösung ansäuert, einige Zeit später über ein Filter absaugt, den Rückstand in Petroläther aufnimmt, erneut abfiltriert und so die 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure isoliert. 3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägern und bzw. oder Formulierungsmitteln.2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that one is in on As is known, either a solution of hydroxylamine hydrochloride to a solution of sodium methylate in anhydrous methanol, the precipitated NaCl is filtered off, to this mixture the 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid ethyl ester is, the whole is heated under reflux, then cools, weakly acidic and the precipitate obtained is filtered off; the latter with water and then washes with petroleum ether; the 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid obtained from acetone / petroleum ether crystallized, or with continuous stirring and cooling a solution of Potassium hydroxide in methanol is added to a solution of hydroxylamine hydrochloride in methanol, the Potassium chloride precipitates; add a solution of ethyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate to this mixture with stirring and cooling gives, filtered off with suction, the residue washes with methanol, the Wash liquid combined with the filtrate, the whole evaporated under reduced pressure, the acidified concentrated solution obtained, some time later filtered off with suction, the residue in Petroleum ether absorbs, filtered off again and so the 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid is isolated. 3. Medicaments containing the compound according to claim 1 in addition to conventional pharmaceuticals Carriers and / or formulation agents.
Die Erfindung betrifft 2-(4-lsobutylphenyl)-propiohydroxamsäure, eine neue Verbindung mit wertvollen analgetischen, antipyretischen und antiinflammatorischen Eigenschaften, die Herstellung dieser Verbindung und diese enthaltende Arzneimittel.The invention relates to 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid, a new connection with valuable analgesic, antipyretic and anti-inflammatory Properties, the preparation of this compound and medicaments containing them.
Die erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure, hat die Summenformel C13H19NO2 und kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:The compound according to the invention, namely 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid, has the molecular formula C13H19NO2 and can be represented by the following Structural formula are represented:
CH,CH,
CH,CH,
-CH2 -CH 2
CH,CH,
CH-CO-NHOHCH-CO-NHOH
Ihr Molekulargewicht beträgt 221,3 und ihre Elementaranalyse ergibt folgende Werte:Its molecular weight is 221.3 and its elemental analysis gives the following values:
Berechnet: C 70,55, H 8,65, N 6,33, O 14,46%;
gefunden: C 70,11, H 9,02, N 6,15%.Calculated: C 70.55, H 8.65, N 6.33, O 14.46%;
Found: C 70.11, H 9.02, N 6.15%.
Die Verbindung erscheint als kristalline Festsubstanz in der Gestalt von weißen, glänzenden, aufeinandergeschichteten Schuppen, die in Methanol, Äthanol, Aceton und Äthyläther löslich sind und in Wasser und Petroläther unlöslich sind. Die Verbindung kristallisiert aus Aceton/Petroläther, sie schmilzt in diesem Fall bei 119 bis 121 ° C auf dem Kofler-Heizblock.The compound appears as a crystalline solid in the form of white, shiny, layered ones Scales that are soluble in methanol, ethanol, acetone and ethyl ether and in water and Petroleum ethers are insoluble. The compound crystallizes from acetone / petroleum ether, it melts in this case 119 to 121 ° C on the Kofler heating block.
Bei der chromatographischen Analyse an einer SiOrDünnschicht bei Verwendung von Essigsäure/BenzoI/Äthyläther/Methano! im Verhältnis 18/120/60/1 als mobile Phase erhält man einen einheitlichen Fleck mit einem Rf-Wert von ~0,6, der in UV-Licht von 254 ηιμ Wellenlänge sichtbar ist.During the chromatographic analysis on a SiOr thin layer when using acetic acid / benzoI / ethyl ether / methano! in the ratio 18/120/60/1 as the mobile phase, a uniform spot is obtained an Rf value of ~ 0.6, which in UV light of 254 ηιμ Wavelength is visible.
Die Verbindung läßt sich wie folgt herstellen: 2,3 g 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure, eine bekannte Ver-The compound can be prepared as follows: 2.3 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid, a known method
3535
4040
4545
soso
5555
60 bindung, werden in absolutem Äthanol gelöst, danach gibt man 0 5 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu. Das ganze wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält einen öligen Rückstand, der mit einer gesättigten wässerigen NaHCO3-Lösung so lange in der Kälte behandelt wird, bis er nicht mehr aufbraust. Diese letztere Behandlung erfolgt so, daß man kleine Portionen nacheinander zugibt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 50 ml Äthyläther extrahiert. Man vereinigt die ätherischen Extrakte, trocknet über MgSÜ4 und dampft ein. Man erhält so einen öligen Rückstand, der ungefähr 2,1 g wiegt und aus dem Äthylester der Säure des Ausgangsproduktes besteht. Dieser Ester wird so wie er ist im weiteren Verfahren verwendet. 60 bond, are dissolved in absolute ethanol, then 0 5 ml of concentrated sulfuric acid are added. The whole is refluxed for 4 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. An oily residue is obtained which is treated with a saturated aqueous NaHCO 3 solution in the cold until it no longer flares up. This latter treatment is done by adding small portions one at a time. The resulting solution is extracted three times with 50 ml of ethyl ether each time. The essential extracts are combined, dried over MgSO4 and evaporated. This gives an oily residue which weighs about 2.1 g and consists of the ethyl ester of the acid of the starting product. This ester is used as it is in the further process.
Zu einer Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 0,5 g Na in 15 ml wasserfreiem Methanol, gibt man eine Lösung von 0,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml wasserfreiem Methanol. Man filtriert vom ausgefallenen NaCl ab und gibt zu dieser Mischung die vorher hergestellten 2,1 g des oben hergestellten Äthylesters. Das Ganze wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit einer 20%igen HCl-Lösung schwach angesäuert, mit Wasser gewaschen und schließlich mit Petroläther behandelt; man kristallisiert aus Aceton/Petroläther und erhält ungefähr 1 g Produkt in Gestalt von weißen, glänzenden, blättrigen Schuppen mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 121°C auf dem Kofler-Heizblock.To a solution of sodium methylate, prepared from 0.5 g of Na in 15 ml of anhydrous methanol, is added a solution of 0.7 g of hydroxylamine hydrochloride in 10 ml of anhydrous methanol. It is filtered from precipitated NaCl and add the previously prepared 2.1 g of the above prepared to this mixture Ethyl ester. The whole is refluxed for 15 minutes, cooled with a 20% HCl solution weakly acidified, washed with water and finally treated with petroleum ether; one crystallizes from acetone / petroleum ether and receives about 1 g of product in the form of white, shiny, leafy scales with a melting point of 119 to 121 ° C on the Kofler heating block.
Die Verbindung kann auch auf folgende Weise hergestellt werden: Unter Rühren und Kühlen gibt man eine Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Methanol, wobei Kaliumchlorid ausfällt; zu dieser Mischung gibt man unter fortgesetztem Rühren und Kühlen eine Lösung von 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure-äthylester. Diese Mischung wird durch ein Filter abgesaugt.The compound can also be made in the following way: with stirring and cooling, are added a solution of potassium hydroxide in methanol to a solution of hydroxylamine hydrochloride in methanol, where potassium chloride precipitates; to this mixture is added with continued stirring and cooling Solution of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid ethyl ester. This mixture is sucked off through a filter.
der Rückstand wird mit Methanol gewaschen, das zum Waschen verwendete Methanol und das Filtrat werden vereinigt und das Ganze wird bei vermindertem Druck eingedampft Die erhaltene konzentrierte Lösung wird angesäuert stehengelassen und durch ein Filter abgesaugt Den Rückstand nimmt man in Petroläther auf, filtriert erneut und erhält so die gewünschte Säure.the residue is washed with methanol, the methanol used for washing and the filtrate become combined and the whole is evaporated under reduced pressure. The concentrated solution obtained is left to stand acidified and suction filtered through a filter. The residue is taken up in petroleum ether on, filtered again and thus receives the desired acid.
Das nachfolgende Beispiel dient zur weiteren Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens:The following example serves to further illustrate the method according to the invention:
In einem 1000-mI-Dreihalskolben, ausgestattet mit Rührer, Tropftrichter und einem Silicagel-Schutzrohr, werden 46,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 480 ml Methanol kalt gelöst Getrennt davon wird eine Lösung aus 56,1 g KOH in 280 ml Methanol hergestellt auf 300C erwärmt und tropfenweise unier Rühren mit der Hydroxylaminlösung vermischt Jeglicher Temperaturanstieg während dieser Vermischung wird durch Kühlen in einem Eisbad verhütet. Nachdem die gesamte KOH-Lösung zugemischt worden ist, läßt man die Mischung 5 Minuten stehen, damit das KCl vollständig ausfälltIn a 1000 ml three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and a silica gel protective tube, 46.7 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 480 ml of cold methanol. Separately, a solution of 56.1 g of KOH in 280 ml of methanol is prepared heated 30 0 C and added dropwise with stirring unier the hydroxylamine mixed any rise in temperature during this mixing is prevented by cooling in an ice bath. After all of the KOH solution has been mixed in, the mixture is left to stand for 5 minutes so that the KCl completely precipitates
72,02 g 2-(4-IsobutylphenyI)-propionsäureäthylester, erhalten durch Veresterung von 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure mit Äthanol und konzentriertex H2SO4, werden für sich in 100 ml Methanol gelöst, diese Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren in den Reaktionskolben und kühlt 5 Stunden in einem Eisbad. Danach wird durch ein Filter abgesaugt, der Rückstand mit insgesamt 50 ml Methanol gewaschen, die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt und das Ganze in einem Wasserbad mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck eingedampft, so daß man eine konzentrierte Lösung von 100 bis 200 ml erhält Diese Lösung wird in ein 2000-ml-Becherglas gegossen, und es werden ungefähr 1000 ml einer 1,25 η-Essigsäure unter Rühren zugegeben. Diese Mischung läßt man 24 Stundem stehen, danach wird durch ein Filter abgesaugt. Das erhaltene Filtrat wird mit 100 ml Petroläther von 40 bis 6O0C aufgenommen, um einen möglicherweise vorhandenen Rest von nicht umgesetztem Ausgangsester zu lösen, anschließend wird erneut filtriert. Man erhält ungefähr 50 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure, die einen Schmelzpunkt von 119 bis 121° C auf dem Kofler-Heizblock hat72.02 g of ethyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate, obtained by esterifying 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid with ethanol and concentrated H 2 SO 4 , are dissolved in 100 ml of methanol and this solution is added dropwise with stirring in the reaction flask and cool in an ice bath for 5 hours. It is then filtered off with suction, the residue is washed with a total of 50 ml of methanol, the washing liquid is combined with the filtrate and the whole is evaporated in a water bath with a rotary evaporator at reduced pressure, so that a concentrated solution of 100 to 200 ml is obtained is poured into a 2000 ml beaker and approximately 1000 ml of 1.25 η-acetic acid are added with stirring. This mixture is left to stand for 24 hours, after which it is suctioned off through a filter. The filtrate obtained is taken up with 100 ml of petroleum ether from 40 to 6O 0 C to a residue that may be present to dissolve unreacted starting Sesterheim, then filtered again. About 50 g of 2- (4-isobutylphenyl) propiohydroxamic acid, which has a melting point of 119 to 121 ° C. on the Kofler heating block, are obtained
2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure hat bemerkenswerte analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkungen.2- (4-Isobutylphenyl) propiohydroxamic acid has notable analgesic, antipyretic, and anti-inflammatory properties Effects.
Die analgetische Wirkung dieser Verbindung wurde bewertetThe analgesic effect of this compound was evaluated
a) mit Hilfe der Abdominalkontraktionsmethode nach Wit kin et al. — I. Pharmacol, exp. Then, 1961, 133,400;a) using the abdominal contraction method according to Witkin et al. - I. Pharmacol, exp. Then, 1961, 133,400;
b) nach der Methode von Randall, L.O. und SeIi tto, 1.1. — Arch. Int. Pharmacoclyn., 1957, 111,409-419. 'b) according to the method of Randall, L.O. and SeIi tto, 1.1. - Arch. Int. Pharmacoclyn., 1957, 111,409-419. '
a) Abdominalkontraktionsmethodea) Abdominal contraction method
Diese Kontraktionen wurden bei männlichen Swiss-Mäusen mit einem Gewicht von 22 ± 2 g, die 18 Stunden kein Futter, aber Wasser ad libiduni erhalten hatten, durch i.p. Injektion von 0,1 ml/10 g eine:r 3°/oigen Essigsäurelösung (Volumen/Volumen) ausgelöst. Die 2-(4-Isobutylphenyl)-propiohydroxamsäure (nachfolgend kurz mit G.277 bezeichnet) wurde per os in Dosen von 50, 100 und 200 mg/kg Körpergewicht 30 Minuten vor der Essigsäureinjektion verabreicht. Die Kontraktionen wurden 25 Minuten nach der Blindmethode gezählt, wobei die in den ersten 3 Minuten auftretenden Kontraktionen vernachlässigt wurden. Gruppen von je 10 Tieren wurden verwendetThese contractions were observed in male Swiss mice weighing 22 ± 2 g, the No food for 18 hours, but water ad libiduni had, by i.p. Injection of 0.1 ml / 10 g a: r 3% Acetic acid solution (volume / volume) triggered. 2- (4-Isobutylphenyl) propiohydroxamic acid (hereinafter briefly referred to as G.277) was per os in doses of 50, 100 and 200 mg / kg body weight for 30 minutes given before acetic acid injection. The contractions were made 25 minutes by the blind method counted, neglecting the contractions occurring in the first 3 minutes. Groups of each 10 animals were used
b) Methode von R a η d a 11 und S e I i 11 οb) Method of R a η d a 11 and S e I i 11 ο
Bei männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 ±10g, 18 Stunden ohne Futter. Wasser ad libidum, wurde durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen wässerigen Hefelösung in die Plantarregion der linken Hinterpfote eine Entzündung verursacht. Die Schmerzschwelle wurde gemessen, indem man den Druck in g bestimmte, der bei Einwirkung auf die Pfote eine Abwehrreaktion der Ratte verursachte. Diese Schwelle wurde 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der oralen Verabreichung von G.277 sowohl an der entzündeten Pfote als auch an der nicht entzündeten gemessen.In male Wistar rats with a body weight of 150 ± 10 g, without food for 18 hours. water ad libidum, was made by injecting 0.1 ml of a 20% aqueous yeast solution into the plantar region left hind paw causing inflammation. The pain threshold was measured by using the Determined the pressure in g, which caused a defensive reaction in the rat when it acted on the paw. These Threshold was 1, 2, 3 and 4 hours after oral administration of G.277 at both the inflamed Paw as well as measured on the non-inflamed.
Antipyretische EigenschaftenAntipyretic properties
Der antipyretische Effekt (Adams, S. S., Hepborr,, P.et Nicholson, I. S. - I. Pharmacol., 1968, 20, 305-312) wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 ± 10 g, die 18 Stunden kein Futter erhalten hatten, Wasser ad libidum, bewertet, bei denen eine Hyperthermie durch subkutane Injektion von 2 g/kg Hefe in einer 20%igen wässerigen Lösung (was 1 ml Suspension pro 100 g Körpergewicht entspricht) 6 Stunden vor Beginn des Testes verursacht worden war.The antipyretic effect (Adams, S. S., Hepborr ,, P.et Nicholson, I. S. - I. Pharmacol., 1968, 20, 305-312) was carried out on male Wistar rats with a body weight of 200 ± 10 g who had not received any food for 18 hours, water ad libidum, evaluated in those who had hyperthermia by subcutaneous injection of 2 g / kg yeast in a 20% aqueous Solution (which corresponds to 1 ml of suspension per 100 g of body weight) 6 hours before the start of the test had been.
Die Temperatur wurde 1 Stunde und 10 Minuten vor der Hefeinjektion, 10 Minuten vorher und 1, 2 und 3 Stunden vor der Verabreichung der Substanz G.277 überprüft Es wurden Gruppen von 8 Ratten verwendet.The temperature was 1 hour and 10 minutes before the yeast injection, 10 minutes before and 1, 2 and 3 Checked hours before administration of substance G.277 Groups of 8 rats were used.
Antiinflammatorische EigenschaftenAnti-inflammatory properties
Die antiinflammatorische Wirkung wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 ± 10 g getestet, die 18 Stunden kein Futter erhalten hatten und Wasser ad libidum. In ihrem Hinterbein wurde ein ödem erzeugt, indem man in das Plantargebiet die folgenden ödemerzeugenden Mittel injizierte:The anti-inflammatory effect was determined on male Wistar rats with a body weight of 150 ± 10 g tested not fed for 18 hours had and water ad libidum. Edema was created in her hind leg by going into the plantar area injected the following edema-inducing agents:
a) Dextran (Courvoisier, S., Ducrot, R. — Arch. Int. Pharmacodym., 1955,102,33): 0,1 ml einer 3%igen Dextranlösung, 30 Minuten nach der Verabreichung von G.277;a) Dextran (Courvoisier, S., Ducrot, R. - Arch. Int. Pharmacodym., 1955, 102, 33): 0.1 ml of a 3% dextran solution, 30 minutes after administration of G.277;
b) Wässerige 35-40%ige Formaldehydlösung (Northover, B. I. etSubramanian, G. — Brit. I. Pharmacol. 1961, 16, 163): 0,1 ml einer 3%igen Lösung in 0,9% NaCl (physiologische Lösung), 1 Stunde vor der oralen Verabreichung von G.277;b) Aqueous 35-40% formaldehyde solution (Northover, B. I. etSubramanian, G. - Brit. I. Pharmacol. 1961, 16, 163): 0.1 ml of a 3% solution in 0.9% NaCl (physiological Solution), 1 hour before oral administration of G.277;
c) 5-Hydroxytryptamin (Parratt, I. R. et West, G. B. - Brit. I. Pharmacol., 1958, 13, 65): 0,1 ml einer 5 mg/ml (Gewicht/Volumen) Lösung in einer 0,9%igen NaCI-Lösung (physiologische Lösung), 30 Minuten nach der oralen Verabreichung von G.277;c) 5-Hydroxytryptamine (Parratt, I. R. et West, G. B. - Brit. I. Pharmacol., 1958, 13, 65): 0.1 ml of a 5 mg / ml (weight / volume) solution in a 0.9% NaCl solution (physiological solution), 30 minutes after oral administration of G.277;
d) Carrageenin (W inter, C. Α., R i s 1 e y. E. A. et Nuss, G.W. — Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1962. Ill, 544 — 547): 0,1ml einer 1%igen Lösung. 1 Stunde nach der oralen Verabreichung von G.277.d) Carrageenin (W inter, C. Α., R i s 1 e y. E. A. et Nut, G.W. - Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1962. III, 544-547): 0.1 ml of a 1% solution. 1 Hour after oral administration of G.277.
24 OO24 OO
Es wurden auch Tests unter Verwendung kleinerer G.277-Dosen durchgeführt: In d'ssem Fall wurde das ödem 1 Stunde vor der oralen Verabreichung von G.277 induziertTests were also carried out using smaller doses of G.277: in this case, the edema 1 hour before oral administration of G.277 induced
Die Stärke des Ödems wurde mit Hilfe eines Differential-Volumenmeßinstruments von Typ »Basile« während 3 Stunden von der Injektion der öderserzeugenden Mittel an gemessen (während 3 Stunden vom Zeitpunkt der Verabreichung des Produktes, wenn die Verbindung G.277 nach der Bildung des Gdems verabreicht wurde). Gruppen von je 8 Tieren wurden für diese Tests verwendet.The severity of the edema was measured with the aid of a differential volume measuring instrument of the "Basile" type. measured during 3 hours from the injection of the excretory agent (during 3 Hours from the time of administration of the product if the compound G.277 after the Formation of the Gdems was administered). Groups of 8 animals each were used for these tests.
Toxizitättoxicity
Die DL50 wurde sowohl parenteral als auch per os anThe DL50 was used both parenterally and per os
männlichen und weiblichen Swiss-Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 ±2 g und an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 ± 10 g bestimmt. Die Kontrolle des allgemeinen Zustandes der Tiere erfolgte 7 Tage von der Behandlung an.male and female Swiss mice with a body weight of 20 ± 2 g and on male and female Wistar rats with a body weight of 150 ± 10 g were determined. Control of the general The condition of the animals took place 7 days from the treatment.
Die DL50 wurde mit Hilfe der Wahrscheinlichkeitsanalyse berechnet (Luigi Cavalli Sforza — Statistical analysis for physicians and biologists — Publishers: Boringhieri — Turin, 1961).The DL50 was calculated using probability analysis (Luigi Cavalli Sforza - Statistical analysis for physicians and biologists - Publishers: Boringhieri - Turin, 1961).
Außerdem wurde die subakute Toxizität bestimmt, indem man männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 ± 10 g 20 Tage einer kontinuierlichen Behandlung mit Dosen von 25, 50, 100, 300 m g/kg/Tag per os unterwarf.In addition, the subacute toxicity was determined by treating male Wistar rats with a Body weight of 150 ± 10 g 20 days of continuous treatment with doses of 25, 50, 100, Subjected to 300 m g / kg / day per os.
VergleichsverbindungComparison connection
Bei allen Tests wurde die Verbindung G.277 mit 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (eine bereits bekannte und in der chemischen Literatur ausführlich beschriebene Verbindung) bei gleichen Dosen in mg/kg verglichen. Beide Verbindungen wurden per os in einer 2%igen Suspension von Gummiarabikum verabreicht. Ergebnisse der pharmakologischen Tests:In all tests, the compound G.277 was treated with 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (an already known and compound described in detail in the chemical literature) at the same doses in mg / kg compared. Both compounds were administered orally in a 2% suspension of gum arabic. Results of the pharmacological tests:
1. Die Toxizität der Verbindung G.277, parenteral verabreicht, ist von der gleichen Größenordnung wie die der Vergleichsverbindung und liegt 'zwischen 400 und 650 mg/kg. Bei der oralen Verabreichung ist die Toxizität der Verbindung G.277 wesentlich geringer als die der Vergleichsverbindung und übersteigt 2 bzw. 3 g/kg bei der Maus und der Ratte.1. The toxicity of the compound G.277 administered parenterally is of the same order of magnitude like that of the comparison compound and is between 400 and 650 mg / kg. With the oral Administration, the toxicity of the compound G.277 is significantly lower than that of the comparison compound and exceeds 2 and 3 g / kg, respectively, in the mouse and the rat.
2. Analysiert man die Intensität der Wirkung als Funktion des Zeitintervalls zwischen der Verabreichung der Verbindungen und der Messung des Effekts, so zeigt sich, daß die Verbindung G.277 rascher als die Vergleichsverbindung wirkt. Diese Beobachtung wurde übereinstimmend sowohl oei den antipyretischen Tests als auch beim analgetischen Test nach der Randall und Selitto-Methode sowie beim Pfotenödem gemacht2. Analyze the intensity of the effect as a function of the time interval between administration of the connections and the measurement of the effect, it is found that the connection G.277 acts faster than the comparison connection. This observation was consistent with both oei the antipyretic tests as well as the analgesic test according to the Randall and Selitto method as well as in paw edema
Für die Behandlung von Menschen sind drei verschiedene Dosen von G.277 vorgesehen, nämlich 200,250 und 300 mg. Diese Dosen können entweder oral in Form von Pillen, Gelatinekapseln oder zuckerüberzogenen Dragees oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden.For the treatment of humans, three different doses of G.277 are provided, viz 200,250 and 300 mg. These doses can either be taken orally in the form of pills, gelatin capsules, or sugar-coated Dragees or rectally in the form of suppositories.
VersuchsberichtTest report
19 Versuchspersonen im Alter zwischen 25 und 71 lahren mit verschiedenen schmerzenden Gelenkentzün-Ηπη,χεη wurden einer klinischen Behandlung mit der erfindungTgemafien Verbindung (abgekürzt: Ibudros) und AcefJfsaHcylsäure (abgekürzt: AS) als Vergleichs-Xtanz unterzogen. Die Tagesdosis an erfindungsgemäßer Substanz, Ibudros. betrug mindestens 600 mg (3mal 200 mg in Form von Dragees oder 2mal 300 mg in Form von Suppositorien täglich) und in besonders scTeren Fällen betrug die Dosis 1200 mg pro Tag f3mal täglich 400 mg in Form von Tabletten). Von der KeSssubstanz, AS, wurden 3mal 500 mg täglich, d.h eine Tagesdosis von 1500 mg verabreicht, das entspricht der üblichen therapeutischen Dosis. Diese Dosen liegen für beide Verbindungen wen unter dem toxischen Niveau. Wie auf Seite 8 in Absatz 1 der vorliegenden Anmeldung ausgeführt Legt die oraie LD50 für die erfindungsgemäße Verbindung über 2 bzw. 3e/kg bei der Maus bzw. der Ratte. In dnn Standardwerk über Arzneimittel von E h r ha ri/Rus c h i g Band 1. Seite 143. ist für Acetylsalicylsaure eine letale Dosis von 10 bis 30 g für den Menschen angegeben bei einem angenommenen Durchschnittsgewicht von 70 kg ergäbe sich hieraus eine letale Dosis von 143 bis 430 mg/kg. Die erfindungsgemäße Verbindung ist somit wesentlich weniger toxisch.19 test persons between the ages of 25 and 71 with various painful joint inflammations were subjected to a clinical treatment with the inventive compound (abbreviated: Ibudros) and acylic acid (abbreviated: AS) as a comparison test. The daily dose of the substance according to the invention, ibudros. was at least 600 mg (3 times 200 mg in the form of dragees or 2 times 300 mg in the form of suppositories daily) and in particularly severe cases the dose was 1200 mg per day and 400 mg 3 times daily in the form of tablets). Of the KeSssubstanz, AS, 500 mg were administered 3 times daily, ie a daily dose of 1500 mg, which corresponds to the usual therapeutic dose. These doses are below the toxic level for both compounds. As stated on page 8 in paragraph 1 of the present application, the oraie LD 50 for the compound according to the invention is above 2 or 3e / kg in the mouse or the rat. In the dnn standard work on drugs by Ehr ha ri / Rus chig Volume 1. Page 143. a lethal dose of 10 to 30 g for humans is given for acetylsalicylic acid, with an assumed average weight of 70 kg this would result in a lethal dose of 143 to 430 mg / kg. The compound according to the invention is thus significantly less toxic.
Die nachfolgenden Tabellen zeigen, daß mit den oben angegebenen therapeutischen Dosen von Ibudros cm besserer therapeutischer Effekt erzielt wurde als mit der Vergleichsverbindung; daraus ergibt sich - in Verbindung mit der geringeren Toxizität - ein therapeutischer Index (LDw/EDso). der wesentlich günstiger ist als derjenige der Vergleichsverbindung.The tables below show that with the therapeutic doses of Ibudros cm better therapeutic effect was achieved than with the comparison compound; from this it follows - in connection with the lower toxicity - a therapeutic index (LDw / EDso). which is much cheaper than that of the comparison compound.
Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Eine Gruppe von 19 Patienten, die an den in Tabelle I in der Soalte »Diagnose« angegebenen Krankheiten litten, wurde willkürlich in zwei ungefähr gleich große Gruppen aufgeteilt, die eine Gruppe wurde 8 Tage mit Ibudros behandelt und die andere mit AS. In dieser Zeit wurden die in Tabelle II angegebenen Untersuchungen durchgeführt und Bewertungen vorgenommen, gleichzeitig wurden intensive hämatologische Untersuchungen sicherheitshalber zur Kontrolle durchgeführt, deren Ergebnisse - der Übersichtlichkeit halber - in Tabelle II nicht angegeben sind.The experiments were carried out as follows: One Group of 19 patients who participated in the in Table I in the Suffering from such illnesses given "diagnosis" was arbitrarily divided into two roughly equal Groups split up, which one group was 8 days with Ibudros treated and the other with AS. During this time the tests given in Table II were carried out carried out and assessments made, at the same time intensive haematological examinations were carried out To be on the safe side, carried out a control, the results of which - for the sake of clarity - are shown in the table II are not specified.
Nach 8 Tagen wurde das Medikament gewechselt und im übrigen der gleiche Behandlungs- und Untersuchungspian befolgt. Die zuvor mit AS behandelten Patienten erhielten jetzt Ibudros und umgekehrt Die durchschnittliche Behandlungszeit mit einem Medikament betrug 18 Tage. Die Auswertung erfolgte statistisch, die Ergebnisse sind in den Tabellen II und III zusammengefaßt. Daraus ergibt sich, insbesondere aus Tabelle III, daß die erfindungsgemäße Verbindung m ungefähr 68% der Fälle eine gute bis sehr gute Wirkung zeigte, während Acetylsalicylsaure nur- in 26,3% der Fälle eine gute Wirkung zeigte. Darüber hinaus war die gastrische Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung in keiner Weise gestört, während für die Vergleichsverbindung in 26,31% der Fälle eine leichte gastrische Unverträglichkeit festgestellt wurde.After 8 days the drug was changed and the rest of the treatment and examination pian was the same followed. The patients previously treated with AS now received Ibudros and vice versa the mean treatment time with one drug was 18 days. The evaluation took place statistical, the results are summarized in Tables II and III. It follows, in particular, from Table III shows that the compound according to the invention had a good to very good effect in approximately 68% of the cases showed, while acetylsalicylic acid only- in 26.3% of the Cases showed a good effect. In addition, the gastric tolerability of the compound of the invention was beneficial in no way disturbed, while for the comparison compound a slight in 26.31% of the cases gastric intolerance was noted.
Im Ergebnis ist das erfindungsgemäße Produkt einem der anerkanntesten Handelsprodukte als schmerzstillendes und gleichzeitig fiebersenkendes Mittel überlegen. As a result, the product according to the invention is one of the most recognized commercial products as an analgesic and at the same time consider antipyretic.
»Kontrollierte Kasuistik«"Controlled Casuistry"
6/A6 / A
B.E.B.E.
5555
2726th
27
56246123
5624
R.B.DT
RB
FF.
F.
4053
40
2928
29
38886074
3888
GR.IR
GR.
FF.
F.
4850
48
3130th
31
40734638
4073
D.C.RP
DC
FF.
F.
5337
53
3332
33
38984038
3898
T.C.LB.
TC
FF.
F.
4636
46
3534
35
45734219
4573
B.M.RF
BM
FF.
F.
6425th
64
3837
38
59404971
5940
Α.Γ.AG
Α.Γ.
MM.
M.
5565
55
Diagnosediagnosis
Arthrosische Gelenkschmerzen Arthrosische Gelenkschmerzen Arthrosischer Gelenkschmerz — zervikobrachial Arthrosischer Gelenkschmerz Zervikale Diskusarthrose mit arthritischem Syndrom Wirbelarthrose mit Nervenwurzelentzündung und arthrimcher Gelenkwassersucht, rezidivierend Wirbelarthrose — vegetative Dystonie Wirbelarthrose — skleroischematisches Herzleiden — Mandelentzündung Wirbr (arthrose mit Herzleiden Arthrose der Wirbelsäule — Fettsucht und Neurose Rheumatische Rückfall-Polyarthritis Arthrose der Wirbelsäule und vegetative Dystonie Rückfällige Polyarthritis und Neurose Polyartikuläre Arthrose und Myokardiosklerose Polyartikulärer Rheumatismus Polyartikulare Arthrose, diabetisch, mit Arterienhypertonie Polyartikuläre Arthrose und Mitral-Kardiopathie Wirbelarthrose — Arterienverkalkung Polyartikuläre ArthroseOsteoarthritis Joint Pain Osteoarthritis Joint Pain Osteoarthritis Joint Pain - Cervicobrachial Arthritis joint pain Cervical disc osteoarthritis with arthritic syndrome Vertebral arthrosis with nerve root inflammation and arthritic joint dropsy, recurrent vertebral arthrosis - vegetative dystonia Vertebral osteoarthritis - scleroic heart disease - tonsillitis Wirbr (osteoarthritis with heart disease osteoarthritis of the spine - obesity and Neurosis Relapsing Rheumatoid Arthritis Arthrosis of the spine and vegetative Dystonia Recurrent polyarthritis and neurosis Polyarticular osteoarthritis and myocardiosclerosis Polyarticular rheumatism Polyarticular osteoarthritis, diabetic, with Arterial hypertension Polyarticular osteoarthritis and mitral cardiopathy Vertebral osteoarthritis - hardening of the arteries Polyarticular osteoarthritis
Tabelle ΠTable Π
»Kontrollierte Kasuistik«"Controlled Casuistry"
sehr gut = vollständige Beseitigung der subjektiven und objektiven Symptome (objektiv gemäß hämato-chemischen Daten);very good = complete elimination of the subjective and objective symptoms (objective according to hematochemical data);
gut = Beseitigung der subjektiven und teilweise der objektiven Symptome;good = elimination of the subjective and partly the objective symptoms;
mäßig = teilweise Beseitigung der subjektiven und objektiven Symptome;moderate = partial elimination of subjective and objective symptoms;
nichts = ohne klinisch-therapeutischen Effekt.nothing = no clinical-therapeutic effect.
»Kontrollierte Kasuistik« Prozentuale Bewertung der erhaltenen Ergebnisse»Controlled casuistry« Percentage evaluation of the results obtained
IBUDROS G-277 Anzahl FälleIBUDROS G-277 Number of cases
ErgebnisResult
Prozentpercent
ProzenPercent
Gastrische Verträglichkeit: 100%Gastric tolerance: 100%
Leichte gastrische Unverträglichkeit in 5 Fälle (Nr. 22,24,25,31 und 35): das sind 2631 % der FällSlight gastric intolerance in 5 cases (nos. 22, 24, 25, 31 and 35): that is 2631% of the cases
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT4755073A IT1035055B (en) | 1973-01-08 | 1973-01-08 | 2-(4-Isobutylphenyl) propiohydroxamic acid - analgesic, antipyretic and anti-inflammatory prepd. by reaction of 2-(4 isobutylphenyl) propionic acid and hydroxylamine hydrochloride |
| IT5124973A IT1047921B (en) | 1973-07-05 | 1973-07-05 | 2-(4-Isobutylphenyl) propiohydroxamic acid - analgesic, antipyretic and anti-inflammatory prepd. by reaction of 2-(4 isobutylphenyl) propionic acid and hydroxylamine hydrochloride |
| IT5124973 | 1973-07-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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Also Published As
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| ES445302A1 (en) | 1977-06-16 |
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| DK143066B (en) | 1981-03-23 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |